A rákos sejtek nyirokerekben halmoznak fel, hogy túlélhessék

Barbara M. Grüner és

A szerző keresése itt:

Sarah-Maria Fendt

A szerző keresése itt:

A rák terjedése a test távoli részeire, például a nyirokrendszer egy nyirokcsomónak nevezett részébe, a betegség számos típusának rossz prognózisára utal. Bizonyos daganatoknál, például a bőrrák melanómájánál, a nyirokcsomók eltávolítása ennek a terjedésnek a megakadályozása érdekében nem növeli az 1, 2 túlélési időt. Ezt a megállapítást meg lehet magyarázni olyan megfigyelésekkel, amelyek arra utalnak, hogy a nyirokrendszer (amely segít fenntartani a folyadék egyensúlyát és biztosítja az immunsejtek számára a mozgásuk útját) ellátja azokat az ereket, amelyek belépési pontot kínálnak, amelyen keresztül a terjedő rákos sejtek eljuthatnak az erekhez 3, 4 távoli szervekhez vezető útjuk. Miután oda utaztak, a rákos sejtek magvakat képeznek, és másodlagos daganatokat képeznek, amelyeket metasztázisoknak neveznek. Így a nyirokcsomóba való beszivárgás nem feltétlenül végpont, sokkal inkább a sejtek másutt tartó útjának megállója. Ennek a kitérőnek az előnye azonban nem egyértelmű. Írás Természet, Ubellacker et al. Az 5. ábra feltárja azt a lendületet, amelyet a rákos sejtek a nyirokrendszeren átjutva kapnak.

halmoznak

A rák terjedése vagy metasztázis hatástalan folyamat 6, 7, és sok rákos sejt elpusztul a véráramban. A fő hozzájáruló tényező az oxidatív stressz a tumorsejtekben. Tanulmányok kimutatták, hogy az ilyen stressz blokkolására szolgáló antioxidáns kezelés a daganatos sejtek számának növekedését okozza a véráramban, és a rák növekedését a távoli 8., 9. helyekre terjedt el. Az oxidatív stressz többféle sejthalált indukálhat, de Ubellacker és munkatársai egerekben kimutatták, hogy a véráramban lévő emberi vagy egér melanóma sejteket ferroptosis pusztítja el (1. ábra), a sejthalál mechanizmusa, amely a lipid oxidációjától függ 10 .

1. ábra | A nyirokereken keresztüli utazás növeli a rákos sejteket. Ubellacker et al. 5 tanulmány egereken végzett tanulmányokat mutat be, amelyek azt mutatják, hogy ha a rákos sejtek a daganat növekedésének elsődleges helyéről távoznak a véráramon keresztül, az általuk tapasztalt oxidatív stressz hatására hajlamosak egyfajta sejthalálra, az úgynevezett ferroptosisra. Ehhez a folyamathoz vasra van szükség, amely magas szinten van jelen a vérben; a rákos sejtek membránjában lévő többszörösen telítetlen lipidek (amelyek egynél több szén-szén kettős kötéssel rendelkeznek) oxidálódnak a ferroptosis során. Ezeknek a sejteknek a halála korlátozza a távoli metasztázisok (az elsődleges daganattól távol elhelyezkedő daganatok) képződését. Ezzel szemben Ubellacker és munkatársai elárulják, hogy ha a rákos sejtek a nyirokereken keresztül távoznak az elsődleges daganatból, akkor a nyirokfolyadékból az oleat, egy egyszeresen telítetlen lipidet tartalmazó lipideket (amelyek csak egy szén-szén kettős kötést tartalmaznak) vesznek fel. Amikor az ilyen rákos sejtek a nyirokcsomókból kerülnek a véráramba, ez a lipid segíti a sejteket a ferroptosis elkerülésében, növelve az áttétek képződését ahhoz képest, mint a rákos sejtek esetében, amelyek nem lépnek be a nyirokerekbe.

A szerzők arról számolnak be, hogy a melanoma sejtek előkezelése a liproxstatin-1 ferroptosis-inhibitor molekulával több metasztázist eredményezett, amikor a sejteket az állatok véráramába injektálták, mint amikor a sejteket nem kezelték elő. Ezzel szemben a nyirokrendszeren keresztül terjedő melanoma sejtek a liproxstatin-1 kezeléstől függetlenül ugyanolyan mértékű áttétet produkáltak, ami arra utal, hogy ezek a sejtek nem estek át ferroptosison. Ez a megállapítás azt jelzi, hogy míg a nyirokrendszerben a rákos sejtek képesek megakadályozni a sejthalál mechanizmusát, amely általában akadályozza a fejlődésüket, ha közvetlenül a véráramba kerülnek. Sőt, az Ubellacker et al. megállapította, hogy az állatok nyirokfolyadékában a melanoma sejtek száma magasabb volt, mint a véráramban, és hogy a nyirokrendszeren keresztül terjedő sejtek nagyobb valószínűséggel képeznek áttéteket, mint azok, amelyek nem. Ez a megállapítás figyelemre méltó, mert azt mutatja, hogy csak bizonyos környezetek indukálják a ferroptosist, és azt sugallja, hogy a nyirokrendszeren keresztül mozgó, majd a véráramba távozó melanoma sejtek nagyobb valószínűséggel maradnak életben, mint azok a sejtek, amelyek nem mennek át a nyirokcsomón.

A ferroptózis megköveteli, hogy a rákos sejtmembránokban a foszfolipidek telítetlenek legyenek (ez azt jelenti, hogy a molekulák szén-szén kettős kötéseket tartalmaznak, amelyek oxidálhatók), és az ilyen típusú sejthalálhoz vas is szükséges 10. Minél telítetlenebb egy foszfolipid (minél több kettős kötés van benne), annál hajlamosabb oxidációra. Tehát azok a sejtmembránok, amelyek telített foszfolipidekkel (kettős kötések hiányában) vagy egyszeresen telítetlen (csak egy kettős kötéssel rendelkeznek) dúsítottak, kevésbé valószínű, hogy kellően oxidálódnak a ferroptosis kiváltásához, mint a többszörösen telítetlen lipidekben dúsított membránok.

Sok sejt többszörösen telítetlen lipideket és vasat szerez a környezetéből. Ubellacker és munkatársai elemezték az egerek vérét és nyirokját, hogy kiderítsék, a nyirokkörnyezet miként védheti meg a melanoma sejteket a ferroptosis ellen. Megállapították, hogy a nyirok fő lipidjei a trigliceridek voltak, amelyek közül sok oleaátcsoportot tartalmazott (amelyek olajsavból, egyszeresen telítetlen zsírsavból származnak), és hogy az oleaátot tartalmazó lipidek általában nagyobb mennyiségben voltak jelen a nyirokban, mint a vérben. A szerzők azt is megfigyelték, hogy az állatok vére több mint százszor annyi vasat tartalmaz, mint a nyirok.

Ubellacker et al. kettős megközelítést alkalmazott megállapításaik relevanciájának igazolására. Először, azokban az egerekben, amelyekben humán melanoma sejteket ültettek be a bőrük alá, a szerzők melanoma sejteket izoláltak, amelyek ezekből a szubkután daganatokból a vérbe és a nyirokba vándoroltak. Tömegspektrometriával elemezték a tumor-sejt metabolizmusban részt vevő molekulákat (metabolomikai elemzés). Összhangban az oleattartalmú lipidek szintjének különbségeivel a nyirok és a vér között, a szerzők azt találták, hogy a kísérleteik során kimutatott 57 lipidtípus közül a legnagyobb különbség a vérből és a nyirokból származó melanoma sejtek között az olaj sav. Sőt, az olajsavval előkezelt melanómasejtek jobban megmaradtak a vérben az intravénás injekció után, mint a kezeletlen melanómasejtek.

Másodszor, ha a vasat eltávolították a megnövekedett melanoma sejteket körülvevő közegből in vitro, a vas-kelátképző deferoxamin vegyületet alkalmazva a vas rendelkezésre állásának ez a csökkenése elegendő volt a ferroptosis blokkolásához. Ezek a megállapítások egybevágnak azzal az elképzeléssel, hogy a nyirok környezete, amely oleate-tartalmú lipidekkel dúsul, megvédi a melanóma sejteket a ferroptosis ellen, míg a véráramban vaszal dúsított környezet hozzájárul annak kiváltásához.

Ezek az eredmények első lépést jelentenek a nyirok védőkörnyezetének megértése felé, mégis felmerül néhány kérdés. Például más telített és egyszeresen telítetlen zsírsavak mennyiben védik a nyirok melanóma sejtjeit? Mi a nyirokfolyadék oleate-tartalmú trigliceridjeinek forrása? Megváltozik-e a nyirok lipidösszetétele, például klinikai kezeléssel, étrend következménye vagy elhízás esetén?

Végül a szerzők azzal a kérdéssel foglalkoztak, hogy a nyirokcsomók metasztázisai előfordulnak-e előtte más helyekre, mivel a nyirok expozíció védő anyagcsere-összetételt indukál, amely lehetővé teszi a melanoma sejtek terjedését. Ennek kivizsgálására Ubellacker és munkatársai egér melanoma sejteket izoláltak a szubkután daganatokból és a nyirokcsomók daganataiból, és ezeket a sejteket injektálták az egerek véráramába. Megállapították, hogy a nyirokcsomókból származó melanoma sejtek nagyobb valószínűséggel képeznek áttétes daganatokat, mint a szubkután daganatok sejtjei. Ezenkívül a nyirokcsomók rákos sejtjei kevésbé voltak érzékenyek a ferroptosis-indukáló erasztin molekulával történő kezelésre, mint a szubkután daganatok sejtjei.

További vizsgálatokra lesz szükség a rákos sejtek nyiroksejtek metabolikus primálásának ezen érdekes lehetőségének megerősítéséhez. Például hasznos lenne ezt a modellt tovább érvényesíteni egy metabolomikai elemzés elvégzésével, összehasonlítva a nyirokcsomóba injektált, majd a nyiroktól és a vértől izolált melanoma sejteket.

Hogy az Ubellacker és munkatársai milyen mértékben vonatkoznak a melanomán kívüli egyéb daganattípusokra és az emberekre, azt még meg kell határozni. Ha az eredmények relevánsak az emberi betegségek szempontjából, innovatív módszereket kell találni terápiás hatásukra. Például olyan megközelítéseket lehet kidolgozni, amelyek manipulálják a metasztázisos rákos sejtek azon képességét, hogy beépítsék és felhasználják ezeket a lipideket a ferroptosis elleni védelemhez, vagy növeljék a daganatos sejtek érzékenységét a ferroptosis ellen, még olyan védő környezetekben is, mint a nyirokrendszer.