Alacsony szénhidráttartalmú étrend és prosztatarák: mennyire alacsony az „elég”?

Elizabeth M. Masko

1 Duke Prostata Center, Urológiai Sebészeti Osztály, Sebészeti Osztály, Duke University Medical Center, Durham, Észak-Karolina

Jean A. Thomas, II

1 Duke Prostata Center, Urológiai Sebészeti Osztály, Sebészeti Osztály, Duke University Medical Center, Durham, Észak-Karolina

Jodi A. Antonelli

1 Duke Prostata Center, Urológiai Sebészeti Osztály, Sebészeti Osztály, Duke University Medical Center, Durham, Észak-Karolina

Jessica C. Lloyd

1 Duke Prostata Center, Urológiai Sebészeti Osztály, Sebészeti Osztály, Duke University Medical Center, Durham, Észak-Karolina

Tameika E. Phillips

1 Duke Prostata Center, Urológiai Sebészeti Osztály, Sebészeti Osztály, Duke University Medical Center, Durham, Észak-Karolina

Susan H. Poulton

1 Duke Prostata Center, Urológiai Sebészeti Osztály, Sebészeti Osztály, Duke University Medical Center, Durham, Észak-Karolina

Mark W. Dewhirst

2 Sugár onkológiai osztály, Duke University Medical Center, Durham, Észak-Karolina

Salvatore V. Pizzo

3 Patológiai Osztály, Duke University Medical Center, Durham, Észak-Karolina

Stephen J. Freedland

1 Duke Prostata Center, Urológiai Sebészeti Osztály, Sebészeti Osztály, Duke University Medical Center, Durham, Észak-Karolina

3 Patológiai Osztály, Duke University Medical Center, Durham, Észak-Karolina

4 Sebészeti Osztály, Durham Veterans Administration Hospital, Durham, Észak-Karolina

Absztrakt

10% extra kalória az alacsony zsírtartalmú étrenddel táplált ad libitumhoz képest, míg az egerek 10% és 20% szénhidráttal tápláltak

7,5% extra kalória a hasonló testtömeg fenntartásához (az adatokat nem közöljük). A kalóriabevitel ilyen mértékű túllépése kisebb, mint ezen egerek természetes hajlama a túlevésre, ezért kényszerű táplálásra nem volt szükség. Az egereket hetente háromszor lemértük, és a tumor méretét hetente kétszer mértük az egyszer tapintható féknyergekkel. A daganatmennyiségeket ezután kiszámítottuk a következő képlettel: szélesség × magasság × hossz × 0,5236 (10).

Asztal 1

A kísérleti étrendek összetevői

Alacsony zsírtartalmú% energiaNCKD% energia10% szénhidrát% energia20% szénhidrát% energia

Kövér - összesen	12.0	83.0	73.6	64.
Kukoricaolaj	0.6	2.8	2.2	1.7
Tejzsír	5.7	27.8	21.6	17.5
Disznózsír	5.7	27.8	21.6	17.5
Fehérje	15.7	15.8	15.8	15.8
Kazein	15.5	26.8	23.9	22.1
DL-metionin	0.2	0.4	0.4	0.4
Szénhidrát	72.3	1.2	10.5	20.2
Dextrin	7.2	0,0	0,0	0
10. maltodextrin	14.5	0,0	0,0	0
Szacharóz	50.6	0,0	0,0	0
Kukoricakeményítő	0,0	0,0	12.5	23.7
Koleszterin	0,0	0.2	0.2	0.2
AIN-76 ásványi keverék	0,0	4.8	4.4	4.4
AIN-76 vitamin keverék	0,0	1.4	1.3	1.3
Cellulóz	0,0	6.9	10.9	10.3
Kálcium-karbonát	0,0	0,0	0,0	0.6
Kolin bitartarát	0,0	0,3	0,3	0,3
Összes gramm	100,0	100,0	100,0	100

Két nappal a randomizálás előtt, majd ismét 4 héttel a randandomizálás után (mindkét poszttumor injekció) az egereket az arcvénán keresztül elvéreztük a vércukorszint mérésére egy kézi Accu-Chek Active glükométer (Roche Diagnostics) segítségével. Ebben az időben a vizeletet szelíd suprapubicus nyomás is kifejezte a vizelet ketonjainak mérésére Ketostix szemikvantitatív vizeletcsíkok (Bayer Corporation) segítségével. Az állatokat halálos dózisú nembutol alkalmazásával eutanizálták, amikor a daganatok elérték az 1000 mm 3 -et, vagy amikor az állat egészségi állapota a hercegi intézményi kritériumok szerint sérült (fodros szőr, görnyedt testtartás, letargia, súlyos fogyás stb.). A szérumot szívpunkcióval nyertük. A daganatmintákat félbevágtuk, vagy -80 ° C-on gyorsfagyasztással vagy 10% -os formalinos oldatban tartósítottuk a későbbi elemzés céljából. Az egyes kísérleti csoportokból (összesen 30 egérből) 10 egér túlélő mediánjának szérumát vizsgáltuk egér inzulin, IGF-I és IGF-kötő fehérje-3 (IGFBP-3) szintjeire egér-specifikus enzimhez kapcsolt immunvizsgálattal (Millipore). Corp .; R&D Systems, Inc.). A humán prosztata-specifikus antigén (PSA) szérumszintjét humán specifikus enzimhez kapcsolt immunvizsgálattal (Abazyme LLC) határoztuk meg.

Statisztikai analízis

Az elsődleges végpont a túlélés volt, amelyet a randomizálástól az áldozatig eltelt időként határoztak meg, amelyet log-rank teszt segítségével vizsgáltunk. Grafikusan a túlélést Kaplan-Meier görbékkel ábrázoltuk. Az elfogyasztott kalóriák és a testtömeg, a daganatmennyiség, az IGF-hormon szint, valamint a szérum glükóz- és ketonszintek összehasonlítását Kruskal-Wallis teszttel határoztuk meg. Minden statisztikai elemzést a STATA 10.0 (Stata Corp.) alkalmazásával végeztünk, P <0,05 statisztikailag szignifikánsnak.

Eredmények

A kalóriabevitel és a testtömeg

Az alacsony zsírtartalmú (+ 9,8% kcal NCKD, + 6,0% kcal 10% szénhidrát, + 4,8% kcal 20% szénhidrát, + 4,8% kcal 20% szénhidrát; 1A. Ábra) összehasonlításában az általános kalóriafogyasztás ellenére az összes egér alacsony zsírtartalmú a szénhidrátcsoportok súlya kisebb volt, mint az alacsony zsírtartalmú csoporté (P 1B ábra). A kalóriabevitel növekedésével összhangban az NCKD-vel táplált egereknél volt a legmagasabb a glükózszint az áldozat idején (P 2A. Ábra, alsó rész), bár minden egér hasonló szérum glükózszinttel rendelkezett a randomizálás előtt (P = 0,62; 2A. Ábra, tetején). Ráadásul, bár nem szignifikáns, az összes csoportnál csökkent volt a glükózszint az áldozatkészségnél az előzetes elrendezéshez képest (P> 0,07). Az áldozat idején az összes alacsony szénhidráttartalmú egér növelte ketontermelését (2B. Ábra, alul), összehasonlítva a randomizálás előtti szintjükkel (2B. Ábra, fent). Nem voltak szignifikáns különbségek a ketontermelésben az NCKD-t, 10% szénhidrátot és 20% szénhidrátot tartalmazó étrendet fogyasztó csoportok között sem a randomizálás előtt, sem az áldozat idején (előzetes elrendezés, P = 0,79; áldozat, P = 0,37).

LAPC-4 xenograft tumor növekedés súlyos kombinált immunhiányos egerekben. Az egereket szubkután injektáltuk a szárba, 1x105 LAPC-4 tumorsejtet 0,1 ml Matrigelben. Miután a daganatok tapinthatóvá váltak, a daganat térfogatát hetente kétszer mértük. A, az értékeket az egyes csoportok mediánjaként fejezzük ki. A görbék csak 65 napig terjednek, mert ez idő után a 10% -os szénhidráttartalmú táplálékkal etetett egereknek> 50% -át feláldozták, és ezért a medián tumor térfogata nem értelmes (*, P 5. ábra). Az inzulinszint szignifikánsan alacsonyabb volt a 20% -os szénhidrátcsoportban, mint az összes többi csoportban (P = 0,03; 5A. Ábra). Az expressziós különbségek az IGF-I (P = 0,07; 5B. Ábra) és az IGF-I/IGFBP-3 arány szignifikanciája felé irányultak, ami az aktív IGF-I szintjének jelzése (P = 0,12; 5D. Ábra). Bár statisztikailag nem szignifikáns, mind az IGF-I, mind az IGF-I: IGFBP-3 arány 20% szénhidráttal táplált egerekben volt a legmagasabb. Az IGFBP-3 expressziója nem különbözött szignifikánsan mindhárom csoport között (P = 0,55; 5C ábra).

Az IGF tengely elemzése. A szérumhormonszintek box-plot ábrázolása az IGF tengelyen az áldozat idején. A, inzulin. B, IGF-I. C, IGFBP-3. D, az IGF-I és az IGFBP-3 aránya. A zárt körök a kiugró értékeket képviselik.

Vita

Az étrend mint a rák kezelése izgalmas és újszerű terápiás lehetőség. Bár számos bizonyíték azt mutatja, hogy az alacsony zsírtartalmú étrend sikeresen lassítja a daganatok növekedését az állatkísérletek során (8–11), a legfrissebb adatok szerint a szénhidrát-korlátozott étrend is hasonló módon viselkedhet, bár a fenntartásához szükséges szénhidrát-korlátozás mértéke szükséges ezek a hatások nem ismertek (19, 27). A korlátozott szénhidráttartalmú étrend szintén nem befolyásolja az androgénszintet (31), ami viszont jobb életminőséghez vezet a beteg számára. Azonban számos állatkísérletben NCKD-t alkalmaztak, amelyet emberi klinikai vizsgálatokba szinte lehetetlen lefordítani. Ezért ebben a tanulmányban xenograft modellben megvizsgáltuk a sok alacsony szénhidráttartalmú étrend egyikének a prosztatarák növekedésére gyakorolt hatását. Eredményeink azt mutatták, hogy az alacsony szénhidráttartalmú étrendet (10–20% kcal szénhidrátot) fogyasztó egerek daganatnövekedése és teljes túlélése hasonló volt az NCKD-t fogyasztó egerekénél (3. és 4. ábra, 4), amit a hasonló expressziós szintek is alátámasztanak. a PSA mindhárom csoportban (3. ábra). Összességében ezek az eredmények arra a következtetésre vezettek bennünket, hogy nincs különbség az alacsony szénhidráttartalmú és a szénhidrátmentes étrend között a prosztatarák növekedése és progressziója szempontjából.

A korábbi xenograft vizsgálatokkal összhangban megállapítottuk, hogy annak ellenére, hogy az NCKD-t fogyasztó egerek esznek

10% -kal több kalóriát, mint az alacsony zsírtartalmú referenciacsoport, kevesebbet nyomtak. Ezenkívül az alacsony szénhidráttartalmú karok hasonló testtömegének fenntartásához szükséges extra kalóriák százalékos aránya csökkent, mivel a diéták szénhidráttartalma nőtt (1. ábra). Ez összhangban áll számos olyan klinikai vizsgálattal, amelyek azt mutatják, hogy az alacsony szénhidráttartalmú étrend hatékony eszköz a fogyáshoz (5, 26, 32, 33). Mindhárom diéta csökkentette a szérum glükózszintjét és növelte a vizelet ketontermelését az áldozat idejére a randomizálás előtti szintekhez képest (2. ábra). Tekintettel e tényezők feltételezett fontosságára a rák kezelésében, ezek a megállapítások azt sugallják, hogy ezek az étrendek lelassíthatják a rák növekedését. Valóban, két független xenograft vizsgálatban korábban kimutattuk, hogy az NCKD-t fogyasztó egereknek lassabb a daganatnövekedésük és növekszik az általános túlélésük, mint a nyugati étrendet fogyasztó egereknél (19, 27).

Bár a jelenlegi tanulmány nem bizonyítja egyértelműen, hogy az alacsony szénhidráttartalmú étrend lassítja a daganat növekedését, csoportunk korábbi xenograft vizsgálatai azt mutatják, hogy az NCKD sikeresen lassítja a daganat növekedését a nyugati étrendhez viszonyítva több prosztatarák modellen keresztül (19, 27). Az NCKD-vel táplált egereknek magasabb volt a vizelet ketonszintje és a szérum IGFBP-3 expressziója, és alacsonyabb a szérum IGF-I és inzulin szintje, mint a nyugati étrenddel táplált egerekben az áldozat idején ezekben a korábbi vizsgálatokban. Ebben a tanulmányban az inzulin kivételével mindezen szinteket hasonlónak találtuk az NCKD-t, 10% -os szénhidráttartalmú étrendet és 20% -os szénhidráttartalmú étrendet fogyasztó egerek között, ami hihetővé tette, hogy az alacsony szénhidráttartalmú étrend valóban lassíthatja a tumor növekedését a nyugati diéta. A hipotézis közvetlen teszteléséhez azonban további elemzésre lenne szükség.

Következtetés

E tanulmány eredményei azt mutatják, hogy a 10% - 20% kcal szénhidrátot tartalmazó étrendet fogyasztó egerek daganatnövekedése, teljes túlélése és az IGF tengely jelzése hasonló, mint az NCKD-t fogyasztó egereknek. Tekintettel korábbi eredményeinkre, miszerint az NCKD lelassította a tumor növekedését a nyugati étrenddel szemben, ez azt jelenti, hogy a túlélési előnyök kevésbé korlátozó alacsony szénhidráttartalmú étrendi beavatkozások alkalmazásával lehetségesek.

Köszönetnyilvánítás

Támogatás

Veteránügyi Minisztérium; Urológiai osztály, Duke University Sebészeti Osztály; és az NIH R01 CA131235 támogatás.