A rekombináns emberi növekedési hormon adagolásának hatása a kardiovaszkuláris rizikófaktorokra elhízott, relatív növekedési hormonhiányos gyermekeknél

Absztrakt

Háttér

A relatív növekedési hormonhiányban (GHD) elhízott gyermekek mintája alapján vizsgálatunk célja az volt, hogy meghatározzuk az rhGH kezelés hatásait a kardiovaszkuláris kockázati tényezőkre, beleértve a testtömeg-indexet (BMI), a lipidszintet és a glükóz metabolizmus indexét.

Mód

Összesen 43 elhízott, relatív GHD-s gyermek vett részt végső elemzésünkben. Az elhízott személyeket két csoportra osztották: rekombináns humán növekedési hormon (rhGH) kezelési csoportra és kezeletlen kontroll csoportra.

Eredmények

6 hónap elteltével az rhGH kezelési csoport alanyai szignifikánsan csökkentek a BMI standard deviációs pontszámokban (SDS) a kontrollokhoz képest (2,32 ± 0,85 vs. 2,80 ± 0,61; P = 0,041), és az inzulinszerű növekedési faktor 1 (IGF-1) szintje növekedett az rhGH kezelés alatt, összehasonlítva a kontroll csoporttal (702,91 ± 246,03 vs. 348,30 ± 131,93 ng/ml, P

Háttér

A gyermekek és tizenévesek növekvő előfordulási aránya miatt az elhízás fokozatosan globális társadalmi problémává vált. Az elhízás mindig összefüggött az inzulinrezisztenciával, a magas vérnyomással, a diszlipidémiával, a hiperglikémiával és a szív- és érrendszeri betegségekkel, majd hátrányosan befolyásolja a gyermekek hosszú távú egészségét. A korai beavatkozásnak kell hatékony stratégiának lennie az elhízás szövődményeinek elkerülésére. Az életmód módosítása és a kalóriakorlátozás a gyermekkori elhízás kezelésének általános kezelési lehetőségei. Ugyanakkor ugyanaz a korlátozása, amely az alacsony sikerarány. Scicchitano és mtsai által végzett legutóbbi tanulmány. [1] néhány bizonyítékot szolgáltatott a táplálékgyógyászati készítmények és a funkcionális élelmiszerek diszlipidémiára és kardiovaszkuláris kockázati tényezőkre gyakorolt pozitív hatásairól. Noha a fenti vizsgálatban még mindig nem voltak egyértelműek a szív- és érrendszerre gyakorolt pozitív hatásaik fő mechanizmusai, ez azt mutatta, hogy a táplálékgyógyászati készítmények és a funkcionális élelmiszerek csökkenthetik a kardiovaszkuláris szövődményeket, és lehetséges kutatási irányt mutatott be az elhízás következő terápiás megközelítéséhez. kapcsolódó metabolikus és kardiovaszkuláris szövődmények. A fenti módszerek kivételével más lehetséges módszereket, például a farmakológiai kezelést, nem használtak széles körben.

Összességében az összes fenti tanulmány azt sugallta, hogy az elhízás csökkent GH-szekréciója kardiovaszkuláris következményeket okozhat. Tehát feltételezzük, hogy rekombináns humán növekedési hormon (rhGH) kezelés alkalmazható az elhízással kapcsolatos kardiovaszkuláris metabolikus szövődmények javítására. Korábbi tanulmányok kimutatták, hogy az elhízott felnőttek rhGH-kezelése, akik hasonló GH-tengelyi rendellenességeket mutatnak, mint az elhízott gyermekek, csökkentheti a hasi elhízást és javíthatja az inzulinérzékenységet, valamint a vér lipidprofiljait [11,12,13,14]. Közülük azonban kevesen vizsgálták a kardiovaszkuláris kockázati tényezők és a relatív GHD összefüggését elhízott gyermekeknél. Sőt, azt sem vizsgálták, hogy az rhGH javíthatja-e a gyermekkori elhízás szövődményeit elhízott, relatív GHD-s gyermekeknél. Az ilyen kutatási kérdések fontossága miatt, amelyeket korábban említettünk, relatív vizsgálatokra van szükség, hogy tovább megerősítsük az rhGH kezelésének hatásait az elhízott, relatív GHD-s gyermekekre.

A fenti kutatási hiányosságok pótlása érdekében ez a tanulmány egy sor kísérletet végzett azzal, hogy a relatív GHD-vel rendelkező elhízott résztvevőket 6 hónapos rhGH kezelésben részesítették. A tanulmány célja az rhGH kezelés kardiovaszkuláris rizikófaktorokra gyakorolt hatásának értékelése, beleértve a BMI-t, a lipidszintet, az inzulinrezisztencia-indexet és a glükóz-anyagcsere-indexet elhízott, relatív GHD-s betegeknél. Ez a tanulmány a relatív GHD-s elhízott gyermekek kezelésének biztonságosságát is fel kívánja mérni. A fenti célok teljesítése alapján megpróbáljuk megerősíteni, hogy az rhGH-kezelés potenciális kezelésként kezelhető-e elhízott, relatív GHD-s gyermekeknél.

Mód

A tanulmányt a Shandong Egyetem Második Kórházának és a Shandong Egyetemhez tartozó Shandong Tartományi Kórház Etikai Bizottsága hagyta jóvá, amelynek írásos beleegyező nyilatkozata van az összes szülő szüleitől.

Tárgyak

Az alanyokat a Shandong Egyetem Második Kórházának és a Shandong Egyetemhez tartozó Shandong Tartományi Kórház Gyermek endokrinológiai osztályának toborozták 2014. július és 2017. július között. A relatív GHD-s elhízott gyermekek diagnózisa elhízott személy volt, amely megfelel az alkalmazott diagnosztikai kritériumoknak a GHD diagnosztizálására hipopituitarizmusban, de szerves hipofízis vagy hipotalamusz betegség nélkül. A vizsgálatba való felvétel kritériumai a következők voltak: A 8-18 éves gyermekek testtömeg-indexének (BMI) magasabbnak kell lennie, mint 95 percentilis az azonos korú és nemű normál testsúlyú gyermekek esetében [15]. A GH stimulációs teszt (arginin teszt és levodopa teszt) standardja: GH csúcs 1. ábra

A vizsgálat folyamatábra

Az elhízott gyermekeket ezután két csoportra osztották: egy 23 alanyból álló tesztcsoportot, akik az rhGH kezelés mellett döntöttek, és egy 20 alanyból álló kontroll csoportot. A kontrollcsoport gyermekei úgy döntöttek, hogy nem részesülnek az rhGH-kezelésben, de beleegyeztek a rendszeres nyomon követésbe. A diéta és a testmozgás módosítása nem indult meg minden alanynál.

Antropometriai méréseket, laboratóriumi vizsgálatokat és képalkotó paramétereket végeztek minden gyermeknél. A kiinduláskor a következő paramétereket gyűjtöttük össze: magasság, súly, pubertás stádiumok, GH stimuláló tesztek, szabad trijódtironin (FT3), szabad tiroxin (FT4), pajzsmirigy-stimuláló hormon (TSH), mellékvese kortikotrop hormon (ACTH), kortizol (COR), IGF-1, összkoleszterin (TC), nagy sűrűségű lipoprotein koleszterin (HDL-C), alacsony sűrűségű lipoprotein koleszterin (LDL-C), trigliceridek (TG), alanin-aminotranszferáz (ALT), aszpartát-aminotranszferáz (AST), éhomi vér glükóz (FBG), éhomi inzulin, hipotalamusz-hipofízis mágneses rezonancia képalkotás (MRI) és csontkor (BA) minden gyermeknél történt. A kiindulási értékelés után az rhGH kezelési csoportnak rhGH helyettesítő terápiát kellett kapnia. Az rhGH dózisa 0,23–0,35 mg/kg/hét volt (Changchun JinLei SaiZeng Co.), naponta egyszer szubkután minden este lefekvés előtt, és az rhGH adagot 3 havonta a súlynak megfelelően leolvastuk. Az antropometriai méréseket, a pajzsmirigy működését, az IGF-1-t, a májfunkciót, az FBG-t, a lipidprofilt, a glikozilezett hemoglobint (HbA1C), a hemogramot, a vizeletvizsgálatot és a vizelet kalciumát 3 hónap és 6 hónap után újraértékeltük az rhGH-kezelési csoportban és a kontrollcsoportban.

Auxológiai mérések

Az állási magasságot 0,1 cm pontossággal mértük sztadiométerrel. A súlyt 0,1 kg pontossággal lemértük egy szokásos elektronikus mérlegen, az alany könnyű ruhát viselt, cipő nélkül. A BMI-t a kilogrammban kifejezett testtömeg és a négyzetméterben kifejezett magasság arányaként számoltuk. Az életkor és a szex zavaró hatásainak minimalizálása érdekében a BMI SDS-t (standard deviációs pontszámokat) a kínai gyermekek referenciaértékeinek felhasználásával számolták ki [16]. A pubertás fejlődési stádiumot fizikai vizsgálatokkal értékelték, a Tanner által megállapított kritériumok szerint [17].

Laboratóriumi vizsgálatok

Az összes laboratóriumi mérést reggel 12 órás böjt után, standardizált módszerekkel végeztük. A GH szekrécióját két GH stimulációs teszt alkalmazásával értékeltük: arginin teszt (0,5 g/kg, maximum 30 g) és levodopa teszt (10 mg/kg, maximum 0,5 g). A szérum GH-szinteket két stimulációs teszt után 0, 30, 60, 90, 120, 150 percnél határoztuk meg. GH csúcs 50 U/L) a vírusos hepatitis kizárása érdekében.

Képalkotó paraméterek

Minden elhízott gyermeknek hipotalamusz-hipofízis MRI-vizsgálatot végeztek. Az MRI vizsgálatokat 3,0 T szkenner (Siemens, Erlangen, Németország) segítségével végeztük el a sagittális és a koronális síkban T1 súlyozott képalkotáson és T2 súlyozott képalkotáson 3 mm vastagsággal. Megfigyelték az agyalapi mirigy morfológiáját, a hipofízis elülső magasságát, a hátsó hipofízis helyzetét és méretét, az agyalapi mirigy szárának alakját, valamint a Sellar régió és a Sellar szerkezetek egyéb rendellenes megnyilvánulásait.

A BA-t a bal kéz és a csukló röntgenfelvételével határoztuk meg Greulich és Pyle módszerével. Ezután kiszámoltuk a csontkor-kronológiai életkorot (BA – CA).

Minden májkárosodott résztvevőt máj ultrahangvizsgálattal vizsgáltunk, amelyet minden kóros májműködésű alanynál végeztünk. A máj ultrahangos vizsgálatát 3,5–5 MHz-es Voluson E8 jelátalakítóval (GE Healthcare, Tiefenbach, Ausztria) végeztük, miután az alanyok 12 órás gyors.

Statisztikai analízis

A paraméterváltozókat átlagként fejeztük ki (szórás). A nem paraméteres változókat az elemzés előtt log transzformáljuk, és átlagként (szórás) fejezzük ki, és a változókat mediánban (interkvartilis tartomány) fejezzük ki, mivel nem lehet transzformálni normál eloszlássá. Két független minta t tesztet és Mann-Whitney tesztet alkalmaztunk az rhGH-val kezelt alanyok és a kezeletlen csoport közötti különbségek összehasonlítására. A kategorikus változókat chi négyzet próbával hasonlítottuk össze. Többváltozós regressziós modelleket készítettünk annak megvizsgálására, hogy a végpontok változásai fennmaradtak-e a kiindulási életkor, nem és IGF-1 szint kontrollálása után. A P értéke

Eredmények

Kiindulási jellemzők

Valamennyi alany alapjellemzőit az 1. táblázat ismerteti. Huszonhárom alany mellett döntöttek, hogy rhGH-kezelést kapnak, és húsz alany nem részesül rhGH-kezelésben. Az rhGH-kezelési csoportban, az átlagéletkor 11,61 ± 1,73 éves volt, az alanyok között 21 fiú és 2 lány volt. Ez azt mutatja, hogy a résztvevők többsége férfi volt (91,3%), és a gyermekek többsége prepubertális (16, 69,6%) volt, átlagos GH-csúcsuk 1,8 (1,20-3,70) μg/L volt. A 19 fiúból és 1 lányból álló kontrollcsoportban az átlagéletkor 11,25 ± 1,86 éves volt. A 20 alany közül tizennégy volt prepubertális (70%), és az átlagos GH-csúcs 1,75 (1,23-3,35) μg/l. Ezenkívül ebben a két csoportban károsodott májműködést figyeltek meg 23-ból 6-ban az rhGH-kezelést végző csoport résztvevőiben (26%) és 6-ban 20-ból (30%) a kontroll csoportban. Az elhízott, károsodott májfunkciójú gyermekek mindegyikén átesett a máj ultrahangvizsgálata, mindannyian alkoholmentes zsírmájbetegséget (NAFLD) diagnosztizáltak.

A fenti két csoportban nem volt szignifikáns különbség az életkor, a nem és a pubertás szakaszában. Valamennyi alanynak felgyorsult a csontkora (magasabb BA-CA 1,43 ± 1,88 vs. 1,32 ± 1,63; P = 0,826). A kiinduláskor a két csoport összehasonlítható volt a BMI SDS, az IGF-1 szint, a TC, a HDL-C, az LDL-C, a TG, az ALT, az AST, a HOMA-IR, az inzulin és az FBG között.

A változók változása 3 és 6 hónapos rhGH kezelés után

A rhGH kezelési csoportban és a kontrollcsoportban 3 hónap és 6 hónap után elhízott, relatív GHD-s gyermekekkel végzett klinikai és endokrin metabolikus változásokat a 2. és 3. táblázat foglalja össze.

Az rhGH adagolásának hatása a BMI SDS-re

A BMI SDS az rhGH kezelési csoportban és a kontroll csoportban a kiinduláskor 2,64 ± 0,74 és 2,73 ± 0,71 volt (P = 0,676), illetve (1. táblázat). A 3 hónapos látogatáson nem volt szignifikáns különbség a BMI SDS-ben az rhGH kezelés és a kontroll csoport között (2,42 ± 0,77 vs. 2,68 ± 0,53; P = 0,211) (2. táblázat). A 6 hónapos látogatáson az rhGH-kezelési csoport alanyainak BMI SDS-je szignifikánsan csökkent a kontrollokhoz képest (2,32 ± 0,85 vs. 2,80 ± 0,61; P = 0,041) (3. táblázat, 2a. Ábra). Ez a csökkenés a kiindulási életkor, a nem és az IGF-1 szint kontrollálása után is jelentős maradt (P = 0,035).

Az rhGH beadásának hatása az IGF-1 szintre

Az rhGH kezelési csoportban az IGF-1 nem rendelkezik szignifikáns különbséggel a kontrollcsoportban szereplő alanyokhoz képest a kiinduláskor (241,47 ± 105,98 vs. 291,10 ± 151,95 ng/ml, P = 0,321) (1. táblázat). A 3 hónapos látogatáson az IGF-1 szignifikáns növekedést mutatott az rhGH kezelési csoportban a kontroll csoporthoz képest (587,35 ± 271,74 vs. 345,60 ± 131,75 ng/ml, P = 0,001) (2. táblázat). A 6 hónapos látogatáson az IGF-1 szint emelkedett az rhGH kezelés alatt, a kontroll csoporthoz képest (702,91 ± 246,03 vs. 348,3 ± 131,93 ng/ml, P

Vita

A vizsgálat során relatív GHD-s elhízott gyermekek mintáin alapuló kísérleteket hajtottunk végre, és azt találtuk, hogy 6 hónapos rhGH kezelés után a kezeletlen kontroll csoporthoz képest a BMI SDS szignifikánsan csökkent. Ezenkívül az IGF-1 szint emelkedett az rhGH kezelési csoportban, majd a májenzim csökkenése és a lipidprofil javulása következett be anélkül, hogy jelentős hatással lett volna a megnövekedett inzulinrezisztenciára és a glükóz homeosztázisra gyakorolt negatív hatásokra.

Rengeteg bizonyíték van arra, hogy az rhGH kezelés javíthatja az elhízott egyének testösszetételét [19]. Jelenleg a legtöbb klinikai vizsgálat szerint az elhízott egyéni súlycsökkentő hatás rhGH kezelése korlátozott, de a zsigeri zsír csökkentése szempontjából a megnövekedett sovány testtömeg jelentősebb lehet [20]. A felnőttkori elhízásban végzett metaanalízis azt is kimutatta, hogy az rhGH-kezelés nem vezetett jelentős testsúlycsökkenéshez az elhízott személyeknél, de lehetséges, hogy az rhGH-kezelés a BMI csökkenéséhez vezethet fiatalabb egyéneknél [21]. Mivel a kísérleti körülmények korlátozottak, nem elemezzük a testösszetétel változását. Vizsgálatunk kimutatta, hogy 6 hónapos rhGH kezelés után, összehasonlítva a kontrollokkal, az elhízott, relatív GHD, BMI SDS betegek csökkentek. Ez az eredmény összhangban volt az előző vizsgálattal is.

A GH lipolízise jól dokumentált, különösen a hasi zsírban [22]. A zsírszövetet elismerték a GH akció fő célpontjaként [23]. Összegyűjtött bizonyítékok vannak arra vonatkozóan, hogy a felnőttek GHD-je összefügg a zsigeri test megnövekedett zsírral és a lipid anyagcserével. Az rhGH beadása javíthatja a lipoprotein anyagcserét azáltal, hogy 6 hónapos kezelés után csökkenti az LDL-C-szintet és növeli a HDL-C-értéket [24]. Hasonló lipidprofilok felnőtt GHD-ben megfigyelhetők elhízott gyermekeknél, beleértve az LDL-C, TG magas szintjét, valamint az alacsony HDL-C-szintet. Vizsgálatunk az LDL-C csökkenését és a HDL-C növekedését mutatta a 6 hónapos rhGH kezelés alatt, összehasonlítva a kezeletlen kontroll csoporthoz. Ezek az eredmények megegyeznek a GH felnőttkori GHD-re [24] és elhízott felnőttekre [21] gyakorolt hatásaival foglalkozó korábbi tanulmányokkal. Ezenkívül fontos megjegyezni, hogy ebben a tanulmányban nem figyeltünk meg szignifikáns változást a szérum TG szintjében az rhGH kezelés után, és hogy a viszonylag rövid kezelési idő okozta eredmény ismeretlen marad-e. Ezért további vizsgálatokra van szükség a megerősítéshez.

Korábbi tanulmányok azt sugallták, hogy az rhGH terápia javíthatja a NAFLD-t és megfordíthatja a felnőttek alkoholmentes steatohepatitisének szövettani jellemzőit [28,29,30,31]. Ebben a vizsgálatban 6 hónapos rhGH kezelés után a szérum ALT és AST szintje szignifikánsan csökkent a kezeletlen kontroll csoporthoz képest. A májenzim javulása az rhGH-kezelés után részben igazolta az rhGH-kezelés NAFLD-re gyakorolt terápiás hatását is.

Vizsgálatunk innovációja megerősítette a relatív GHD-s elhízott gyermekek rhGH kezelésének kardiovaszkuláris metabolikus szövődményekre gyakorolt hatását. Az rhGH hatásaira összpontosító korábbi tanulmányok elsősorban elhízott felnőtteknél, vagy GHD-s vagy Prader-willi-szindrómás gyermekeknél koncentrálódtak. Csak két tanulmány használta az rhGH-t egyszerű elhízott gyermekek kezelésében [27, 32]. Sőt, egyetlen létező tanulmány sem végzett GH stimulációs tesztet a GH szekréció állapotának meghatározására elhízott gyermekeknél. Következésképpen ennek kell lennie az első olyan tanulmányoknak, amelyek megvizsgálják az rhGH hatását elhízott, relatív GHD-s gyermekeknél, és ezért bizonyos tudományos és klinikai jelentőséggel kell bírnia.

A vizsgálat korlátai a következők: egyrészt ebben a vizsgálatban nem randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatot végeztünk, hanem engedélyeztük a szülők számára, hogy részt vegyenek az rhGH kezelési csoportban vagy a kezeletlen kontroll csoportban. Meg kell jegyezni, hogy a kísérlet megtervezése a gyermekek, mint minden résztvevő különlegességének és Kína nemzeti viszonyainak köszönhető. Másodszor, ez a tanulmány nem értékelte a cIMT és a gyulladásos markereket egy 6 hónapos megfigyelési periódus alatt. Végül a minta nagysága a vizsgálat másik korlátja. A Furture-tanulmány megfontolhatja egy nagyobb méretű paplan használatát, és átfogóbb bizonyítékokat szolgáltathat kutatási kérdéseinkkel kapcsolatban.

Következtetés

Összegzésképpen elmondható, hogy a relatív GHD-vel rendelkező elhízott gyermekek 6 hónapos rhGH-kezelése csökkenti a BMI SDS-t és stabilizálja az IGF-1 szintet, valamint jótékony hatást gyakorol a vér lipidprofiljaira és az élő enzimekre a kezeletlen kontrollcsoporthoz képest. Ezenkívül a GH beadása nincs jelentős hatással a megnövekedett inzulinrezisztenciára, és nincs káros hatása a glükóz homeosztázisra. A kísérlet során más súlyos mellékhatás nem fordult elő.

E vizsgálat eredményei klinikai bizonyítékokat szolgáltathatnak arról, hogy az rhGH kezelhető-e potenciális kezelésként a relatív GHD-s elhízott gyermekek számára. További vizsgálatokra van szükség ezen megállapítások megerősítéséhez, és további vizsgálatokra van szükség ahhoz, hogy a hosszú távú GH-kezelés hatékony stratégia a gyermekkori elhízás szövődményeinek elkerülésére.