A súlyos gyermekkori elhízás genetikájának legújabb fejleményei Archive of Childhood Disease in Childhood

Jelentkezzen be felhasználónevével és jelszavával

Főmenü

Jelentkezzen be felhasználónevével és jelszavával

Ön itt van

itthon
Archívum
83. évfolyam, 1. szám
A súlyos gyermekkori elhízás genetikájának legújabb fejleményei

Cikk
Szöveg
Cikk
info
Idézet
Eszközök
Ossza meg
Válaszok
Cikk
metrikák
Figyelmeztetések

Én Sadaf Farooqi,
Stephen O'Rahilly

Orvostudományi és Klinikai Biokémiai Egyetem, Box 157, Addenbrooke's Hospital, Cambridge CB2 2QQ, Egyesült Királyság

Dr. Farooqi e-mail: ifarooqihgmp.mrc.ac.uk

Absztrakt

A gyermekkori elhízás globális járványsá válik. Az ikertanulmányok a zsírtömeg öröklődését sugallják, és az energiaegyensúly genetikai hibákból eredő rendellenességeit azonosították. Az elmúlt három évben öt egyedi gén rendellenességet jellemeztek, amelyek korai elhízást eredményeztek. Ezeknek a genetikai hibáknak a felfedezésének biológiai és klinikai következményei vannak, amelyek nagyobbak, mint az egyes betegségek ritkasága sugallhatja.

Statisztikák az Altmetric.com-tól

A Nemzeti Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálat (NHANES) II (1976–1980) és az NHANES III (1988–1991) közötti 10 év alatt az életkor és a nem alapján korrigált testtömegindex alapján az USA-ban nőtt a túlsúly súlya. kb. 40% (a 6–11 éves korcsoportban 11% -ra) .4 Az elhízás növekvő elterjedtsége részben a környezetünk elmúlt 30 év változásával magyarázható, különös tekintettel a kényelmes, nagyon ízletes energia korlátlan kínálatára. sűrű ételek, az alacsony fizikai aktivitással jellemezhető életmóddal párosulva. Az elhízás azonban az archetipikus komplex multifaktoriális betegség, és olyan viselkedési, környezeti és genetikai tényezők eredményeként merül fel, amelyek befolyásolhatják az étrendre és a fizikai aktivitásra adott egyéni reakciókat.

A genetikai hatás bizonyítékai

Ikertanulmányok szerint a zsírtömeg (az életkorral korrigált fenotípusos variancia frakciója, amelyet genetikai tényezők tesznek ki) 40% és 70% közötti, a monozigóta ikrek közötti 0,7–0,9 együtthatóval, a dizygotikus ikrek közötti 0,35–0,45 értékkel. Míg ezek az asszociációk részben azzal magyarázhatók, hogy ugyanazon gyermekkori környezetben osztoznak, számos tanulmány szorosabb kapcsolatot írt le az örökbefogadottak és biológiai szüleik súlya, nem pedig az örökbefogadó szüleik között.7 Ezek a genetikai hatások nem korlátozódnak a elhízás, de a teljes testsúly-tartományban kifejtik hatásukat, és összhangban vannak a zsírtömeg poligénes öröklésével.

Melyik gén?

Számos ritka pleiotróp elhízási szindrómában szenvedő családot vizsgáltak összekapcsolási elemzéssel és kromoszóma lokuszokkal a Cohen-szindróma, 8 Alström-szindróma, 9 és legalább négy Bardet – Biedl-szindróma10–12 között. még nem ismert. A rágcsálók elhízásának genetikai szindrómáiról szóló legújabb tanulmányok azonban számos újszerű betekintést nyújtottak azokba a molekulákba, amelyek részt vehetnek az energiahomeosztázisban. A rágcsálók egygénes elhízásai az elhízott fenotípus kialakulásában szerepet játszó kulcsmechanizmusok komplex keverékeit jelentik, nevezetesen az energiafogyasztás növekedését, az energiafelhasználás relatív csökkenését vagy a bevitt energia preferenciális felosztását a zsírraktározáshoz. Az elmúlt két évben mi és mások elkezdtük azonosítani az emberi egyensúlyi rendellenességeket, amelyek e vagy hasonló molekulák genetikai hibáiból származnak. Ezek a mutációk gyakran kóros elhízást eredményeznek gyermekkorban anélkül, hogy a gyermekkori elhízás elismert szindrómáira jellemző fejlődési pleiotrop tulajdonságok lennének.

Leptin és a leptin receptor

A súlyosan elhízott ob/ob egér, amelyet először Ingalls és munkatársai írtak le 1950-ben, 13 korai kezdeti elhízását autoszomális recesszív mintában örökölte, és érettsége szerint háromszor nagyobb súlyú, mint a normál egerek. A termogenezis csökkenése a legkorábban kimutatható hiba; az elválasztás után hiperfágia figyelhető meg, majd súlyos zsír elhízás alakul ki, amelyet a preferenciális zsírlerakódás okoz. A hiperinsulinaemiát, az éhomi hiperglikémiát, a meddőséget, a pajzsmirigy diszfunkcióját, az elakadt lineáris növekedést és az ob/ob egerek alacsony szimpatikus tónusát egy másik súlyosan elhízott egér törzs, db/db osztja meg. 1994-ben Friedman és munkatársai klónozták és jellemezték az ob gént, amely túlnyomórészt fehér zsírszövetben expresszálódik és kódolja a 167 aminosavval szekretált fehérjét, a leptint.14 Az ob transzkriptum mutáns mindkét ob/ob egér törzsben, amelyek leptinhiányosak eredmény. A rekombináns leptin beadása teljesen megfordítja a fenotípusos rendellenességeiket (15-17), de nincs hatása olyan indb/db egereknek, amelyek mutációt hordoznak a leptin receptor citoplazmatikus doménjében, 18 bőségesen kifejeződik a hipotalamuszban.

Emberi veleszületett leptinhiány

Ezt követően Strobel és munkatársai leírtak egy török családot, amelyben három súlyosan elhízott testvérről kiderült, hogy leptinhiányosak a leptin gén missense mutációja miatt. 21 Ezenkívül Clement és munkatársai három kórosan elhízott nővért azonosítottak, akiknek nagyon magas a szérum leptin koncentrációja. hogy homozigóta legyen a leptin receptor kötő donor helyén mutációval szemben, amely a transzmembrán és a citoplazmatikus domén elvesztését eredményezi az exon kihagyása miatt.22 A leptinhiányos alanyokkal számos hasonlóság volt. Ezek a nővérek szintén normális születési súlyban születtek, és az élet első hónapjaiban gyors súlygyarapodás volt, súlyos hiperfágia és agresszív magatartás, amikor nem kaptak ételt. A bazális hőmérséklet és a nyugalmi anyagcsere aránya normális volt. Ezzel szemben a korai gyermekkorban enyhe növekedési retardációjuk volt, csökkent bazális és stimulált növekedési hormon szekrécióval, valamint csökkent inzulinszerű 1-es növekedési faktor (IGF-1) és IGF-BP3 koncentrációval. Hipotalamusz hipotireózisra utaló bizonyítékok voltak, bár a leptinhiányos alanyokhoz hasonlóan a kortizol koncentrációja normális volt, és normoglikémiás volt enyhén emelkedett plazma inzulinokkal.

Megjegyzendő, hogy a két leptinhiányos török felnőtt és a nővérek, akiknek mutációi voltak a leptin receptorban, nem estek át pubertás fejlődésre a hipogonadotrop hipogonadizmus biokémiai jellemzőivel. Két betegünk idősebb korában (egy 9 éves lány) nehéz megerősíteni a hipogonadotrop hipogonadizmust, mivel klinikailag prepubertális, de egy 12,5 éves csontkorú gyermeknél általában elkezdődtek bizonyos másodlagos szexuális jellemzők. Míg az elhízott gyermekeknél a csontkor gyakran előrehaladott, a három évnél hosszabb előrehaladást ritkán jelentették. koncentrációk alacsonyak voltak, és ennek fiziológiai alapja nem világos.

A kóros elhízás autoszomális recesszív mintában öröklődött mind a leptin, mind a leptin receptor családban, és a kóros elhízás és a normális nemi érés hiánya a heterozigóta szülőknél azt jelzi, hogy egy normális allél hiánya nem befolyásolja nagyban a súlyszabályozást vagy a neuroendokrin funkciót.

POMC és a melanokortin útja

Következtetések

Az elmúlt három évben öt egyedi gén rendellenességet jellemeztek, amely korai elhízást eredményezett. Ezek közül kettő, a leptin receptor és a PC1, egyedülálló családokra korlátozódik. Három POMC vagy leptin mutációt mutató családot írtak le. Úgy tűnik, hogy az MC4R mutációi az elhízás gyakoribb okai, talán azért, mert a heterozigóták klinikailag érintettek, és ezért csak egy mutációs eseményre van szükség. Ezenkívül a leptin, a leptin receptor és a PCI mutációi hátrányosan befolyásolják a szaporodást, és ezért várhatóan gyorsan elterjednek. Hasonlóképpen a POMC hiányosság végzetes, ha nem ismerik fel mély kortizolhiány miatt. Ezzel szemben úgy tűnik, hogy az MCR4 hiány viszonylag „tiszta” elhízási szindrómát okoz, a korai életképesség vagy a reproduktív funkció károsodása nélkül.

Utóirat

A szerzők örömmel fogadják a súlyos korai kezdetű elhízásban szenvedő betegek biokémiai és genetikai vizsgálataival kapcsolatos kérdéseket. Az ezekbe a vizsgálatokba történő felvétel kritériuma a BMI> 4 SD meghaladja az életkorral összefüggő átlagot3 és az elhízás kezdete 10 éves kor előtt.