Az emberi zsírszövet gén expressziójának változásai az étrend okozta fogyás során

Per-Arne Svensson, PhD, Molekuláris és Klinikai Orvostudományi Tanszék, A Göteborgi Egyetem Sahlgrenska Akadémiája, SOS-sekr, Vita Stråket 15, SE-413 45 Gothenburg (Svédország), tel. +46 31 342 6736, fax +46 31 418 527, e-mail [email protected]

zsírszövet

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

  • Facebook
  • Twitter
  • LinkedIn
  • Email

Elhízottság

Az elhízás a zsírszövet felhalmozódásaként írható le, amennyiben az egészség károsodhat. A testzsír, és különösen a hasi zsír feleslege többszörös szövődményekkel jár, amelyek rossz egészségi állapothoz vezetnek. Az elhízás fokozódó fokozódása esetén az elhízás szövődményeinek és az idő előtti halálozásnak széles skálája növekszik [1–3]. Az elhízás meghatározása a BMI-n alapul, amelyet a kilogrammban kifejezett tömeg és a magasság méterenként négyzetben mért hányadosa (kg/m 2) alapján számolnak. Az elhízás a 30 kg/m 2 -nél nagyobb BMI, a túlsúly pedig 25 és 30 kg/m 2 közötti BMI. Európában a férfiaknál az elhízás prevalenciája 4–28%, a nőknél pedig 6–36%. Jelentős a földrajzi eltérés, Közép-, Kelet- és Dél-Európában a prevalencia aránya magasabb, mint Nyugat- és Észak-Európában [4]. Becslések szerint az Egyesült Államokban a felnőtt lakosság körülbelül egyharmada elhízott [5].

A metabolikus szindróma olyan kifejezés, amely az elhízással kapcsolatos anyagcsere-rendellenességek/kockázati tényezők gyűjteményére utal, amelyek gyakran ugyanazon egyéneknél fordulnak elő együtt [6]. A metabolikus szindrómát többféleképpen definiálják, de az alapvető összetevők az elhízás, a glükóz intolerancia, az inzulinrezisztencia, a lipid zavarok és a magas vérnyomás, mindezek jól dokumentált rizikófaktorai a szív- és érrendszeri betegségeknek [7–10]. A rendelkezésre álló bizonyítékok arra utalnak, hogy az elhízott alanyok még a mérsékelt súlycsökkenés is javítja az egészségügyi eredményeket [11–13]. Talán a súlycsökkentésnek van a legkifejezettebb hatása a cukorbetegség kockázatára. Tanulmányok kimutatták, hogy az intenzív életmód-módosítás csökkentheti a cukorbetegség kialakulásának kockázatát csökkent glükóztolerancia esetén [13, 14], és a svéd elhízott alanyok tanulmánya szerint a bariatrikus műtét után 10 évvel a cukorbetegség előfordulása drasztikusan csökkent [15].

Elhízás kezelése

Az elhízás krónikus állapot, amelyet nehéz kezelni. Hacsak a zsírszövetet műtéti úton nem távolítják el (például zsírleszívás vagy omentectomia), a zsírvesztés egyetlen módja a negatív energiamérleg. Elméletileg ez csökkentett táplálékbevitel, csökkentett energiafelvétel, megnövekedett energiafelhasználás vagy ezek kombinációja révén érhető el.

A nagyon alacsony kalóriatartalmú étrendet (VLCD) vagy a nagyon alacsony energiatartalmú étrendet olyan étrendként definiálják, amelynek energiatartalma kevesebb, mint 800 kcal/nap, de amely továbbra is megfelelő mennyiségű fehérjét, esszenciális zsírsavat, szénhidrátot és az ajánlott napi adagokat tartalmaz. vitaminok és ásványi anyagok. A hétköznapi ételt 3-5 VLCD étkezés váltja fel, napi 2–2,5 l nem energiás folyadékkal együtt. A VLCD periódus végén a hétköznapi ételeket fokozatosan visszaállítják 2–4 hét alatt. Az orvosi kezelési programokban a VLCD-t gyakran használják 12–16 héten keresztül, és átlagosan 1,5–2,5 kg/hét súlyvesztést eredményez [16, 17]. A VLCD-k főként elhízott betegeknél javallottak olyan rendellenességekkel vagy kockázati tényezőkkel, amelyeket a súlycsökkenés azonnal javíthat (pl. 2-es típusú cukorbetegség), és amikor gyors súlyvesztésre van szükség egy nagyobb műtéti eljárás előtt. A VLCD kezelési programok után általában fellendül a súly, és nagyon fontos, hogy a VLCD fázist aktív testsúly-fenntartó programok kövessék [17].

Az elhízási műtét biztosítja a legnagyobb mértékű tartós súlycsökkenést a súlyosan elhízott betegek számára [18]. Az elhízás műtéti kezelése átlagosan 20–40 kg súlycsökkenést és 10–15 kg/m 2 BMI csökkenést eredményez [19, 20]. A műtéti elhízás kezelését általában megfontolják felnőtt betegeknél, ha a BMI-k száma meghaladja a 40 kg/m 2 -et, vagy a BMI-értéke meghaladja a 35 kg/m 2 -et, súlyos társbetegségekben, mint például alvási apnoe, diabetes mellitus vagy ízületi betegség [21].

Zsírszövet

A zsírszövet kulcsfontosságú szerepet játszik az elhízás és az anyagcsere-szövődmények kialakulásában, mind energiatárolóként, mind pedig fő endokrin szervként működik. Az adipocita a fő sejttípus a zsírszövetben, de a szövet adipocita prekurzor sejtekből, stromalis vaszkuláris sejtekből, immunsejtekből és idegsejtekből is áll [22]. Az emlősökben 2 típusú zsírszövet létezik: a fehér zsírszövet, amelynek főként energiatároló funkciói vannak, és a barna zsírszövet, amely főleg termogén. A fehér zsírsejteket egyetlen nagy lipidcsepp jellemzi, amely a citoplazmatikus tér legnagyobb részét elfoglalja, míg a barna zsírsejtek több kisebb lipidcseppet és nagyszámú mitokondriumot tartalmaznak. A barna zsírszövet bőséges a kisemlősöknél és a nagyobb emlősök újszülöttjeinél, beleértve az embereket is [23]. A korábban feltételezettekkel ellentétben a felnőtt emberek jelentős hányada rendelkezik bizonyos mennyiségű aktív barna zsírszövettel [24]. Bár fiziológiai jelentősége is lehet, bár az embernél még nem mutatták ki, az az, hogy a fehér zsírsejtek képesek különböző ingerek hatására megszerezni a barna adipocita tulajdonságokat [25–27]. Eddig az emberi barna zsírszövet gén expresszióját csak egy tanulmányban vizsgálták [28].

Az emberi zsírszövet expressziós profilozása étrend okozta fogyás során

A mikro-sugarakkal történő expressziós profilalkotást olyan gének és mechanizmusok feltárására használták, amelyek szerepet játszhatnak az emberi betegség kialakulásában. A Microarray technológia lehetővé teszi több ezer gén expressziós szintjének egyidejű mérését. A mikrorajz egy bevont üvegfelületből áll, amelyen különböző génátiratok szondáit szintetizálták vagy foltozták meg az üvegfelületen. A jelölt RNS mintáit hibridizáljuk az üvegfelületen lévő próbákkal, és az egyes specifikus transzkriptumok mennyisége meghatározható az egyes próbákból kibocsátott fluoreszcencia mennyiségének mérésével.

A kifejezésprofilozást széles körben alkalmazták az emberi elhízás vizsgálatában. Az elhízás és az elhízással kapcsolatos anyagcserezavarok kialakulásában számos szövet, például a hipotalamusz, a bél és a máj játszik kulcsszerepet. A zsírszövet fontossága és viszonylag könnyű hozzáférhetősége miatt a fő hely, ahol a génexpressziót tanulmányozták.

Számos kifejezésprofil-tanulmányt tettek közzé, amelyek leírják a zsírszövet expressziójának változását az étrend okozta súlycsökkenés során (1. táblázat). Érdekes fogalom ezeknek a tanulmányoknak a közvetlen összehasonlítása, hogy általános választ kapjunk arra a kérdésre, hogy a zsírszövet mely génjeit szabályozza az étrend okozta fogyás. Azonban a vizsgálatok közötti különbségek (például a vizsgálati populációkban, az étrendi beavatkozásban, a fogyás mértékében és az alkalmazott mikroray rendszerben) kihívást jelentenek az ilyen közvetlen összehasonlítások iránt. Nemrégiben bebizonyosodott, hogy olyan tényezők, mint a biopsziás gyűjtési eljárások, hatással vannak az expressziós profilra [29].

Az 1. táblázatban összefoglaljuk a táplálkozás által kiváltott fogyás hatását vizsgáló humán zsírszövet-expresszió profilozási vizsgálatokkal kapcsolatos jelenlegi irodalmat. A bariatrikus műtét utáni kifejezésprofilozás nem szerepel ebben a táblázatban. Valamennyi tanulmány felsorolta a csökkentett energiatartalmú étrendeket és a szubkután zsírszövet tűszívását, de különböző főbb megállapításokról számoltak be. Ennek oka valószínűleg a tanulmányterv és az alkalmazott microarray platformok eltérései, de tükrözheti azt is, hogy a különböző kutatócsoportok a kifejezésprofilálási eredmények különböző szempontjaira összpontosítanak.

Asztal 1.

Az emberi zsírszövet-expresszió profilozásának tanulmányai az étrend okozta súlycsökkenés hatásait vizsgálják

Egyénileg becsült energiaigény

alacsony zsírtartalmú, magas szénhidráttartalmú étrend

nem reagálók az étrendre

válaszolók az étrendre

[ii] a mikroarray elemzésbe bevont alanyok száma és neme.

[iii] b A vizsgálatban szereplő mind a 22 alany az LCD végéig.

1. ábra.

A göteborgi microarray VLCD vizsgálatban megfigyelt két fő zsírszöveti expressziós minta sematikus ábrázolása. a Gén expressziós mintázat, amely követi az alanyok fogyását (folytonos vonal) vagy az alanyok fogyásának fordított mintáját (szaggatott vonal). b Gén expressziós mintázat, amely követi az alanyok kalóriabevitelét (folytonos vonal) vagy az alanyok kalóriabevitelének inverz mintáját (szaggatott vonal). Hét = hét.

Az alábbi szakaszok kiemelik azokat a géneket, amelyeket a göteborgi microarray VLCD-tanulmányban diétával előidézett súlycsökkenéssel szabályoztak, és áttekintik az elhízással és az elhízással kapcsolatos rendellenességekkel kapcsolatos e génekkel kapcsolatos jelenlegi ismereteket.

A szérum amiloid kifejezése az emberi zsírszövetben és társulás a metabolikus betegséggel

Eredetileg úgy gondolták, hogy a szérum amiloid A (SAA) csak máj eredetű akut fázisú fehérje, amely akár ezerszer nagyobb koncentráció-növekedést mutat, ha gyulladás vagy fertőzés indukálja [40, 41]. Az expressziós profilalkotás segítségével azonban mi és mások feltártuk, hogy az akut fázisú SAA családtagok (azaz az SAA1 és az SAA2) fő expressziós helye a nem akut fázisban az emberi zsírszövet [36, 42, 43].

Az elhízás alacsony fokú krónikus gyulladással jár, beleértve a gyulladásos tényezők kissé megemelkedett keringési szintjét [44, 45]. Számos megfigyelés azt sugallja, hogy az SAA mind a glükóz/lipid anyagcserében, mind a zsírszövet gyulladásában szerepet játszik [46–49], és lehetséges, hogy az SAA keringő szintjének növekedése hozzájárul az elhízással kapcsolatos szövődményekhez, például az érelmeszesedéshez és a trombózishoz [50, 51 ]. Yang és mtsai. [43] kimutatták, hogy izolált humán adipociták rekombináns SAA-val történő in vitro kezelése a bazális lipolízis jelentős növekedését okozza. Továbbá megmutatták, hogy az SAA hatékony gyulladásgátló mediátor a zsírszövet stromális-vaszkuláris sejtekben, monocitákban és endothelsejtekben [43]. A keringésbe kerülve az SAA gyorsan társul a HDL-hez, kiszorítva az ApoAI-t, és ezáltal befolyásolhatja a HDL működését. Számos bizonyíték utal arra, hogy az SAA-HDL szerepet játszik az érelmeszesedésben [41, 52–54], és a SAA szérumszintjét javasolják a kardiovaszkuláris kockázat előrejelzésére [51, 55–57].

Megalapozott tény, hogy a súlycsökkenés a szisztémás gyulladásos állapot javulásával jár, és a súlycsökkenés a C-reaktív fehérje, az IL-6 és az SAA csökkenésével jár [36, 58, 59]. . A göteborgi microarray VLCD vizsgálatban az étrend okozta súlycsökkenés alatt a zsírszövetben az SAA expressziója csökkent volt. Az SAA expressziója alacsony maradt a vizsgálat újratáplálási szakaszában is [36]. A zsírszövet SAA expresszióját a szérum csökkent SAA szintje is tükrözte, és az SAA szérum szintje korrelált a teljes és a szubkután zsírszövet területével, a BMI-vel és a szérum inzulinnal [36]. Yang és mtsai. [43] kimutatták, hogy az SAA mRNS szintje és a zsírszövetből származó SAA szekréció korrelál a BMI-vel, és hogy az SAA szérumszintje jelentősen csökken a fogyás után. Ezenkívül az inzulinérzékenység javulása összefügg a keringő SAA-szint csökkenésével a fogyás után [43]. Az SAA-koncentrációk változásai szintén korrelálnak a BMI változásával és a gyulladásos markerek változásával Poitou és mtsai. [59].

Kimutatták, hogy a nagy adipocita méret összefügg az inzulinrezisztenciával, és hogy az adipocita hipertrófia a 2-es típusú cukorbetegség független prediktora [60]. Megmutattuk, hogy az adipocita mérete fontos az SAA expresszió szempontjából, vagyis a nagy adipociták magasabb SAA szintet fejeznek ki, mint a kicsi adipociták [61]. Ezenkívül mi és Poitou et al. kimutatták, hogy az SAA fehérje expressziója összefügg az adipocita méretével is [61, 62]. Ezért feltételezték, hogy az SAA szérumszintjét befolyásolhatja az adipocita mérete, de az ilyen összefüggés azonosítására irányuló vizsgálatok eddig ellentmondásos eredményeket hoztak [43, 59, 63]. Egy nemrégiben készült eredményeink alapján azt javasoljuk, hogy fontos figyelembe venni a glikémiás kontroll és a nem mértékét az SAA szérumszintjének, valamint az anyagcsere és a gyulladás paramétereinek összefüggéseinek elemzésekor [64]. Nem találtunk azonban bizonyítékot arra, hogy az SAA szérumszintje függetlenül kapcsolódna az adipocita méretéhez. Ehelyett az SAA szintek korreláltak az adipozitás és a gyulladás általános növekedésével [64].

Megalapozott, hogy az SAA egyensúlyi állapotú szérumszintje szorosan összefügg az elhízással, az inzulinrezisztenciával, a 2-es típusú cukorbetegséggel és a koszorúér betegségével [51, 65], de további vizsgálatokra van szükség annak megállapításához, hogy az SAA csak ártatlan szemlélő vagy tényleges az elhízással járó betegségek, például a 2-es típusú cukorbetegség és az érelmeszesedés okai.

CIDE család

Helyi Activin B jelzőrendszer a zsírszövetben?

Az emberi adipocitákban kifejezetten expresszálódó gének mikrorajell-alapú keresése során azonosítottuk a béta-inhibin B (INHBB) gént, amely nagyon magasan expresszálódik az adipocitákban. Az INHBB gén az aktivin βB alegységet kódolja, amely homodimerizálódik, hogy B aktivint képezzen [76]. Kimutattuk, hogy az INHBB expressziója WAT-ban magasabb az elhízottaknál, mint a sovány alanyoknál [77]. Ez összhangban van a göteborgi microarray VLCD vizsgálat adataiból, amelyek azt mutatják, hogy az INHBB WAT-ban való expressziója csökken mind a kalória-restrikciós, mind az újratáplálási szakaszban. Ez azt jelzi, hogy maga a kalóriabevitel nem az INHBB expresszió fő szabályozója [38]. Hoggard és mtsai. [78] nemrégiben kimutatták, hogy az Inhbb expresszió az egér epididymális WAT-ban 24 órás éhezési periódus alatt van lefelé szabályozva, és az újratáplálás során visszatér az alapszintre. Ugyanebben a tanulmányban azt is kimutatták, hogy a differenciált adipociták primer tenyészeteinek inzulinkezelése fokozott Inhbb expressziót eredményez. Ez arra utal, hogy a göteborgi microarray VLCD vizsgálat során csökkent inzulinszint megmagyarázhatja, miért csökken az INHBB expresszió szintje az újratáplálási szakaszban is.

Következtetések

Az emberi zsírszövet expressziós profilalkotása az étrend által kiváltott fogyás során számos olyan gént azonosított, amelyek befolyásolják az emberi elhízást és az elhízással összefüggő anyagcsere-betegségeket. Ezek a tanulmányok a súlycsökkenés során a zsírszövetben bekövetkező drasztikus változásokat is kiemelik. Az étrend okozta súlycsökkenés során elért több idõpont vizsgálata és a több forrásból származó expressziós profilalkotási adatok kombinációja lehetõvé teszi a kutatók számára, hogy részletesebb információkat szerezzenek a génexpresszió szabályozásáról a zsírszövetben. A jövőben a kifinomultabb kísérleti tervek és a jobb analitikai eszközök nagy valószínűséggel bővítik ismereteinket az emberi elhízás és az elhízással összefüggő anyagcserebetegségek kialakulásának szempontjából fontos mechanizmusokról.