Journal of Drug Abuse

Magángyakorlat, emlékmű, CO USA

Egészségtudományi Tanszék, Colorado Egyetem, Colorado Springs, Colorado Springs, CO, USA

* Levelező szerző: Mitchell B Liester
P.O. 302. doboz, emlékmű
CO 80132, USA.
Tel: 7194880024
Fax: 7194886672
Email: [e-mail védett]

Kapott dátum: 2015. november 25 .; Elfogadott dátum: 2015. december 07 .; Közzététel dátuma: 2015. december 14

Idézet: Liester MB, Moore JD. A Sugar Gateway Drug? J Kábítószer-visszaélés. 2015, 1: 1.

Absztrakt

A függőség a krónikus, relapszusos rendellenesség genetikai, biokémiai és pszichoszociális előzményekkel. A bántalmazás kábítószerének krónikus alkalmazása az agy mezolimbikus útvonalának jellegzetes biokémiai változásait eredményezi, beleértve a csökkenést is extracelluláris dopaminszint és le szabályozása dopamin 2 receptorok. Hasonló biokémiai változásokat azonosítottak a magas cukorkoncentrációk fogyasztásával. Kimutatták, hogy kereszt-szenzibilizáció lép fel a cukor és a visszaélés kábítószerei között. Ez felveti annak lehetőségét, hogy a cukor átjáró szerként működhessen, növelve a későbbi kockázatot, hogy a kábítószer-fogyasztás rabja lesz. Ez a cikk azt a kutatást vizsgálja, amely jelzi, hogy a cukor átjáró gyógyszerként működhet.

Kulcsszavak

Mezolimbikus út; Dopamin; Homeosztázis; Allosztázis; Jutalomhiányos szindróma

Bevezetés

2012-ben az Egyesült Államokban több mint 22 millió 12 éves vagy annál idősebb ember szenvedett kábítószerrel való visszaélés vagy függőség miatt [1]. A függőségek kialakulása az agy mezolimbikus útjának (MLP) jellegzetes változásaival társul [2,3]. Azok a tényezők, amelyekről ismert, hogy befolyásolják az MLP-t és növelik a függőségek kockázatát genetikai polimorfizmusok és környezeti hatások [4,5]. A nagy koncentrációban cukrot tartalmazó ételek és italok példák ezekre [6]. A túlzott cukorfogyasztás olyan változásokat okoz az MLP-ben, amelyek utánozzák a bántalmazó szerek (DOA) hatásait [7,8]. Továbbá bebizonyosodott, hogy az MLP változásai a cukor túlzott bevitele következtében növelik a jövőbeni drogfogyasztás valószínűségét [9,10]. Ez felveti a kérdést, vajon a cukor átjáró szerként működhet-e?

Módszer

A PubMed és a referencia listák után keresték a 2015. október 1-ig megjelent cikkeket: kulcsszavak: cukor és függőség. A másodlagos keresések az előző keresés által azonosított forrásokból idézett cikkeket tartalmazták.

Függőség és a mezolimbikus út

A kábítószer-függőséget krónikusan visszatérő rendellenességként írták le, amelyet egy vagy több bántalmazó gyógyszer (DOA) szedésének kényszere jellemez, a kábítószer-fogyasztás kontrolljának elvesztésével és a negatív következmények ellenére történő folyamatos alkalmazásával [11,12]. Kalivas és Volkow [13] a függőség három szakaszát írta le: (1) akut droghatások, (2) átmenet a rekreációs használatról az ismétlődő használatra, és (3) a végső stádiumú függőség, amelyet a kábítószer elsöprő vágya jellemez, csökkent a kábítószer-keresés ellenőrzésének képessége, és csökken a más, mindennapi előnyökből fakadó öröm.

A függőség biokémiai etiológiáját összekapcsolják a mezolimbikus útvonal (MLP) neurokémiai és neurofiziológiai változásaival. Több mint fél évszázaddal ezelőtt az agy elektromos stimulációja pozitív megerősítést eredményezett patkányokban [14]. Ezt követően a mediális előagycsomagot (a mezolimbikus út régebbi elnevezése) javasolták az utolsó agyi jutalomhelyeket érintő jutalomüzenetek végső közös útvonalaként [15]. Az MLP, más néven „mezolimbikus dopamin rendszer ”[3] kimutatták, hogy részt vesz a motivációban, az örömben és a jutalomban [16].

Az MLP-t a ventrális tegmentális területről (VTA) származó dopaminerg idegsejtek alkotják, amelyek a nucleus accumbens-re (NAc) nyúlnak ki [17,18]. A dopamin (DA) ismert, hogy a jutalommal járó fontos neurotranszmitter [19-22]. Kellemes ingerek [23,24] és természetes jutalmak [25] váltják ki a DA felszabadulását az NAc héjban.

A bántalmazás kábítószerei (DOA), például alkohol, nikotin, pszichostimulánsok, opiátok és marihuána szintén serkentik a DA felszabadulását az NAc-ben [24-26]. Valójában az összes DOA kimutatták, hogy kiváltja a DA felszabadulást az NAc-ben [3,21,27,28].

A DOA különféle mechanizmusok révén növeli az extracelluláris DA-t az NAc-ben. Például a kokain blokkolja a DA transzportert (DAT) [29], míg az amfetaminok DA felszabadulást idéznek elő a preszinaptikus idegsejtekből [30]. Az opiátok gátolják a gamma-amino-vajsav (GABA) interneuronokat, amelyek viszont gátolják a mezolimbikus DA idegsejteket, elősegítve ezzel a DA felszabadulást [2].

A DA felszabadulása az NAc-ben örömmel és jutalommal jár [16]. Minél gyorsabban emelkedik a DA szint, annál erősebb a gyógyszer erősítő hatása [31].

A DOA krónikus vagy ismételt alkalmazása neurokémiai és neurofiziológiai változásokat okoz az MLP-ben függőségekkel összefüggésben. Ezek a változások magukban foglalják az extracelluláris DA csökkent szintjét [32] és a DA 2 receptorok (D2Rs) csökkent szabályozását [33].

Csökkent D2R-sűrűséget találtak a DOA krónikus felhasználóiban. A morfin és a kokain csökkenti az NAc D2R mRNS-t patkányokban [34,35]. A kokainfüggők [36], a metamfetamin-visszaélők [37] és az alkoholisták [33] szabályozzák a D2R-eket.

Felvetődött, hogy nagyszámú D2R védő szerepet játszik az alkoholizmusban [38]. Patkányokban a D2R-ek mesterséges növelése csökkenti az alkohol- és kokainbevitelt [39-41]. Ezek az eredmények azt sugallják, hogy a D2R-ek száma fordítottan korrelál a DOA-k önadagolásával [26].

Ezen megállapítások összegzése érdekében a DOA krónikus alkalmazása az extracelluláris DA csökkent szintjét és a D2R sűrűség csökkenését eredményezi az MLP-ben. Az alacsony D2R-szintek a megnövekedett DOA-fogyasztással és a függőséggel járnak [37,40,41], míg a normális vagy magas D2R-szintek alacsony vágyakozó viselkedéssel és csökkent DOA-fogyasztással járnak [38].

A homeosztázis és az agy jutalma kaszkád

Több mint két évtizeddel ezelőtt Blum és Kozlowski [42] javasolta egy „Brain Reward Cascade” vagy BRC. A BRC a neurotranszmitterek interaktív kaszkádja, amely befolyásolja a DA felszabadulását az MLP-ben. A BRC a szerotonin (5-HT) felszabadulásával kezdődik a hipotalamuszban. Az 5-HT ekkor kiváltja a met-enkefalin felszabadulását a VTA-ban. A met-enkefalin kötése az opiát receptorokhoz gátolja a GABA felszabadulását. A GABA gátló neurotranszmitter ezen redukciója gátolja a DA felszabadulást, ami megnöveli az extracelluláris DA szintjét az NAc-ben [23,43].

Normális körülmények között a neurotranszmitterek felszabadulása a BRC mentén a homeosztázis az MLP-n belül. Rendellenes körülmények között, például a DOA krónikus önadagolása során ez a homeosztázis megszakad. Ennek a homeosztázis-modellnek a bizonyítékai Koob [44] tanulmányából származnak, amely azt találta, hogy az akut megvonás során patkányoknak engedélyezték az etanol önadagolását, és csak annyi etanolt adtak be, hogy az NAc extracelluláris DA-szintje visszaálljon az alapfüggőség alapszintjére.

Jutalomhiányos szindróma

A genetika jelentősen hozzájárul a függőségekkel szembeni kiszolgáltatottsághoz. A függőség örökölhetőségét 50% -ra becsülték [45], és több gén járult hozzá ehhez a hajlamhoz.

Számos genetikai polimorfizmus kapcsolódik az addikciók kialakulásához. Ide tartoznak a következők: a szerotonerg 2A receptor (5HT2AR), a szerotonerg transzporter (5HTTLPR), a dopamin D1 receptor (D1R), a dopamin D2 receptor (D2R), a dopamin D3 receptor (D3R), a dopamin D4 receptor (D4R), a dopamin transzporter ( DAT), a katekol-O-metiltranszferáz (COMT), monoamin-oxidáz (MOA), mu-opiát receptor (MOR) és GABA-B3 gének [46]. Ezek a polimorfizmusok dopaminerg hipofunkciót eredményeznek az MLP-ben [46], amely feltételezések szerint növeli a DOA alkalmazását a DA szint növelése érdekében [4].

Blum és munkatársai [43] azt állították, hogy a D2R genetikai polimorfizmusa összefügg az NAc hipodopaminerg működésével. Ez olyan állapotot eredményez, amelyet „Jutalomhiányos szindrómának” (RDS) neveztek el [47]. Az RDS poliszubsztivitással való visszaéléshez kapcsolódik [43,46].

A D2 agonisták megváltoztatják az extracelluláris DA szintet és a D2R sűrűséget az MLP-ben. Mind a D2 agonista dózisa, mind a D2 agonista beadásának gyakorisága fontos tényező, amely befolyásolja az extracelluláris DA szintet és a D2R sűrűséget. Kis dózisú D2 agonistákkal történő állandó stimuláció a D2R-ek szaporodását eredményezi [23]. A hatékonyabb D2 agonistákkal végzett krónikus stimuláció azonban csökkent D2R sűrűséget eredményez [48]. A DOA krónikus alkalmazása szintén csökkenti a D2R sűrűséget [33,37]. A DOA időszakos beadása az extracelluláris DA szint kifejezettebb növekedéséhez vezet, mint ami ezen gyógyszerek akut beadása után következik be [25].

A csökkent D2R-sűrűség hipodopaminerg állapotot eredményez, amely funkcionálisan hasonló az RDS-hez. A kábítószer-kereső magatartáshoz és az azt követő függőséghez vezető mechanizmusoknak a csökkent függőségi függőségekben szenvedő DA-szinteket, valamint a DOA DA-fokozó hatásaival szembeni fokozott érzékenységet javasolták [26].

A dopaminerg hipofunkciót javasolták közös etiológiai tényezőként, amelyek hozzájárulnak számos impulzív, kényszeres és addiktív rendellenességhez [47]. A javasolt mechanizmus magában foglalja a mezolimbikus DA felszabadulását serkentő anyagok és/vagy magatartásformák felhasználását az alapul szolgáló dopaminerg hipofunkció kompenzálása érdekében, ezzel helyreállítva ezzel a rendszer homeosztázisát [23]. Ez a DA-keresés alapozhatja a DA-stimuláló anyagokkal kapcsolatos vágyat és érzést [23].

Allosztázis

Koob és Le Moal [49] az addikciót „az agy jutalmazási rendszereinek spirálos diszregulációs ciklusaként fogta fel, amely fokozatosan növekszik, ami kényszeres használatot és a kábítószer-fogyasztás kontrolljának elvesztését eredményezi” (97. o.). Ezek a kutatók azt javasolták, hogy a hedonikus homeosztatikus diszreguláció folyamatos folyamata megváltoztatja a DA normál alapértékét, ami új, kóros alapértéknél történő stabilizációt eredményez. Ez keresztül történik allosztázis, amelyet úgy definiáltak, mint „a látszólagos jutalomfunkció-stabilitás fenntartásának folyamatát az agy jutalommechanizmusainak megváltoztatásával” [49] (97. o.). Más szavakkal, a DA ismételt stimulálása DOA-val az MPL dopaminerg tónusának stabilizálódását eredményezi egy alacsonyabb, kóros beállítási ponton.

Az élelmiszer hatása az MLP-re

Ugyanaz a neurobiológiai útvonal, amely szerepet játszik a DOA-függőségben, modulálja az élelmiszer-fogyasztást, és az élelmiszer-függőséghez vezethet [50-53]. Az élelmiszer kiváltja a DA felszabadulását az MLP-ben [25]. Ez a hatás azonban csökken, ha az étel többszöri hozzáférés miatt már nem újszerű (kivéve, ha az állat élelemhiányos) [54–56]. Így az MLP extracelluláris DA szintje alkalmazkodik ugyanazon élelmiszer jutalom ismételt bemutatásához, míg az új élelmiszerek továbbra is stimulálják a DA felszabadulást [25].

Az ízletes ételek túlfogyasztása a D2R-ek alacsony szintű szabályozását és a jutalom túlérzékenység állapotát eredményezi, amely utánozza a DOA krónikus alkalmazásának hatásait. A D2R-ek ezen csökkenése nagyságrendileg hasonló a kábítószer-függő személyeknél jelentett csökkenéshez [57].

A cukor hatása az extracelluláris DA szintre az MLP-ben

A cukor biokémiai változásokat hoz létre az MLP-ben, hasonlóan a DOA által termeltekhez. Például Hajnal és mtsai. [58] azt találta, hogy 0,03 M, 0,1 M és 0,3 M koncentrációjú orális szacharóz-oldattal etetett patkányok statisztikailag szignifikáns növekedést mutattak az NAc extracelluláris DA szintjének koncentrációfüggő növekedésében (P 1000% 1970 és 1990 között [90] A cukorbevitel emelésének a BRC-re, az MLP-re és az addiktív viselkedésre gyakorolt teljes hatását még meg kell határozni. További kutatásokra van szükség a cukor átjáró gyógyszerként betöltött szerepének tisztázása érdekében. Ezenkívül további kutatások is megvizsgálják a cukor káros hatásainak minimalizálására irányuló stratégiákat. az MLP és az azt követő függőség kialakulása ajánlott.