A tumorsejtek növekedési és túlélési ideje a ketogén étrenddel állatmodellekben: szisztematikus áttekintés

Soheila Khodadadi

1 Élelmiszer-biztonsági Kutatóközpont, Iszfahani Orvostudományi Egyetem, Iszfahán, Irán

2 Közösségi Táplálkozási Tanszék, Táplálkozás- és Élelmiszertudományi Iskola, Iszfahani Orvostudományi Egyetem, Iszfahán, Irán

Nafiseh Sobhani

1 Élelmiszer-biztonsági Kutatóközpont, Iszfahani Orvostudományi Egyetem, Iszfahán, Irán

2 Közösségi Táplálkozási Tanszék, Táplálkozás- és Élelmiszertudományi Iskola, Iszfahani Orvostudományi Egyetem, Iszfahán, Irán

Somaye Mirshekar

1 Élelmiszer-biztonsági Kutatóközpont, Iszfahani Orvostudományi Egyetem, Iszfahán, Irán

2 Közösségi Táplálkozási Tanszék, Táplálkozás- és Élelmiszertudományi Iskola, Iszfahani Orvostudományi Egyetem, Iszfahán, Irán

Reza Ghiasvand

1 Élelmiszer-biztonsági Kutatóközpont, Iszfahani Orvostudományi Egyetem, Iszfahán, Irán

2 Közösségi Táplálkozási Tanszék, Táplálkozás- és Élelmiszertudományi Iskola, Iszfahani Orvostudományi Egyetem, Iszfahán, Irán

Makan Pourmasoumi

1 Élelmiszer-biztonsági Kutatóközpont, Iszfahani Orvostudományi Egyetem, Iszfahán, Irán

2 Közösségi Táplálkozási Tanszék, Táplálkozás- és Élelmiszertudományi Iskola, Iszfahani Orvostudományi Egyetem, Iszfahán, Irán

Maryam Miraghajani

3 Rákkutató Központ, Shahid Beheshti Orvostudományi Egyetem, Teherán, Irán

Somayeh Shahraki Dehsoukhteh

4 Statisztikai Tanszék, Természettudományi Kar, Zabol Egyetem, Zabol, Irán

Absztrakt

Bevezetés

A módosított étrend és a táplálkozás-kezelés hatékonyságát néhány daganat esetében szemléltették. [1,2,3,4]

A ketogén étrend (KD) magas zsírtartalmú (a kalóriák 90% -a zsírból teljesül) megfelelő fehérjetartalmú, alacsony szénhidráttartalmú étrend, amely keton testeket termel a metabolikus változások utánzásával, majd éhezéssel. [5,6] 1920-ban a KD-t kezelésre tervezték. epilepszia. [7] A legújabb bizonyítékok azonban azt sugallják, hogy hatásos valamilyen anyagcsere-betegség kezelésében. [8] Ez az étrendi korlátozás csökkenti a plazma glükózszintjét és egyes sejtekre korlátozza az energiaforrást, miközben emeli a keringő vér ketonszintjét. [9] Ez a diéta arra is rákényszeríti a sejteket, hogy támaszkodjanak a zsír oxidációjára és a mitokondriális légzésre, összehasonlítva az energiatermelés glikolízisével. [10] E tekintetben ezek az étrendi módosítások várhatóan csökkentik a daganat méretét és növekedési sebességét, amely az anaerob glikolízis során a glükóztól, mint energiaforrástól függ. A keton testek metabolizmusának képtelensége a mitokondriális enzimek különböző hiányosságai miatt a malignus sejtekben fellelhető metabolikus módosítások egyike. Ezenkívül a ketontestek valószínűleg az elágazási láncú aminosavak oxidációjának korlátozásával csökkentik a glükoneogén prekurzorok mennyiségét. [11]

Ily módon a KD a daganat növekedésének gátlásán keresztül indokolhatja a terápiás stratégiákat. [12] Bár az említett étrend és a rákos megbetegedések összefüggésében végzett vizsgálatok ritkák, [13] azt javasolták, hogy a KD-hez kapcsolódó magas zsírbevitel és szénhidrát-korlátozás hasznos lehet a rák esetében, mivel elegendő energia szubsztrátot biztosít a perifériás szövetek számára, és zavarja a rák fontos túlélését. útvonal. [14] A KD hatása a tumor növekedésére és a túlélésre azonban nem hasonló. [9,15,16]

Tehát a jelen szakirodalomban megpróbálunk szisztematikusan áttekinteni az állatkísérleteket a KD tumorsejtek növekedésére és túlélési idejére gyakorolt hatásának értékelésére.

Mód

Ez az áttekintés a Szisztematikus áttekintés és metaanalízis irányelvek preferált jelentési tételei alapján készült, és a PROSPERO-nál regisztrálták (CRD 42015023956).

Keresési stratégiák

A tumorsejtek növekedésére gyakorolt KD-hatás és a túlélési idő közötti kapcsolat szisztematikus felülvizsgálatának elvégzésével kerestük meg a PubMed, a Scopus, a Google Scholars, a Science Direct és a Cochrane Library könyvtárakat. Minden adatbázisban a kezdetektől 2015 novemberéig kerestünk. A „KD” és a „Cancer” vagy „Tumor” vagy „Neoplasm” kifejezéseket korlátozás nélkül használtuk. Ezenkívül az összes támogatható cikk referencia listáját manuálisan felülvizsgálták a kapcsolódó kutatások azonosítása érdekében. A felülvizsgálati folyamatot függetlenül három nyomozó hozta létre.

Tanulmány kiválasztása

Általában cikkek kerültek be, ha olyan kísérleti vizsgálatok történtek állatokon, amelyek beszámoltak a KD hatásáról a tumorsejtek növekedési sebességére és a túlélési időre. A kizárt vizsgálatok olyan sejtvonal-vizsgálatokat és irodalmakat vontak be, amelyek nem becsülték meg a tumorsejtek növekedését vagy túlélési idejét a KD után. Emellett kizárták azokat a dokumentumokat, amelyeket a KD kombinált más szerekkel, például a hiperbár oxigénterápiával (HBO2T) és a rádió-kemoterápiával.

268 cikk (PubMed 114, Scopus 25, Science Direct 68, Cochrane 1, Google Scholar 60) elsődleges kereséssel szerezhető be adatbázisokból. Az ismétlődő cikkek (60) eltávolítása után releváns kutatásokat azonosítottak a címből, az absztraktból és a teljes szövegből. A bírálók közötti esetleges nézeteltéréseket a harmadik bírálóhoz fordulva oldották meg. Végül tizenhárom tanulmány került ebbe a szisztematikus áttekintésbe. A vizsgálatok kiválasztásának folyamatábráját az 1. ábra mutatja .

A tanulmány kiválasztásának folyamatábra

Adatok kinyerése

A kiválasztott vizsgálatokból kinyert adatok, az első szerző, az ország, az év, az állatmodell, a rák típusa, a vizsgálat megtervezése, életkor, nem, a vizsgálat időtartama, a beavatkozás típusa, a minta nagysága, a fő eredmény és a P-értékek kerültek kivonásra. Az egyes vizsgálatok jellemzőit az 1. táblázat szemlélteti .

Asztal 1

A szisztematikus felülvizsgálatban szereplő tanulmányok összefoglalása

Minőségének értékelése

A mellékelt vizsgálatok minőségének értékeléséhez a SYRCLE RoB [17] eszközét használtuk, amely 10 elemet tartalmaz az olyan fontos torzítási források kivizsgálására, mint a kiosztás, a zavaró tényezőkhöz való igazodás, a különböző csoportokhoz való hozzárendelés, megfelelően elrejtve, az állatok véletlenszerűen kiválasztott, elvakult nyomozók számára., állatok véletlenszerű szelekciója az eredményértékeléshez, elvakult eredményértékelő, a hiányos kimenetel kezelése, szelektív kimenetellel kapcsolatos jelentések és egyéb elfogultsági kockázat mentes. Ezen vizsgálatok minőségi pontszámát az 1. táblázat mutatja .

Eredmények

Az összes azonosított cikk közül 13 tanulmányt választottak ki a felvételi kritériumok alkalmazása után. Mindannyian értékelték a KD egyedül a tumor növekedésére gyakorolt hatását, és 9 cikk megvizsgálta mind a tumor növekedését, mind a túlélési időt. A tanulmány időtartama, kialakítása és minősége különbözött egymástól. A legtöbb tanulmány jó minőségű volt, és az átlagos pontszám megközelítette a 60% -ot.

Poff és mtsai [11] szisztematikus metasztatikus rákban szenvedő, KD-t használó egerek jelentették a túlélési idő jelentős növekedését a kontroll csoporthoz képest. A biolumineszcens szignál egyértelmű tendenciát mutatott a daganat növekedésének csökkenésében. A beavatkozás 7. napjára a KD csoportba tartozó egerek elvesztették testtömegük körülbelül 10% -át, és megtartják ezt a súlyt a beavatkozás végéig. Az eredmények szignifikáns összefüggést tártak fel a testsúlycsökkenés és a túlélési idő növekedése között.

Ezt az eredményt megismételték egy másik tanulmányban. [12] Az egereknek gyomorrák sejteket injektáltak, majd véletlenszerűen két etetési csoportra osztották őket; vagy KD vagy standard étrend (SD). A tumor növekedése és az átlagos túlélési idő a KD csoportban szignifikánsan csökkent, illetve indukálódott az SD csoporthoz képest. A daganat méretét és a daganat térfogatát kaliperekkel, illetve az ellipszoid képlettel értékeltük.

Egy másik vizsgálatban [14] az állatokat 4 napig a nyugati étrenden (WD) akklimatizálták. Injektált prosztatarák sejtek után az állatokat randomizálták WD, nem szénhidrát ketogén étrendben (NCKD) vagy 10% és 20% szénhidrát KD csoportokban. Ebben a beavatkozásban az eredmények a legrövidebb túlélést mutatták a WD csoportok között. Továbbá a 20% szénhidrátot tartalmazó étrendnek volt a leglassabb a tumor növekedése és a leghosszabb túlélési ideje. A 10% -os szénhidráttartalmú étrendet folytató csoportok között nem volt szignifikáns tendencia a jobb túlélésre a WD-vel összehasonlítva.

Zhou és mtsai. [18] a KetoCal (KC) (új KD) táplált egereken vizsgálták, amelyek táplálkozási szempontból kiegyensúlyozottak voltak a magas zsírtartalmú/alacsony szénhidráttartalmú zsír-, szénhidrát-, fehérje- és rosttartalmú 720 g, 30 g, 150 g és 0 g/kg étrendben; ) korlátlan (UR) vagy korlátozott kalóriabevitel mellett. A KC hatását a tumor növekedésére és a túlélési időre összehasonlítottuk egy UR magas szénhidráttartalmú SD-vel. Amikor a KC-étrendet korlátozott mennyiségű kalóriában fogyasztották, a kontrollcsoporthoz képest szignifikánsan csökkent daganatnövekedést és hosszabb túlélési időt tapasztaltak.

Egy másik eredményből kiderült, hogy a KC fokozta a túlélést és lelassította a tumor növekedését az agydaganatot hordozó egerekben. A tumorsejt beültetését követően az állatokat 3 napig SD-vel etették, majd randomizálták, hogy SD-n maradjanak, vagy KC-re változtattak, amely a zsírok és a szénhidrátok plusz fehérje (72% zsír, 15% fehérje és 3% szénhidrát). [19]

Ezen kívül Mavropoulos és mtsai. kimutatta, hogy [20] az NCKD betartása energia korlátozás nélkül csökkentheti a tumor növekedését és jelentősen meghosszabbíthatja a túlélést a magas zsírtartalmú/mérsékelt szénhidráttartalmú vagy mérsékelt szénhidráttartalmú étrendhez képest.

Egy másik tanulmányban Morscher és mtsai. [21] a neuroblasztóma tumor növekedésének és túlélési idejének KD és/vagy kalória korlátozását vizsgálta. A tumorsejtek inkubálása után az egereket négy különböző típusú táplálékkal etették több mint 5 hétig: SD, kalóriabevitelű (CR-SD), KD és CR-KD. Ezen rendszerek alkotóelemeit az 1. táblázat tartalmazza. Az összes csoport daganatmennyisége szignifikánsan gátolt volt az SD csoporthoz képest. Az SD-csoport túlélése a CR-SD-n, a KD és a CR-KD jelentősen megnőtt. Meg kell említeni, hogy a testtömeg-csökkenés az utolsó vizsgálat napján a CR csoportokban 20% alatt volt.

Hao et al. [22] A különféle zsírsavakkal rendelkező KD hatásának meghatározása a daganat növekedésére és a túlélési időre vastagbélrákos egerekben. Az állatokat három etetési csoportra osztjuk: omega 3 zsírsavakban és közepes láncú trigliceridekben (MCT) (MKD csoport) gazdag KD, csak disznózsírban (LKD csoport) és SD csoportban 45 napig. A KD csoportokba tartozó összes állat beveszi az UR-KD-t, és a vizsgálat időtartama alatt a testtömeg egyértelmű növekedését mutatta. Az átlagos testtömeg-különbség azonban nem volt szignifikáns. A daganatok átlagos mérete a különböző csoportokban késleltetett daganatnövekedést mutatott az MKD és az LKD esetében, összehasonlítva az SD csoporttal. Amellett, hogy ezt a diétát különféle zsírsavakkal alkalmazzák, jelentősen megnő a túlélési idő. Bár a daganat növekedésének csökkenése és a megnövekedett túlélési idő az MKD csoportokban hatékony volt, mint a többi, de ez a két csoport közötti különbség nem volt szignifikáns.

Ezzel szemben egy másik tanulmány [16] dokumentálta, hogy az NCKD, a 10% -os szénhidráttartalmú étrend vagy a 20% -os szénhidráttartalmú étrendcsoportok között nincs szignifikáns különbség a tumor térfogatában és a teljes túlélésben, miután az állatokat 5 napig WD-vel etették. Bár a tumor térfogatában semmilyen időpontban nem volt szignifikáns különbség, az 52. és az 59. napon a 10% -os szénhidrátcsoportban az egereknél nagyobb volt a tumor, mint a 20% -os szénhidrátcsoportban. A súlycsökkenés elkerülése érdekében az NCKD állatot a WD-hez viszonyítva körülbelül 10% többletkalóriával etették; míg a 10% és 20% szénhidrát csoportokat 7,5% -kal több kalóriával táplálták.

Egy tanulmányban Allen és mtsai. kétféle diétát alkalmazott tüdőrákos egereknél. Az intervenciós és a kontroll csoportba tartozó egereket 80 napig KC-vel és SD-vel (25% fehérje, 21% zsír és 54% szénhidrát) etették. Ez az eredmény azt mutatja, hogy a KD lelassíthatja a tumor növekedését a kontroll csoporthoz képest. [10,12]

Egy másik kísérleti tanulmányban [23] az agydaganattal rendelkező egereket randomizálták és a négy étrendcsoport egyikébe sorolták: (1) az ad libitum vagy korlátlanul táplált SD-t (SD-UR), (2) a szabadon táplált vagy korlátlanul táplált KD-t ( (KD-UR), (3) az SD 40% -ra (SD-R) korlátozva, vagy (4) a KD az SD (KD-R) 40% -ára korlátozva. Bár a tumor gyorsan növekedett mindkét UR-vel táplált egércsoportban, a tumor növekedése szignifikánsan csökkent az SD vagy KD korlátozott táplálkozási csoportban. Bár a teljes testtömeg csökkent, a korlátozottan táplált egerek egészségesek és aktívabbak voltak, mint a másik csoportba tartozó egerek. A korlátozottan táplált egerekben nem tapasztaltak mikrotápanyaghiány jeleit.

Egy másik vizsgálatot [15] egereken végeztek, amelyek szerint a prosztatarák sejtjeit szubkután injekcióval injektálták a szárba. Az egereket három csoportba soroltuk: WD, SD és NCKD plusz SD. Az egereket hetente háromszor etették és lemérték. A takarmányt úgy is beállítottuk, hogy a testtömeg hasonló maradjon. A daganat méretét hetente kétszer mértük az egyszer tapintható féknyeregekkel. Ez a kutatás hangsúlyozta, hogy az NCKD szignifikánsan összefügg az alacsonyabb daganatmennyiségekkel.

Shukla és mtsai. tanulmányukban kétféle étrendet használtak: a normál étrendet és az egereknél a KD-t 3 hét alatt indukált hasnyálmirigyrák. A beavatkozás után a ketontestek csökkentik a rákos sejtek növekedését. Ebben a kutatásban a cachexia felmérése érdekében rögzítettük az izom súlyát. A KD-vel táplált egerek 45% -os izomtömeg-növekedését jelentették a kontrollok helyett. [24]

A súlyvesztés elkerülése érdekében a legtöbb tanulmányban a KD-t magas energiaszinttel adták be. Ezért nem figyeltek meg jelentős súlyváltozásokat a különböző rendszerű csoportok között. A testtömeg hasonló maradt az intervenciós és a kontrollcsoportokban annak ellenére, hogy az említett étrendek kalória- és összetétel-tartalma jelentősen eltér. [10,12,15,16,18,19,20,22,25]

Vita

Ez egy szisztematikus áttekintés 13 vizsgálatról, amelyek állatmodellekben értékelték a tumor növekedésére és a túlélési időre gyakorolt KD hatásokat.

Ebben a tanulmányban az összes mellékelt cikk azt jelzi, hogy a KD gátló hatást fejtett ki a tumor növekedésére [9,10,15,21,22,23,24,25], és 9 kutatás kifejezte, hogy a KD növelheti a túlélési időt. [9,12, 19,21,22,23,26] Ezen kutatások közül a legnagyobb hatást a KD esetében tapasztalták, amikor omega-3 zsírsavak 21,8%, MCT 36,2%, sertészsír 11%, szénhidrát 3% és fehérje 20% (MKD).

Az állatjóléti előírások betartása, a nyomon követés hosszú időtartama, a csoportok kiindulási állapotai hasonlóak, a testtömeg és a kalóriabevitel ellenőrzése a legtöbb bizonyíték erőssége.

Eredményeink értelmezése során számos korlátozást kell figyelembe venni. Annak ellenére, hogy az állatmodellek továbbra is egyedülálló információforrás maradnak, az állat és az ember közötti fiziológiai különbségek korlátozottan eredményessé tehetik az állatmodellekből az emberi kísérleteket. Tehát ezeket az eredményeket meg kell ismételni és meg kell erősíteni humán vizsgálatokkal ezen étrend-korlátozási sémák rákos betegeknél történő alkalmazására.

Másodszor, az állatok nem megfelelő randomizálása és a kis mintanagyság [9,10,25] korlátozza egyes kísérleteket. [13] Ezenkívül az állatkísérletek során a rákos sejtek inkubálódnak a normál szövetbe, ezért fontos, hogy a betegséget a randomizálás előtt vagy után indukálják. [21] Heterogenitás is fennállt a KD-ben, amelyet különböző időben írtak fel, az injekciós tumor előtt vagy után. Továbbá, figyelembe véve a különböző túlélési időt, fontos elfogultság a vizsgálatok során. [15,16] A féknyergek daganatnövekedésének értékelése mérési hibával is járhat. [16]

Bár az összes vizsgált cikk átlagos pontszámminősége 60% volt, figyelembe véve az egyéb torzítások kockázatát, mint például az esetleges összeférhetetlenség, a minta nagyságának kiszámítása, az adag kiválasztásának megfelelősége és az eredmények mérése fontos [27]. Tekintettel a szisztematikus szakirodalmi keresés jellegére, fontos ezeknek a korlátozásoknak a figyelembevétele, például a publikálás, a jelentések, a teljesítmény és az észlelési torzítások.

Az elmúlt 60 év feletti számos tanulmány nemcsak a daganatos sejtek glükózfogyasztását támasztja alá, hanem azt is mutatja, hogy a glükóz befolyásolja a rák túlélését és áttéteket. [28]

A szerin/treonin kináz Akt az emberi rákban leggyakrabban aktiválódik, és fokozza a sejtek szaporodását és az onkogén mutáció sebességét, valamint gátolja az apoptózist. A KD által csökkentett Akt-szint felelős mechanizmusok lehetnek ennek a diétának a rákra gyakorolt kedvező hatásaiért [34].

A reaktív oxigénfajok (ROS) felhalmozódása az Akt által stimulált [35] következtében szintén elősegítheti a tumor kialakulását. [34] A KD megakadályozhatja a ROS termelést és növelheti a vér antioxidáns képességét. [36] Ezenkívül a KD javíthatja a mitokondriális funkciót azáltal, hogy csökkenti a ROS termelését [18] a glikolízis korlátozásával és a zsírsav oxidációjának fokozásával.

Ez az étrendi módosítás a daganatos szövetekben az oxidatív stresszben és gyulladásban szerepet játszó génexpressziót egy normál szövetben megjelenő stílussá változtathatja. [37] Továbbá, a ROS termelésének csökkentése, a gyulladásos citokinek és az arachidonsav keringő szintje a KD által a rákra gyakorolt kedvelt hatások több lehetséges mechanizmusa. [38,39,40]

Ezenkívül az NCKD alacsonyabb keringő inzulint és inzulinszerű növekedési faktor-1-t (IGF-1) eredményez, mint növekedési faktor egyes rákokban, és az IGF-I/IGF-kötő fehérje (IGFBP) -3 arányt indikátorként [12,19] Kimutatták, hogy az IGF-1 alacsonyabb expressziós szintje összefügg a lassabb tumor növekedéssel. Ezenkívül az IGFBP-3 magas szintje rákellenes tulajdonsággal rendelkezhet proapoptotikus út aktiválás révén. [12,22]

Ezzel szemben néhány tanulmány azt mutatta, hogy a KD sejtes metabolikus oxidatív stresszt okozott a megemelkedett ketonszint vagy a β-hidroxi-butirát krónikus expozíciója révén. [28] Ezenkívül a KD növelheti a lipidperoxidáció, a fehérjekárosodás és a stressz oxidatív képződését. [28] Meg kell jegyeznünk, hogy ebben a vizsgálatban különféle, különböző jellemzőkkel rendelkező daganatokat értékeltek, amelyek eltérő reakcióhoz vezettek a KD-re.

Meg kell említeni, hogy a KD különféle szövődményeket okozhat; a dehidráció az első leggyakoribb a kezdeti koplalás során. A gyomor-bélrendszeri rendellenesség a következő szövődmény, beleértve az émelygést/hányást, hasmenést és székrekedést, amelyek az étrend rossz tolerálásához kapcsolódnak. Ezenkívül a KD szokatlanul magas zsírtartalmú étrend, ezért fontolóra kell venni a lipidprofil megváltoztatását. [41] A KD hatása a vér trigliceridére nyilvánvalóbb, de a KD pozitív hatással lehet a teljes koleszterinszint csökkentésére és a nagy sűrűségű lipoprotein növekedésére; ha ez az étrend dúsítás ω-3 és MCT zsírsavakkal. [42] Ritka, de súlyos szövődmények közül megemlíthető az akut hasnyálmirigy- és kardiomiopátia. Ezen komplikációk mellett hipoproteinémia, hyperuremia, hyponatremia, tartós acidózis, hypomagnesia is megfigyelhető volt. [41,43] Ezenkívül számos olyan csont- és ásványi anyagcsere-szövődményt figyeltek meg, mint például hypercalciuria, vizelet savanyítása, hypocitraturia és vesekövek. a KD-vel kapcsolatos. [44] Egy újabb tanulmány azonban kimutatta, hogy a KD megközelítés tolerálható, és potenciálisan adjuváns lehet a rákos betegek körében a szokásos kezelésekhez [45].

Következtetések

Bár a jelenlegi áttekintésben a tanulmányok különböztek a daganat méretének mérési módszereiben, a ráktípusokban, a minta méretében, a KD szénhidrátmennyiségében és az intervenciós időben; de többségük kimutatta, hogy a KD szignifikánsan megnöveli a túlélési idő átlagát és egyértelmű tendenciát mutat a lassabb tumor növekedésében hasnyálmirigy-, prosztata-, gyomor-, agy-, tüdőrákban. [6,9,10,14,15,16,17,18, 19]

További, hosszabb időtartamú és jól megtervezett vizsgálatokra van szükség a KD rákindexekre gyakorolt hatásainak meghatározásához, a mellékhatások figyelembevételével.