A tápanyag-korlátozás időzítése patkány vemhesség/szoptatás alatt megváltoztatja a metabolikus szindróma fenotípusát

Absztrakt

Célkitűzés

Az intrauterin növekedési retardált (IUGR) újszülöttek növekedésének modulálása vagy a felnőttek elhízását, vagy a testtömeg és a zsír normalizálódását okozza. Vizsgáltuk az IUGR utódok gyors, illetve késleltetett felzárkózási növekedésének hatását a glükóz- és lipidprofilokra.

Dizájnt tanulni

A 10d-től a terhességig és a laktációig a kontroll vemhes patkányok ad libitum táplálékot kaptak, míg a vizsgálati patkányok 50% -ban élelemben korlátozottak voltak. A glükóz- és lipidprofilokat utódokban 1 napos, 3 hetes és 9 hónapos korban határozták meg.

Eredmények

A táplálék korlátozása a terhesség alatt hipoglikémiás IUGR kölyköket eredményezett. Azok, amelyek lehetővé tették a gyors felzárkózási növekedést, felnőttek elhízását igazolták inzulinrezisztenciával (hiperglikémia/hiperinsulinémia) és hipertrigliceridémiával. Ezzel szemben a késleltetett felzárkózási növekedést mutató IUGR normális felnőtt testsúlyt és inzulinhiányt (hiperglikémia/hypoinsulinemia) és emelkedett koleszterinszintet mutatott.

Következtetés

Az IUGR újszülöttek felzárkóztatásának növekedése és üteme jelentősen megváltoztatja a felnőttek fenotípusait. Bár a késleltetett újszülött felzárkózás növekedése hasznos lehet a felnőttkori elhízás megelőzésében, jelentős káros hatások lehetnek a hasnyálmirigy működésére.

BEVEZETÉS

Jelenleg az Egyesült Államokban a felnőttek több mint 55% -a túlsúlyos, és minden ötödik elhízott (BMI> 30 kg/m 2), ami modern egészségügyi válságot jelent. Ezzel együtt a II. Típusú cukorbetegség drámai módon megnőtt a nyugati társadalomban. 1, 2 Az Egészségügyi Világszervezet (WHO) a II. Típusú cukorbetegség prevalenciájának 170% -os növekedését prognosztizálja 1995-2025 között, összesen 84-228 millió emberrel az iparosodó világban. 3 Az elhízás és a cukorbetegség ezen arányaival együtt a hipertónia előfordulása növekszik. Az Egyesült Államokban a felnőttek körében a lakosság közel 30% -a magas vérnyomásban szenved, és a népesség 25% -a metabolikus szindrómát mutat az alábbi 5 kritérium közül 3 szerint: elhízás, hipertrigliceridémia, alacsony nagy sűrűségű lipoprotein, magas vérnyomás és magas éhgyomri glükóz. 4, 5 Talán nagyobb aggodalomra ad okot az elhízás, a 2-es típusú cukorbetegség és a metabolikus szindróma előfordulásának gyors növekedése gyermekeknél és serdülőknél. 6, 7

Figyelembe véve a növekedéskorlátozott újszülöttek gyors súlygyarapodásának korlátozásának potenciális terápiás hatását, arra kerestük a választ, hogy az anya táplálékkorlátozása terhesség és/vagy szoptatás alatt milyen hatással van az utódok glükóz homeosztázisára és a plazma lipidprofiljaira.

ANYAG ÉS MÓDSZEREK

Anyai patkány diéták

A tanulmányokat a Harbour-UCLA Los Angeles-i BioMedical Research Institute (LABioMed) állat-kutatási bizottsága hagyta jóvá, és összhangban voltak az Amerikai Laboratóriumi Ellátás Akreditálási Egyesületének (AALC) és a Nemzeti Egészségügyi Intézetek (NIH) irányelveivel. Az anya táplálékának korlátozásához használt patkánymodellt vemhesség és szoptatás alatt korábban leírták. Röviden: az első alkalommal vemhes Sprague Dawley patkányokat (Charles River Laboratories, Hollister, Kalifornia) állandó hőmérsékletű és páratartalmú, 12:12 órás fény/sötét ciklus alatt álló létesítményben helyeztük el. A vemhesség 10. napján a patkányoknak vagy ad libitum (AdLib; n = 12) normál laboratóriumi chow-étrendet (Lab Diet 5001, Brentwood, MO), vagy 50% -os élelemmel korlátozott (FR; n = 12) étrendet biztosítottak a normál bevitel számszerűsítésével ad libitum táplált patkányokban. Ezeket az étrendeket a terhesség 10. napjától a terhességig és a 21 napos laktációs időszak alatt végeztük. A születés első napján a kölyköket literenként nyolcra korlátozták (négy hímet és négy nőstényt) a nevelés normalizálása érdekében.

Utódok

Az FR-gátak által született IUGR utódok között a kölyköket a laktáció során a gátak két csoportjának egyikébe sorolták. Az IUGR kölykök egyik felét ápolták keresztnevelés után az ad libitum táplált gátakhoz (FR/AdLib), míg a másik felét saját FR gátjaik (FR/FR) gondozták. Hasonlóképpen, az ad libitum táplált gátak által született normál testsúlyú kölykök egyik felét továbbra is ezek a gátak gondozták (AdLib/Adlib), míg a másik felét keresztgátlóvá emelték az anyaállatokhoz (AdLib/FR). Három hetes korban az utódokat mind a négy csoportban külön-külön helyezték el, és ad libitum standard laboratóriumi chow-hoz elválasztották. A testtömeg, a testösszetétel és a táplálékfelvétel eredményeiről korábban beszámoltak. 14, 15

Utódok Tanulmányai

1 napos korban a kölyköket lefejezték, és vért és szöveteket gyűjtöttek. Három hetes és 9 hónapos korban minden alomból egy hímet és egy nőstényt éjszakán át éheztetünk, és a vért szívpunkcióval heparinált csövekbe gyűjtjük a plazma inzulin, trigliceridek, koleszterin és LDL-koleszterin meghatározásához. Ezenkívül 9 hónapos utódoknak glükóz tolerancia tesztet (GTT) vetettek alá az alábbiak szerint: Egy éjszakán át tartó böjt után D-glükózt (1 mg/g testtömeg) intraperitoneálisan injektáltak öntudatos patkányokba. Vért vettünk a farokvénából (0. idő), valamint 15, 30, 60, 120 és 180 perccel a glükózinjekció után.

A plazma inzulinszinteket a 0. és a 180. percben mértük. A vércukorszintet Hemocue B-glükóz analizátorral (HemoCue Inc., Mission Viejo, CA) határoztuk meg, és a plazma inzulint RIA-val (Rat Insulin RIA Kit, Linco Research, St. Charles, MO) mértük. A plazma lipidszinteket Raichem, Inc. (San Diego, Kalifornia) reagensekkel mértük, és egy automatizált Cobas-Mira kémiai elemzővel (Roche Diagnostic Systems Inc., Sommerville, NJ) futtattuk. A plazma trigliceridek (Cat. Sz. 80008) és a koleszterin (Cat. Sz. 80015) koncentrációit Raichem Enzymatic Reagensek alkalmazásával elemeztük (kontroll szérum 1 # 83082 és 2 kontroll szérum # 83083). A HDL- és LDL-koleszterin (kat. Szám 85510) elemzését Raichem lipidkalibrátorral (kat. Szám: 855528) végeztük. Az inter-assay és a teszten belüli változékonyság 4,9% és 3,0% volt a trigliceridek esetében; Az összkoleszterin esetében 1,0, illetve 1,3%; HDL-koleszterin esetében 0,6, illetve 1,3%; az LDL-koleszterin esetében pedig 2,1, illetve 2,6%.

Statisztikai analízis

A kontroll és a kísérleti csoportok közötti különbségeket párosítatlan t-teszt (1 napos újszülött), ismételt ANOVA (GTT) vagy ANOVA Dunnett post hoc tesztek (glükóz, lipidek és inzulin) segítségével hasonlítottuk össze. A görbe alatti területet (AUC) kiszámítottuk a GTT-hez. 1 napos és 3 hetes korban a férfiak és a nők összesített adatait mutatják be, mivel nemi különbségek nem voltak nyilvánvalóak. Kilenc hónapos korban nyilvánvalóak voltak a nemek közötti különbségek, és az eredményeket nemek szerint mutatják be. Az értékeket átlag ± SE-ként fejezzük ki.

EREDMÉNYEK

Újszülött kölykök

Egy napos FR-gátak kölykei növekedéskorlátozottak voltak, és jelentősen csökkentették a hasnyálmirigy és a máj nedves tömegét az AdLib-gátak kölykeihez képest. A testtömeghez viszonyítva a szervek súlya azonban összehasonlítható volt a két csoport között (1. táblázat). Ezenkívül a növekedést késleltető, 1 napos FR kölyköknél jelentősen csökkent a vércukorszint (93,6 ± 3,2 vs. 102,0 ± 4,1 mg/dl, P 1. ábra). Ezzel szemben az AdLib/FR utódok, amelyek szignifikánsan kisebbek (28 ± 1 g), és normális vércukorszintet, plazma inzulin-, triglicerid- és koleszterinszintet mutatnak, összehasonlítva a kontrollokkal. Ezzel szemben annak ellenére, hogy az FR/FR utódok lényegesen kisebbek (24 ± 1 g), mint a kontrollok, szignifikánsan alacsonyabb volt a vércukorszintjük és a plazma inzulinszintjük. Továbbá, bár a plazma triglicerid szintje hasonló volt a kontrollokéhoz, a plazma koleszterinszintje szignifikánsan emelkedett az FR/FR utódokban (1. ábra).

Vércukorszint (A) és plazma inzulin (B), triglicerid (C) és koleszterin (D) szint 3 hetes utódokban. Mivel nemi különbség nem volt nyilvánvaló, a 4 csoport 6 almából származó hímek (n = 6) és nők (n = 6) összesített adatait mutatjuk be. * P 2. ábra). A GTT kimutatta, hogy az FR/AdLib utódok jelentősen megnövelték a bazális és a csúcs glükózszintet. A glükózszintek szignifikánsan magasak maradtak a 180 perces vizsgálat során, ami a görbe alatti terület jelentős növekedését eredményezte (3. ábra). Ezenkívül a bazális periódus alatt megfigyelt megemelkedett plazma inzulinszint 180 percnél még mindig nyilvánvaló volt (férfi, 2,38 ± 0,12 vs. 1,68 ± 0,12 ng/ml; nőstény, 2,01 ± 0,11 vs. 1,06 ± 0,09 ng/ml; p 4. ábra ).

Vércukorszint (A) és plazma inzulin (B) szint 9 hónapos utódoknál. Mivel a nemek közötti különbség nyilvánvaló volt, a hímek (szilárd oszlopok) és a nők (árnyékolt oszlop) adatait külön mutatjuk be. Csoportonként vizsgált állatok száma 6 hím és 6 nő volt 6 alomból. * P 3. ábra). AdLib/FR nőstényeknél azonban a plazma inzulinszintje a bazális periódusban (2. ábra) és a GTT 180. percében (0,81 ± 0,06 vs. 1,06 ± 0,09 ng/ml, p 3. ábra). A hím és a női AdLib/FR normális plazma triglicerid-, koleszterin-, HDL- és LDL-koleszterinszintet mutatott (4. ábra).

Élelmezéskorlátozás terhesség és szoptatás alatt (FR/FR)

Férfi/nő összehasonlítás

Általánosságban elmondható, hogy a 9. hónapban az összes csoport hím utódainak szignifikánsan magasabb volt a vércukorszintje, a plazma inzulin- és trigliceridszintje a nőstényekhez képest. Ezzel szemben a plazma koleszterin, HDL-koleszterin és LDL-koleszterin szintje szignifikánsan alacsonyabb volt a férfiaknál, mint a nőknél.

MEGJEGYZÉS

A glükóz- és lipidprofilban megfigyelt általános nemi különbségek, nevezetesen, hogy a hímeknél magasabb a vércukorszint, a plazma inzulin és a triglicerid szint, mint a nőknél, összhangban vannak a korábbi humán és patkány adatokkal. 8, 23, 41 Az anyai táplálékkorlátozás nemi reakcióinak eltérései csak azoknál az utódoknál mutatkoztak meg, akiknek az anya táplálékkorlátozása kizárólag az ápolási időszak alatt volt kitéve (AdLib/FR). Ez csak a stimulált glükóz/inzulin szintnél mutatkozott meg azoknál a nőknél, akiknél hiperglikémia volt csökkent inzulinszint jelenlétében. Annak ellenére, hogy a nemtől függő válasz oka nem ismert, korábbi tanulmányok szerint a korai alultápláltság eltérő hatást gyakorolt a férfiakra és a nőkre. 15., 41

Összefoglalva, ezek az eredmények azt mutatják, hogy a méhen belüli növekedés késleltette az utódokat, akik gyors felzárkózási növekedési bizonyítékokkal látják el a metabolikus szindrómával összhangban álló kiegészítő eredményeket. Pontosabban, az emelkedett plazma glükóz és inzulin és a GTT eredmények összhangban vannak a II. Típusú cukorbetegség (inzulinrezisztencia) megnyilvánulásaival, míg az emelkedett plazma triglicerid szint valószínűleg a testzsír és az elhízás százalékos arányának növekedését tükrözi. A tápanyag-korlátozásról szóló eredeti tanulmányainkban az utódok, akiket táplálékkal korlátozott gátak szoptattak, kimutatták a testtömeg és a testzsír százalékos normalizálódását felnőttként. Bár ezek az eredmények az újszülött gyors súlygyarapodásának korlátozásának jótékony hatását sugallják, a glükóz/inzulin és lipid értékek jelenlegi eredményei e paradigma káros következményeire utalnak. Végül, annak ellenére, hogy mind az AdLib/FR, mind az FR/FR utódokban hasonló a görbe alatti GTT terület, az inzulinrezisztencia és az inzulinelégtelenség különbözõ fenotípusa hangsúlyozza mind a pre- és posztnatális növekedés fontosságát a glükóz- és a lipid-anyagcserében.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

A szerzők elismerik Linda Day, Stacy Behare és Glenda Calvario technikai segítségét.

Pénzügyi támogatás: Ezt a munkát a National Institutes of Health K01 DK 063994, az American Heart Association 0455117Y és a March of Dimes születési rendellenességek Alapítvány támogatta.

Lábjegyzetek

Páralecsapódás A tápanyag-korlátozás kizárólag terhesség alatt felnőttkori hipertrigliceridémiát, inzulinrezisztenciát és elhízást okoz, míg a tápanyag-korlátozás terhesség és szoptatás alatt hiperkoleszterinémiát, inzulinelégtelenséget okoz elhízás nélkül.

Kiadói nyilatkozat: Ez egy szerkesztetlen kézirat PDF-fájlja, amelyet kiadásra elfogadtak. Ügyfeleink számára nyújtott szolgáltatásként a kéziratnak ezt a korai változatát biztosítjuk. A kézirat átmásolásán, szedésén és a kapott bizonyíték felülvizsgálatán átesik, mielőtt a végső hivatkozható formában közzétennék. Felhívjuk figyelmét, hogy a gyártási folyamat során olyan hibákat fedezhetnek fel, amelyek befolyásolhatják a tartalmat, és a naplóra vonatkozó minden jogi felelősségvállalás vonatkozik.