Apai hatás az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség életútjának alakulására az utódokban

Absztrakt

Az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség etiológiája hihetetlenül összetett, de az apai hatások lehetséges szerepe továbbra is viszonylag kevéssé ismert. Az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség utódainak kockázatára gyakorolt apai hatások jobb megértése mély következményekkel járhat a közegészségügy, a klinikai gyakorlat és a társadalom szempontjából. Ebben a felülvizsgálatban felvázoljuk azokat a lehetséges biológiai és társadalmi mechanizmusokat, amelyek révén az apák hatással lehetnek utódaik egészségére. Szisztematikusan összeállított áttekintést is bemutatunk az apai tényezőket az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség utódainak kialakulásával összekapcsoló jelenlegi bizonyítékokról az egész életen át. Bár bizonyítékok halmozódnak az apai asszociációk támogatására az utódok kimenetelével, minőségesebb kutatásra van szükség a specifikus módszertani kihívások leküzdéséhez és erősebb oksági bizonyítékok nyújtásához.

Bevezetés

Az egészség és a betegségek korai életének eredetével kapcsolatos kutatások hagyományosan az anya (főleg méhen belüli) hatására összpontosítottak az utódok egészségére [1, 2]. Annak ellenére, hogy e munka nagy része összefüggést mutat, ok-okozati bizonyítékokat is szolgáltatott arra vonatkozóan, hogy bizonyos anyai jellemzők (például a terhességi cukorbetegség és a terhesség alatti rendkívüli elhízás) befolyásolják az utódok nagyobb zsírtartalmát és a 2-es típusú cukorbetegség kockázatát [3]. Emiatt felvetődött, hogy a túlsúlyos anyák lehetnek a jelenlegi elhízási járvány kiváltó okai [4]. Az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség etiológiája azonban hihetetlenül bonyolult, és egyre több felkérés szükséges további ok-okozati tényezők kutatására, ideértve a posztnatális és apai hatásokat is [5, 6].

Ebben az áttekintésben megvizsgáljuk az apai hatások következményeit az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség utódainak kockázatára. Ezután felvázoljuk azokat a lehetséges biológiai és társadalmi mechanizmusokat, amelyek révén az apák kihathatnak utódaik egészségére, mielőtt áttekintést nyújtanánk azokról a jelenlegi bizonyítékokról, amelyek az apai tényezőket összekapcsolják az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség utódainak fejlődésével az egész életen át. Végül megvitatjuk a jövőbeni kutatási kihívásokat, és javaslatot teszünk azok leküzdésére irányuló stratégiákra.

Apai hatások az elhízásra és a 2-es típusú cukorbetegség kockázatára: következmények a közegészségügyre, a klinikai gyakorlatra és a társadalomra

Annak értékelése, hogy az apák befolyásolhatják az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség kockázatát utódaikban, megkérdőjelezik az anyai terhesség okozati okozati elsőbbségére vonatkozó feltételezéseket [2], és mélyreható, széles körű következményekkel járhat.

Következmények a közegészségügyre, a szakpolitikára és a klinikai gyakorlatra

Az apák az utódok egészségének javítását célzó tanácsadás és beavatkozások potenciális célpontjai, ideértve az elhízás kockázatát és a 2-es típusú cukorbetegséget. Azonban jelenleg nagyon kevés egészségügyi tanácsot kínálnak a leendő apáknak. A fogamzásgátló gondozási politika, hat európai ország irányelveinek és ajánlásainak legutóbbi (2013) áttekintése során kiderült, hogy az ellátás következetlen és töredékes az egészséges nők esetében, és egyetlen ország sem tett közzé külön irányelveket egyedül a férfiak számára [7]. A leendő apáknak szóló tanácsok javíthatják a férfiak, az anyák és utódaik egészségét,

Jelentős szociodemográfiai eltérések mutatkoznak az apai terhesség és szülői részvétel terén [8], de az apák szerepének nagyobb felismerése az utódok egészségének alakításában az egész életen át erőfeszítéseket eredményezhet a csoportok részvételének fokozására, akik hajlamosabbak eltávolodni vagy kikapcsolódni. . Számos bizonyíték áll rendelkezésre arra vonatkozóan, hogy ez az egész család egészségére nézve hasznos lenne [9,10,11]. Az apai hatások jobb megértése az apasági szabadság jobb biztosítását és az apai gyermekgondozás munkáltatók támogatására irányuló stratégiákat is eredményezheti.

Következmények a társadalom számára

Az apák szerepének jobb megértése csökkentené az anyákra, és néha a terhes nőkre való fogamzóképességet, mivel ezek a fő „vektorok” a betegség kockázatának generációk közötti átadásában [12]. Mint fent említettük, az anyákat „okolták” az elhízás járványáért a tudományos szakirodalomban [4], és erről a mainstream média is széles körben foglalkozott [13, 14]. Számos példa van ezekre az elképzelésekre, amelyek behatolnak az utódok egészségére gyakorolt anyai hatások körüli közbeszédbe oly módon, hogy korlátozhassák a nők autonómiáját, fokozhassák a felügyeletet és társadalmi szemrehányásokhoz, sőt kriminalizációhoz vezethessenek [2, 15]. Ugyanakkor ezek az elképzelések csökkentik az apák gyermekeik gondozásában betöltött szerepét, és lebecsülik az egészséget és a jólétet befolyásoló tágabb társadalmi struktúrák szerepét. Az utódok egészségére gyakorolt apai hatások kutatásának hatékony lefordítása segíthet egyensúlyba hozni a generációk közötti károk nyilvánosság általi megítélését, és csökkentheti a terhes nők terheit.

Az utódok egészségére gyakorolt apai hatások lehetséges mechanizmusai

Számos lehetséges mechanizmus létezik, amelyek révén az apák befolyásolhatják utódaik egészségét és az elhízás vagy a 2-es típusú cukorbetegség kockázatát (részletesen áttekintve [16, 17]). Az evolúciós biológiában az „apai hatás” (és az „anyai hatás” [18]) pontos definícióval rendelkezik, amely oksági összefüggést ír le az apai (vagy anyai) genotípus vagy fenotípus változása és az utódok fenotípusának változása között, függetlenül az utódok változásától. genotípus [19]. Ebben a cikkben tágabban beszélünk az apai hatásokról vagy hatásokról, amelyek nem feltétlenül felelnek meg az apai hatások szigorúbb meghatározásainak. Az apai hatások mögött álló potenciális mechanizmusokat genetikai vagy nem genetikai, valamint közvetlen vagy közvetett kategóriákba soroljuk (lásd 1. ábra); azonban valószínűleg nagyfokú átfedés és kölcsönhatás van az általunk leírt különféle utak között.

Potenciális mechanizmus, amely révén az apák hatással lehetnek az utódok egészségére, beleértve az elhízást és a 2-es típusú cukorbetegség kockázatát. Az „igazi” apai hatások útja kékkel (közvetlen apai hatás) és lilával (közvetett apai hatás) van kiemelve. A genetikai utakat (amelyek nem tekinthetők „igazi” apai hatásoknak [19]) szürke színnel mutatják. Az egyszerűség kedvéért itt nem minden lehetséges összefüggést ábrázolunk (például nem hoztunk összefüggést az utódgenetikától az utódok epigenetikájáig, bár létezik ilyen). Ez az ábra letölthető diák részeként érhető el

Közvetlen genetikai apai hatások

Az allélek genetikai átvitele révén az apák az utódok nukleáris DNS-jének nagyjából a felét biztosítják, ezáltal befolyásolva a genetikai betegség kockázatukat. Ez magában foglalja a genetikai információ utódok öröklődését az apai eredetű lenyomatokban, ahol csak az apai allél expresszálódik, mert az anyai allélt elnémítja a DNS-metiláció [20]. Vannak azonban bizonyítékok arra, hogy olyan tényezők, mint az apai életkor és a környezeti expozíció, közvetlenül befolyásolhatják az utódok genotípusát és az azt követő fenotípust a DNS-károsodás és a de novo genetikai mutációk kiváltásával a hím csíravonalban [21,22,23]. Egy másik elfogadható magyarázat az, hogy az atyai környezet bizonyos haploid genomokat úgy választ ki, hogy torzítja a genotípus eloszlását az ejakulátumban és/vagy olyan mutációkat okoz, amelyek befolyásolják a sperma működését és a siker esélyeit [16]. Például a magas zsírtartalmú étrend által kiváltott elhízás csökkentheti a spermiumok számát, a mozgékonyságot, a morfológiát és csökkentheti a kapacitást és az oocita kötődést egerekben [24].

Bár ezek a genetikai hatások megalapozhatják az apai hatást az utódok fenotípusára, meg kell jegyezni, hogy ezek nem tekinthetők valódi apai hatásoknak, mivel az utódok fenotípusának változása az utódok genotípusának változását tükrözné; azaz az igazi apai hatások azok, amelyek az utódok genotípusától függetlenül jelentkeznek [19].

Közvetlen, nem genetikai apai hatások

Az epigenetikus tényezők mellett a spermium citoplazmatikus tényezőket is továbbadhat az utódoknak a megtermékenyítéskor. Ezek közé tartozik az aktivációs faktor, a centroszómák, a messenger RNS és a mikroRNS, amelyek módosíthatják a megtermékenyülés utáni eseményeket és az utódok embrionális fejlődését [17, 23]. Az ejakulátum nem spermium frakciójának komponensei (pl. Szeminális folyadékfehérjék, peptidek, lipidek, sók stb.) Szintén apai környezettől függően változnak [36], és vannak olyan bizonyítékok az állatoktól, amelyek az hatással vannak a spermiumok működésére, a sikerre és a szelekcióra, közvetlen hatással lehetnek az utódok fenotípusára is [37], bár a mechanizmusok nem világosak.

Közvetett genetikai apai hatások

Közvetett genetikai apai hatások akkor jelentkeznek, amikor az utódok fenotípusát befolyásolják az apában expresszálódó gének [42]. Az atyai genetikai felelősség a nem genetikai tényezők, például az egészségügyi magatartás, például a dohányzás, vagy bizonyos epigenetikus aláírások ellen, a felelősséget növelő allélek genetikai átvitelétől függetlenül, a genetikai ápolással befolyásolhatja az utódok fenotípusát. Például Kong és munkatársai [43] kimutatták, hogy a csak nem átadott allélok felhasználásával képzett poligén pontszámok erősen összefüggenek az utódok iskolai végzettségével. A szerzők hasonló hatásbecsléseket találtak az anyai és apai, nem transzmisszív allélok felhasználásával előállított poligénes pontszámokra.

Közvetett, nem genetikai apai hatások

Az elhízásra és a 2-es típusú cukorbetegségre gyakorolt apai hatások irodalmi áttekintése

Miután ismertettük az utódok egészségére gyakorolt apai hatások lehetséges mechanizmusait, most röviden felmérjük, hogy ezeket milyen mértékben tanulmányozták az elhízásra és a 2-es típusú cukorbetegségre gyakorolt apai hatásokkal kapcsolatban az egész életen át.

Mód

Eredmények

A kimenetel, az expozíció és a mechanizmusok összefoglalása 116 tanulmányban, amelyek legalább korrelatív bizonyítékot mutattak az apai jellemzők összekapcsolásával az utódok elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség kockázatával. Az adatok előállításához felhasznált adatokat az ESM 1. táblázata tartalmazza. T2D, 2-es típusú cukorbetegség. Ez az ábra letölthető diák részeként érhető el

A tanulmányok többsége (n = 79 [62%]) nem tárta fel kifejezetten azokat a mechanizmusokat, amelyek az apai tényezőket összekapcsolják az utódok elhízásával vagy a 2-es típusú cukorbetegséggel. Azok közül a leggyakrabban feltárt mechanizmusok a születés utáni (15 nem null, 5 null), a genetikai imprinting (9 nem null, 0 null), a sperma epigenetikája (7 nem null, 0 null), az apai genetika (4) nem null, 1 null) és perinatális utód epigenetika (3 nem null, 0 null).

Csak kilenc tanulmány számolt be arról, hogy apai hatás több mint két generáción át terjed, ami transzgenerációs hatásra utal. A tanulmányok túlnyomó többsége csak a generációk közötti asszociációkat vizsgálta.

Az összes állatkísérlet magában foglalta a kísérleti manipulációk hatásainak tesztelését, míg az összes emberi vizsgálat megfigyelési adatokon alapult. Az egyik emberi tanulmány [48] a súlycsökkentő beavatkozás apák étrendjére gyakorolt hatásának randomizált kontrollvizsgálaton alapult, de utódok eredményeit nem tárták fel azzal kapcsolatban, hogy az apákat randomizálták-e beavatkozásra vagy kontrollra. Az áttekintés szempontjából releváns eredmények a keresztmetszeti kiindulási összefüggések voltak az apai és utód obezogén étrend között.

Az állatkísérletek ugyanolyan valószínűséggel tűntek fel a lehetséges mechanizmusok (19/50 [38%]) feltárására, mint az emberi vizsgálatok (30/78 [38%]), bár ez magyarázható 20 olyan emberrel végzett vizsgálattal, ahol az expozíciót és ezért a mechanizmust születés utáni. A genetikát vagy a prenatális tényezőket magában foglaló mechanizmusokat jóval nagyobb valószínűséggel fedezték fel állatkísérletek során (19/50, 38%), mint humán vizsgálatokban (10/78 [13%]).

Megbeszélés és javaslatok a jövőbeni kutatásokhoz

Összhangban azzal, amit az egészség és a betegségek fejlődési eredetében szélesebb körben látunk [1, 2], az anyai hatások vizsgálataival összehasonlítva viszonylag kevés tanulmány készült az apai hatásokról az utódok elhízására és a 2-es típusú cukorbetegségre. Az általunk azonosított 128 vizsgálat közül nagy rész mutatott bizonyítékot arra, hogy az apai tényezők és ezek az utódok kimenetele közötti összefüggés legalább összefügg az élet folyamán (korlátozott számú tanulmány a lehetséges transzgenerációs hatásokat is feltárva), ami kiemeli, hogy ez ígéretes kutatási út, amelyet tovább kell folytatni.

Azonban azt is figyelembe vesszük, hogy a nem null vizsgálatok nagy hányada jelezheti a publikáció elfogultságát és/vagy a keresési stratégiánk műterméke lehet (azaz kulcsszóval végzett kereséseinket olyan cikkcímekre szűkítettük, amelyek valószínűleg kevésbé hirdetnek semmilyen eredményt). Áttekintésünk célja az utódok elhízására és a 2-es típusú cukorbetegségre gyakorolt apai hatásokra vonatkozó jelenlegi szakirodalom áttekintése volt. Annak ellenére, hogy e cikk keretein kívül van, részletesebb áttekintés és metaanalízis indokolt az átlagos hatásbecslések, valamint a heterogenitás és a kisméretű tanulmányi (publikációs) elfogultság bizonyítékainak értékelésére. Az emberi vizsgálatok egy korábbi szisztematikus áttekintése és metaanalízise csak a szerény apai expozíciónak csak kismértékű átlagos hatásait találta a kardiometabolikus kimenetelre, és azonosított néhány kérdést a bizonyítékok minőségével [49].

Az általunk azonosított tanulmányok többsége emberi megfigyelési tanulmány volt, és az apai hatásokra vonatkozó ok-okozati bizonyítékok (legalábbis embereknél) hiányoznak. A legtöbb tanulmány nem vizsgálta azokat a biológiai vagy társadalmi mechanizmusokat, amelyek révén az apák befolyásolhatják az elhízást és a 2-es típusú cukorbetegség kockázatát utódokban, de az ilyen mechanizmusok azonosítása és tisztázása az egyik módja az oksági következtetés megerősítésének.

Következtetés

Az elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség utódainak kockázatára gyakorolt apai hatások jobb megértése mély következményekkel járhat a közegészségügy, a klinikai gyakorlat és a társadalom szempontjából. Számos lehetséges mechanizmus létezik, amelyek révén az apai expozíció befolyásolhatja az utódok egészségét és fejlődését. Az utódok kimenetelével járó apai társulások támogatására bizonyítékok gyűlnek össze; azonban magasabb színvonalú kutatásra van szükség a specifikus módszertani kihívások leküzdéséhez és erősebb ok-okozati bizonyítékok biztosításához.

Az adatok elérhetősége

A szisztematikus felülvizsgálatunk során azonosított és a jelen tanulmány következtetéseinek alátámasztására használt összes adat az ESM 1. táblázatában található.