A test vasraktárainak phlebotomia által kiváltott csökkentésének hatása a metabolikus szindrómára: egy randomizált klinikai vizsgálat eredménye

Absztrakt

Háttér

A metabolikus szindróma (METS) egy egyre elterjedtebb, de rosszul ismert klinikai állapot, amelyet inzulinrezisztencia, glükóz-intolerancia, dyslipidaemia, magas vérnyomás és elhízás jellemez. A megnövekedett oxidatív stressz, amelyet a vas fiziológiai szükségleteket meghaladó felhalmozódása katalizál, szerepet játszik a METS patogenezisében, de az ok és okozat közötti összefüggések továbbra is bizonytalanok. Véletlenszerű vizsgálat segítségével teszteltük azt a hipotézist, miszerint a test vasraktárainak flebotomia által okozott csökkenése megváltoztatja a METS klinikai megjelenését.

Mód

Egy randomizált, kontrollált, egyszeres vak klinikai vizsgálatban 64 METS-ben szenvedő beteget véletlenszerűen a vas csökkentésére flebotomiával (n = 33) vagy egy kontroll csoportba (n = 31) osztottak be, amelynek a vizsgálat végén flebotomiát ajánlottak. (várólista kialakítása). A vas-redukciós betegeknél 300 ml vért távolítottak el belépéskor, és 250-500 ml-t 4 hét után, a ferritinszinttől függően a vizsgálatba való belépéskor. Az elsődleges eredmények a szisztolés vérnyomás (SBP) és az inzulinérzékenység változása voltak, a homeosztatikus modellértékelés (HOMA) indexével mérve 6 hét után. A másodlagos eredmények között szerepelt a HbA1c, a plazma glükóz, a vér lipidjei és a pulzus (HR).

Eredmények

Az SBP 148,5 ± 12,3 Hgmm-ről 130,5 ± 11,8 Hgmm-re csökkent a phlebotomia csoportban, és 144,7 ± 14,4 Hgmm-ről 143,8 ± 11,9 Hgmm-re csökkent a kontrollcsoportban (különbség -16,6 Hgmm; 95% CI -20,7 -12,5; P

Háttér

A metabolikus szindróma (METS), az inzulinrezisztencia, a glükóz intolerancia, a diszlipidémia, a magas vérnyomás és az elhízás [1] által jellemzett állapot az Egyesült Államok lakosságának körülbelül egynegyedét érinti [2], és egyre inkább elterjed Európában [3]. A METS patogenezise nem teljesen ismert, de a legújabb kutatások szerint az oxidatív stressz, amelyet a fiziológiai követelményeket meghaladó vasfelhalmozódás katalizál, hozzájárulhat [4].

Korábbi megállapítások összefüggést jeleztek a felhalmozódott vas és a METS komponensei között, beleértve a magas vérnyomást és a cukorbetegséget. A szérum ferritin szintje korrelál a hipertóniás retinopathiával [5], és a klinikai hipertóniát a megnövekedett vaskészletek nagyobb gyakorisága jellemzi [6]. Két dán populációs vizsgálatban a hemochromatosis genotípusához és a megnövekedett transzferrin-telítettséghez társult az antihipertenzív gyógyszerek iránti igény megnövekedett kockázata [7]. Számos epidemiológiai tanulmányban pozitív összefüggést találtak a vasraktárak és az inzulinrezisztencia vagy a diabetes mellitus között [8–12]. Továbbá mind a ferritin, mind a transzferrin szignifikánsan társult a METS és alkotórészeinek jelenlétével [13, 14]. Különösen a megnövekedett ferritinszint lehet meghatározó a METS szempontjából a posztmenopauzás nőknél, de a premenopauzás nőknél nem [15]. Azt is felvetették, hogy a vas túlterhelése döntő lehet az alkoholmentes zsírmájbetegség (NAFLD) szempontjából a METS-ben [16], és az emelkedett ferritinszintről kiderült, hogy független előrejelzője az érkárosodásnak a NAFLD-ben és a METS-ben [17].

Hasonlóképpen nemrégiben bizonyíték van arra, hogy a test vasraktárainak csökkenése javíthatja a METS tüneteit. A vas-kelátképző szerek és a véradás megakadályozhatja a cukorbetegség kialakulását a vas túlterhelésében [18, 19]. A 2-es típusú cukorbetegségben a flebotómia által kimerült vasraktárak kedvezően növelhetik az inzulinérzékenységet a HFE mutáció hordozóiban [20] és cukorbetegeknél [21]. Korábbi vizsgálatokban az ismételt phlebotomia a szérum glükóz és a vér lipidszintjének csökkenését eredményezte [22]. Alkoholmentes steatohepatitisben szenvedő betegeknél a vér elengedése szintén csökkent inzulin koncentrációhoz vezetett [23]. Sőt, arról számoltak be, hogy az alacsony vas-diéta pozitívan befolyásolja a 2-es típusú cukorbetegség kardiovaszkuláris kockázatát [24]. Végül egy hármas gyógyszeres kezelésnek ellenálló, esszenciális magas vérnyomásban szenvedő, 15 betegen végzett ellenőrizetlen megfigyelési vizsgálatban az ismételt flebotomia a vérnyomás (BP) kifejezett csökkenését eredményezte [25]. A vas által közvetített oxidatív stressz modulálhatja az érrendszeri tónust [26, 27], és a hepcidin, egy kulcsfontosságú vasszabályozó peptid, korrelál az érkárosodásokkal a METS-ben [28].

A nyugati populációkban magas a megnövekedett vasraktárak aránya [29], tehát ha a vas csökkentése kedvezően befolyásolhatja a METS-t, ennek jelentős közegészségügyi jelentősége lenne, valamint bizonyos körülmények között előnyös lenne a donor egészségére nézve.

Mivel a vas-reduktív terápia hatásait a METS-ben korábban nem vizsgálták szisztematikusan, randomizált klinikai vizsgálatot terveztünk a flebotomia BP-re, inzulinérzékenységre és kardiovaszkuláris kockázati tényezőkre gyakorolt hatásainak mérésére METS-ben szenvedő betegeknél.

Mód

Ezt a randomizált kontrollált vizsgálatot egyetlen központban hajtották végre (Kliniken-Essen-Mitte, a Duisburg-Essen Egyetem tudományos oktató kórháza). A betegeket 2008. június és december között vették fel, a beavatkozást és a nyomon követést 2009 márciusában fejezték be. A tanulmányt az Esseni Egyetemi Kórház Orvostudományi Karának Etikai Bizottsága hagyta jóvá, és a ClinicalTrials.gov, NCT01328210 címen regisztrálták. Tájékozott beleegyezést kaptak minden betegtől.

Résztvevők

A feltételezett METS-ben szenvedő 25–70 éves betegek sajtóhirdetések és általános (családi) gyakorlatok útján kerültek toborzásra. A betegeknek a következő kritériumok közül legalább háromnak kellett lenniük: 1) hasi zsírosság (derék kerülete ≥1020 mm (férfiak) vagy ≥880 mm (nők)); 2) alacsony sűrűségű lipoprotein-koleszterin (HDL-C) alacsony szintje: ≤40 mg/dl (férfiak) vagy ≤50 mg/dL (nők)); 3) hipertrigliceridémia (≥150 mg/dl); 4) emelkedett BP (≥130/85 Hgmm); és 5) károsodott glükóz homeosztázis (éhomi plazma glükóz ≥110 mg/dl). A beiratkozási kritériumokat egy átvilágító telefonhívás során felülvizsgálták, és az első tanulmányi látogatás során vizsgálattal megerősítették. A kizárási kritériumok a következőket tartalmazták: 1) klinikailag jelentős egyéb szerves betegség, beleértve a rosszindulatú daganatot is; 2) a hemochromatosis kórtörténete vagy a Cys282Tyr mutáció jelenléte; 3) a kábítószerrel vagy alkohollal való visszaélés története 4); a vas egyensúlyának zavara (például, vas túlterhelés vagy hiány); és 5) vérszegénység (hemoglobin 1. táblázat. A vizsgált populáció klinikai alapjellemzői

Véletlenszerűség

A 64 beteget véletlenszerűen a vas-redukciós csoportba (n = 33) vagy a kontroll csoportba (n = 31) sorolták. A kiindulási jellemzők kiegyensúlyozottak voltak a csoportok között. A betegeket véletlenszerűen változó blokkhosszúságú, véletlenszerűen változó blokkhosszúságú módszerekkel randomizálták az SAS/Base ® statisztikai szoftver (SAS Inc., Cary NC, USA) „ranuni” ál-véletlenszám-generátorán alapulva. Minden beteg számára a biostatisztikus lezárt, sorszámozott, átlátszatlan borítékokat készített, amelyek tartalmazzák a kezelési feladatokat. Valahányszor a beteg teljesítette az összes felvételi kritériumot, a vizsgálati orvos kinyitotta a legkevesebb számú borítékot, hogy feltárja a beteg kijelölését. A kezelés elosztását nem vakították meg. Az adatokat képzett, elvakult tanulmányi személyzet gyűjtötte össze.

Minden beteg normál orvosi ellátásban részesült, az egyéni igényeknek megfelelően. Az összes résztvevőt arra utasították, hogy folytassa a szokásos gyógyszeres kezelést, és kifejezetten azt tanácsolta, hogy tartsa be szokásos étrendjét és fizikai aktivitását, és tartózkodjon a METS minden más új kezelésétől.

Közbelépés

Vas-redukciós csoport

A phlebotomiás beavatkozás két vértérfogat eltávolításából állt: egyet a vizsgálatba való belépéskor és egyet a 28. napon. A phlebotomiát addig hajtották végre, hogy a betegek fekvő helyzetben feküdtek. A bőrt fertőtlenítették, majd a kubitalis kar vénáján keresztül vért gyűjtöttek. Az első phlebotomia ülésen 300 ml vért távolítottak el. A második kalibrált véreltávolításkor az eltávolított térfogat a ferritin-koncentráció belépési szintjének megfelelően változott: (250 ml ferritint tartalmazó betegeknél 200 ng/ml).

Ellenőrző csoport

A kontrollcsoportba sorolt betegek nem részesültek specifikus kezelésben, de a 6 hetes vizsgálati időszak végén phlebotomiát ajánlottak nekik, hogy biztosítsák a vizsgálat betartását (várólista kialakítása).

Eredménymérések

A fizikai méréseket egy csendes helyiségben végezték, miközben a résztvevők éheztek. Arra kérték őket, hogy a megbeszélés időpontja előtt legalább 60 percig tartózkodjanak a dohányzástól vagy a koffeintől. A BP méréseket a mandzsetta méretére, helyzetére és a napszakra vonatkozóan standardizálták. 10 perces csendes pihenés után két, a nem domináns karon levő BP és a pulzusszám (HR) mérését rögzítettük automata vérnyomásmérővel (Dynamap, Criticon, Norderstedt, Németország). Minden értékelésnél két leolvasást átlagoltunk, 5 perc intervallummal, hogy megkapjuk a BP-t.

A laboratóriumi vizsgálatokhoz vérmintát vettek a kiinduláskor és a 6. héten. További vérmintát vettünk a vérellátó csoportban a 4. héten. Az inzulinérzékenységet a homeosztázis-modell értékelése (HOMA) indexével becsültük meg, és az éhomi plazma glükóz (mmol/l) × szérum inzulin (μU/ml) ÷ 25.

Vérképet és vér lipidek, HbA1c, ferritin és vas vizsgálatát standard módszerekkel végeztük. Az inzulin és a nagy érzékenységű C-reaktív protenek (hs-CRP) szérumkoncentrációit immunonephelometriával (BNiI-nephelometer, Siemens, Fernwald, Németország), az adiponektin-koncentrációkat pedig radioimmunassay-vel (DRG Instruments, Marburg, Németország) mértük. Az Esseni Egyetemi Kórház központi laboratóriuma.

A fizikai aktivitást és a táplálkozási szokásokat standardizált önjelentések és naplók segítségével értékelték. A nemkívánatos eseményeket naplóval, az utolsó tanulmányi látogatáson pedig interjúval figyelték meg.

Ebben a vizsgálatban két fő eredményparaméter volt: az SBP változása és a HOMA index változása, a 0. héttől (kezelés előtti) a 6. hétig.

A minta méretének meghatározása és statisztikai elemzés

A HOMA-index hatásának nagyságát 0,7-re számítottuk, és kiszámítottuk, hogy 64 betegből álló mintaméret szükséges a β = 80% -os teljesítmény megadásához kétoldalas t-teszt α = 5% -kal. Ez megközelíti a vas csökkentésének az inzulinérzékenységre gyakorolt hatását, amelyet egy korábbi vizsgálatban [21] elvégzett, 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek intravénás inzulin-tolerancia tesztével mértek, amelyben a d = 0,78 ellenőrzött. Tekintettel arra a feltételezésre, hogy az intravénás inzulin tolerancia teszt érzékenyebb lehet, mint a HOMA index, úgy véltük, hogy egy hipotetikus becsült hatásméret 0,5-nél eredményezné az n = 130 mintaméretet. Kontrollált vizsgálatokból nem álltak rendelkezésre adatok a a phlebotomia hatása a BP-re, de ennél az elsődleges eredménynél 0,5-nél nagyobb hatásnagyságra számítottunk. Végül a minta méretének kiszámítása a várható hatásnagyságon alapult d = 0,7 64 betegnél.

Az összes statisztikai elemzést a SAS statisztikai elemző csomag (9.2 verzió; SAS Inc., Cary, NC, USA) segítségével végeztük. Ezeket kezelési szándék alapján végezték, beleértve az összes randomizált beteget, tekintet nélkül a vizsgálati protokoll betartására. A hiányzó adatokat a Markov-lánc Monte Carlo módszereivel szaporították be [30]. Minden kimeneti paraméterhez ez összesen 20 teljes adatsort adott. Ezeket külön-külön elemeztük a kovariancia egyváltozós elemzésével (ANCOVA), amely a csoport és a kiindulási értékeket tartalmazta kovariátként. Végül az eredményeket megfelelően kombinálták az általános hatásméret becslésének, 95% -os konfidencia intervallum (CI) és P értékek. A többszörös statisztikai hibák elkerülése érdekében a P Mindkét elsődleges eredményparaméter értékét a Bonferroni-Holm eljárásnak megfelelően állítottuk be [31].

Eredmények

Minden csoportból két beteg kivonult a tanulmány során, mert nem tudtak visszatérni a nyomon követésre. Ezek a betegek egy telefonos interjú során arról számoltak be, hogy elégedettek a vizsgálati eljárásokkal és nem tapasztaltak semmilyen mellékhatást (1. ábra). Ezért a kontrollcsoportban 29, a kezelési csoportban 31 beteg fejezte be a vizsgálatot.

Tanulmány folyamatábra. A beiratkozott és az elemzésbe bevont betegek száma.

A vas-redukciós csoportban minden beteg két phlebotomiát kapott a vizsgálati protokollnak megfelelően. Az átlagos hemoglobin a kiindulási érték 14,3 ± 1,2-ről 6 hét után 13,3 ± 1,1 mg/dl-re csökkent, és hasonlóan az átlagos szérum ferritin-koncentráció 188,3 ± 212,4-ről 104,6 ± 132,5 mg/dl-re csökkent. A vizsgálat során a gyógyszeres kezelést nem módosították. Az életmódbeli szokások, beleértve a testmozgás mennyiségét, valamint a bevitt táplálék típusát és mennyiségét, az önértékelések alapján változatlanok maradtak. Ennek megfelelően az átlagos testtömeg-index és a derék kerülete a vizsgálat során mindkét csoportban változatlan maradt.

Az elsődleges eredménymérők

Vérnyomás

A vas-redukciónak alacsonyabb volt a BP (2. táblázat) a kontroll csoporthoz képest. 6 hét elteltével az SBP csökkenése 18,3 ± 10,5 Hgmm volt a phlebotomia csoportban és 0,2 ± 7,7 Hgmm a kontroll csoportban, ami -16,5 Hgmm (95% CI -20,6 - -12,3; P 2. táblázat Elsődleges és másodlagos eredmények, csoportok közötti különbségekkel a kezelés után bekövetkező változásokra

HOMA index

A HOMA index 4,8 ± 7,2-ről 3,6 ± 2,7-re csökkent a vas-redukciós csoportban és 4,5 ± 3,8-ról 4,1 ± 3,6-ra a kontroll csoportokban, ami -0,7-es csoportkülönbséget eredményezett; 95% CI 2,1–0,6), de ez nem volt szignifikáns (P = 0,29).

Másodlagos eredménymérők

A diasztolés BP jelentősen csökkent (P

Vita

Ez a randomizált klinikai vizsgálat a phlebotomia és a test vas csökkentett hatásának vizsgálatát vizsgálta METS-ben szenvedő betegeknél. A vasraktárak csökkenése a BP jelentős csökkenését, a glikémiás kontroll, az LDL/HDL arány és a nyugalmi HR javulását eredményezte a 6. héten. Az inzulinérzékenységre nem figyeltek meg jelentős hatást. A BP és az inzulinérzékenység változásai korrelálnak a szérum ferritin koncentrációjának csökkenésével.

Tudomásunk szerint a mai napig nem végeztek randomizált vizsgálatokat, amelyek kiértékelték volna a flebotomiát és a vas csökkentését a METS-ben vagy a magas vérnyomásban. Azonban az ismételt phlebotomia antihipertenzív hatását egy korai, kontrollálatlan vizsgálatban írták le 15, hármas vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel szemben rezisztens magas vérnyomásban szenvedő betegen [25]. Ebben a vizsgálatban a phlebotomia 14 nap után csökkentette az átlagos BP-t 140,1 ± 12,2 Hgmm-ről 123,8 ± 14,9 Hgmm-re. Egy másik, ellenőrizetlen vizsgálatban 12 vesetranszplantált és eritrocitózisban szenvedő beteg kapott három 500 ml-es phlebotomiát 6 hét alatt, ami a BP csökkenését 153/95 Hgmm-ről 139/85 Hgmm-re indukálta [32].

Az artériás hipertónia, amely az USA és Európa felnőtt lakosságának körülbelül egyharmadát érinti, óriási morbiditást és halálozást okoz. A vérnyomáscsökkentő gyógyszeres terápia hatékony és csökkenti a morbiditást és a mortalitást, de költséges és nemkívánatos AE-ket okoz. Vizsgálatunk során az SBP átlagos> 15 Hgmm-es csökkenését találtuk, ami klinikailag releváns hatást jelez. Becslések szerint a koszorúér-események 22% -os és a stroke 41% -os csökkenésére lehet számítani az SBP 10 Hgmm-es csökkenése esetén [33]. Ezenkívül a nyugvó HR-ben megfigyelt körülbelül 5 ütem/perc csökkenés további kardiovaszkuláris kockázatcsökkenést jelenthet.

Megtaláltuk a vas-redukciós terápia szerény hatását a vér lipidjeire, javított LDL/HDL aránnyal. Egy korábbi tanulmányban az ismételt flebotomiák csökkentették a trigliceridek és az összkoleszterin koncentrációját [22]. Eredményeink fényében indokoltnak tűnik a phlebotomia vér lipidekre és anyagcserére gyakorolt hatásainak további értékelése. A perifériás artériás betegségben szenvedő betegek kontrollált vizsgálatának eredményei jobb eredményeket találtak a vas csökkentése után fiatalabb és középkorú személyekben [35]. Eredményeink alátámasztják a flebotomiával végzett vas-redukció feltételezett jótékony hatását az ateroszklerózist elősegítő tényezőkre.

Következtetés

METS-ben szenvedő betegeknél a test vasraktárainak mérsékelt csökkenésével járó flebotomia csökkentette a BP-t, és a kardiovaszkuláris kockázat és a glikémiás kontroll markereinek javulását eredményezte. Javasoljuk, hogy a megfelelően kontrollált phlebotomia költséghatékony kiegészítő kezelési lehetőségnek tekinthető a METS-ben. Ezenkívül a véradás jótékony, egészséggel összefüggő hatása motiváló tényező lehet arra, hogy minél több embert ösztönözzen véradásra, állami egészségügyi ellátásokat is nyújtva.