A perifériás és a zsírszövet endokannabinoid rendszerének szabályozása az emberi hasi elhízásban

Absztrakt

Feltételezik, hogy az endokannabinoid rendszer hozzájárul a zsigeri zsír felhalmozódásának és az anyagcsere-betegségek társulásához. Megállapítottuk, hogy a keringő endokannabinoidok összefüggenek-e a zsigeri zsírszövet tömegével sovány, szubkután elhízott és zsigeri elhízott alanyokban (minden csoportban 10 férfi és 10 nő). Megmértük továbbá az 1. típusú kannabinoid (CB1) receptor és a zsírsavamid-hidroláz (FAAH) gének expresszióját a szubkután és a zsigeri zsírszövet párosított mintáiban mind a 60 alanyban. A keringő 2-arachidonoil-glicerin (2-AG) szignifikánsan korrelált a testzsírral (r = 0,45, P = 0,03), a zsigeri zsír tömegével (r = 0,44, P = 0,003) és az éhomi plazma inzulin koncentrációival (r = 0,41, P = 0,001), de negatívan korrelál a szorítás alatt a glükóz infúzió sebességével (r = 0,39, P = 0,009). A zsigeri zsírszövetben a CB1 mRNS expressziója negatívan korrelált a zsigeri zsír tömegével (r = 0,32, P = 0,01), az éhomi inzulinnal (r = 0,48, P 2; n = 20) és két elhízottal (BMI> 30 kg/m 2) ) csoportok, domináns visceralis (n = 20) vagy szubkután zsírszövet (n = 20) szöveti felhalmozódással.

A betegek számára az anyagcsere értékelése előtt 10–12 hét állt rendelkezésre a műtétből való felépüléshez. A gyulladásos paramétereknek, például a fehérvérsejtszámnak és a C-reaktív fehérjének normálisnak kellett lennie a részvételhez. Az orális glükóz tolerancia tesztet (OGTT) az American Diabetes Association (22) kritériumai szerint végeztük. Három nappal az OGTT előtt a betegek dokumentálták a magas szénhidráttartalmú étrendet. Az OGTT-t egy éjszakai böjt után 75 g standardizált glükózoldattal (Glucodex Solution 75 g; Merieux, Montreal, Kanada) végeztük. A vénás vérmintákat 0, 60 és 120 percnél vettük a plazma glükózkoncentrációjának mérésére. Az inzulinérzékenységet euglikémiás-hiperinsulinémiás szorítóval (23) értékelték, és az inzulinrezisztencia határértékét tetszőlegesen választották ki> 120, azonos populációs háttérrel rendelkező egyének eredményeiből, akik ugyanazon euglikémiás-hiperinsulinémiás szorítóprotokollon mentek keresztül (24).

analitikai módszerek.

statisztikai elemzések.

A CB1 receptorok genetikai törlése megvédi az egereket a zsíros máj kialakulásától a magas zsírtartalmú táplálkozás hatására (11). Úgy tűnik, hogy a mechanizmus a zsírsavszintézis csökkent sebessége az SREBP-1c lipogén transzkripciós faktor alacsony szintű szabályozása miatt, amit később izolált hepatocitákkal végzett intro-vizsgálatok megerősítettek. A vad típusú egerekben a magas zsírtartalmú etetés gyorsan megnövelte az intrahepatikus endokannabinoid szintet, ami még a diéta által kiváltott elhízás megjelenése előtt is elősegítette a lipogenezist (11). Az endokannabinoidok lipogén aktivitását patkányok adipocitáiban is javasolták, mivel a lipoprotein lipáz aktivitását fokozta a CB1 receptor aktiválása (9). Ennek megfelelően szignifikáns összefüggést találtunk a CB1 receptor és az SREBP-1c mRNS expressziója között a zsigeri zsírszövetben. A lipogén enzimek és a triglicerid szintézis sebességének részletes vizsgálatára azonban szükség van az emberi adipocitákban az endokannabinoidok ezen szerepének egyértelmű megállapításához. A CB1/2 receptor által közvetített intracelluláris cAMP-szintek változásai, amint azt a közelmúltban kimutatták az emberi adipocitákban, fontos mechanizmus lehet a metabolikus enzimek befolyásolására (27).

Javasolták az endokannabinoidok szerepét az adiponektin diszregulációjában az elhízásban rágcsálók és humán adipocitákban (13,14,35). Ha ez a hipotézis igaz, akkor a rimonabant-kezelés számított súlycsökkenéstől független hatása a keringő adiponektin-szintre az adipocita szintjén magyarázható (16). Nem láttunk szignifikáns összefüggést a keringő 2-AG szintek és az adiponektin szintek között betegeinknél. Ez a megállapítás azonban nem feltétlenül szól az endokannabinoidok szabályozó szerepe vagy pontosabban a CB1 blokkolása ellen az adipocita szintjén. Nyilvánvaló, hogy a jövőben részletes vizsgálatokra van szükség, amelyek közvetlenül összehasonlítják az emberek in vitro és in vivo megközelítéseit az endokannabinoidok és a CB1 blokád metabolikus szabályozásra, valamint a zsírszövetre, a májra, a vázizomra, valamint a hasnyálmirigy fiziológiájára és patofiziológiájára kifejtett hatásainak tisztázására (14,35, 36). Ekkor a CB1-receptorok rimonabant általi blokkolásának pleiotrop hatásait könnyebben meg lehet magyarázni (15–17,31,32). Ezeket a hatásokat azonban részben a zsigeri zsírszövetre gyakorolt domináns hatás közvetíti, mivel az endocannabinoid rendszer diszregulációja kifejezettebb a hasi elhízásban szenvedő betegeknél.

Mely mechanizmusok vezetnek az endocannabinoid szint emelkedéséhez a hasi elhízásban? Az egyik lehetőség az endokannabinoid bioszintézis prekurzorainak megnövekedett mennyisége és/vagy az endokannabinoid szintézisben részt vevő enzimek fokozott aktivitása (18). Az arachidonsav-prekurzor és az oleo-etanol-amid, egy endokannabinoid szerkezetű molekula keringő szintjének tanulmányozása során ugyanazok az enzimek szintetizálták, amelyek nem aktiválják a CB-receptorokat, nem találtunk szignifikáns összefüggést az adipozitás mértékével.

Vizsgálatunk viszonylag kicsi, tekintettel arra a tényre, hogy az egyes fenotípusos csoportokat mindkét nem képviseli. Ezenkívül a műtéti betegek vizsgálata az életkor és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek némi eltérését vonja maga után, ami zavarhatja az endokannabinoid rendszer paramétereit. Az olyan változók, mint az életkor, a nem, a hormonális állapot és az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek hatását az endokannabinoid rendszer komponenseire emberben jelenleg nem vizsgálták. Másrészt az adataink többnyire megerősítik az első vizsgálatunk eredményeit, amelyekben olyan nők ismertek, akiknek nem ismert a zsíreloszlás fenotípusa, de egyidejűleg nincsenek gyógyszerek, azonos hormonális státusszal, és csak kis mértékben változó az életkoruk (21).

Összefoglalva, kiterjesztve a korábbi megfigyeléseket, miszerint a perifériás endokannabinoid rendszer aktiválódhat az emberi elhízásban (21), itt bemutatjuk, hogy a zsigeri zsír felhalmozódása fontos korrelátuma az aktivált perifériás endokannabinoid rendszernek. Ezenkívül a CB1 receptorok erõs expressziója a zsigeri zsírszövetben elsõdleges célpont lehet a CB1 blokádnak a metabolikus szindróma különbözõ komponenseire gyakorolt jótékony hatása szempontjából.