Autoimmun és más szerzett neutropeniák

Absztrakt

Ez az oktatási áttekintés az autoimmun és a szerzett neutropenia egyéb formáinak diagnosztikai értékelésével foglalkozik, ideértve a krónikus „autoimmun”, „jóindulatú” és „idiopátiás” kategóriák átfedésének dekonstrukciójának hiábavalóságát. A fertőzés, a gyógyszerek és az immunológiai rendellenességek által okozott izolált neutropéniákkal is foglalkozunk. A kezelési lehetőségek megvitatása a konzervatív megközelítést hangsúlyozza, nagyrészt támogatóan kezelve ezeket a többnyire jóindulatú és önkorlátozott rendellenességeket.

Tanulási célok

Tudja, hogyan kell értékelni a betegeket autoimmun és szerzett neutropenia egyéb formái szempontjából

Tudja, hogyan kezelje az autoimmun és a szerzett neutropenia egyéb formáiban szenvedő betegeket

A neutropenia gyermekekben és felnőttekben egyaránt magában foglalja az abszolút neutrofilszám (ANC) 1,2 tartományát. A súlyos vagy opportunista fertőzések magas kockázata társul az ANC 1,2-hez

Krónikus neutropenia

A veleszületett neutropeniákkal és a csontvelő elégtelenség szindrómáival a Klein 3 és a Shimamura 4 oktatási áttekintései foglalkoznak ebben a kérdésben.

Gyermekeknél a krónikus autoimmun neutropenia és a krónikus jóindulatú (vagy idiopátiás) neutropenia gyakorlatilag felcserélhető kifejezések közös kiváló eredményeik és a diagnosztikai nehézségek miatt. Az 5 -10 antineutrophil antitest teszteknek alig vagy egyáltalán nincs diagnosztikai értéke (a Diagnózis és kezelés című részben tárgyaltuk). A közös jellemzőket az 1. táblázat foglalja össze. A neutropenia általában az első életévben jelentkezik (2-54 hónap közötti tartományban), és 2-4 éves korig megszűnik. 8 -10 A neutropenia ezen formája, a gyermekkori krónikus neutropenia leggyakoribb formája meglehetősen ritka, évente 100 000 gyermekből csak ~ 1-ben fordul elő 11; sok esetet azonban valószínűleg nem fedeznek fel, mert a tünetmentes gyermekeknél nincs klinikai indikáció a vérképre.

Asztal 1.

A krónikus autoimmun/benignus/idiopathiás neutropenia közös jellemzői gyermekkorban

Klinikai szolgáltatások	A diagnózis medián életkora 8-11 hónapos (3-38 hónapos tartomány)
Kevés és kisebb fertőzés (többnyire felső légúti)
Alkalmi fogínygyulladás
Ritka súlyos vagy invazív fertőzések (pl. Tüdőgyulladás), általában fiatal csecsemőknél
Laboratóriumi jellemzők	Medián ANC a diagnózis idején ≈200 sejt/µL (0-500 tartomány)
	Az ANC gyakran emelkedik stressz vagy bakteriális fertőzés idején
	Hemoglobin, a vérlemezkeszám általában normális
	A csontvelőben (ha végezzük) normális vagy fokozott myelopoiesis mutatkozik, néha az érett neutrofilek csökkenésével
	Az antineutrofil antitesteket néha kimutatták, de természetesen nem prediktívek
Terápia	Antibiotikumok akut bakteriális fertőzés ellen
	Profilaktikus antibiotikumok (pl. Trimetoprim/szulfametoxazol) hasznosak lehetnek visszatérő középfülgyulladásban szenvedő betegeknél, de súlyosbíthatják a neutropeniát
	A G-CSF csak súlyos fertőzés esetén (fontolja meg az alternatív diagnózisokat!), Vagy az életminőség javítása érdekében, nagyon gyakori elővigyázatossági sürgősségi osztály látogatások vagy felvételek esetén
Prognózis	Gyógyulás szinte minden betegnél (medián időtartam 20 hónap, 6-54 hónapos tartomány)
Prognózis	Nincs nyilvánvaló megismétlődés veszélye

Dinauer et al 1-től adaptálva engedéllyel.

Az ANC a tanfolyam során gyakran nagyon alacsony (12,13 később tárgyaljuk).

Egyéb perifériás szám normális az életkor szempontjából. A szelektív IgA-hiány ezeknél a gyermekeknél gyakoribb, mint az általános populációban, de még mindig ritka (~ 3%). 10 Az egyidejű vagy aszinkron kiegészítő autoimmun citopéniák alkotják az Evans-szindrómát, amely általában krónikus, és erősen társul autoimmun limfoproliferatív szindrómához, más autoimmun betegségekhez és primer vagy szerzett immunhiányos rendellenességekhez. További nonimmun citopéniák jelezhetik egy mögöttes csontvelő folyamatot, például veleszületett csontvelő elégtelenség szindrómát, szerzett aplasztikus vérszegénységet, mielodiszplasztikus szindrómát vagy leukémiát.

Felnőtteknél a krónikus autoimmun és idiopátiás neutropeniák szintén nagyon átfedik egymást, és nehéz őket megkülönböztetni, hasonlóan részben a megbízható antineutrofil antitest tesztek hiánya miatt. A csecsemők formájától eltérően a felnőttkori betegség nőknél gyakoribb (~ 5: 1 nő: férfi arány), és sokkal valószínűbb, hogy krónikus. 2 Bár a legtöbb betegnek nincs súlyos fertőzése, a nagyon alacsony ANC-értékűeknél visszatérő szájgyulladás és bőr- vagy légúti fertőzések lehetnek.

A szerzett neutropenia, általában enyhe és gyakran időszakos, kísérheti a krónikus gyulladásos és autoimmun betegségeket (pl. Szisztémás lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, Sjögren-szindróma és sarcoidosis). 15 A Felty-szindróma kifejezetten a splenomegaliával járó súlyosabb neutropeniára utal a rheumatoid arthritis összefüggésében. 16.

Az izolált krónikus neutropenia gyakori, gyakran a nagy szemcsés limfocita (LGL) leukémia szövődménye az idősebb felnőtteknél. 16 -18 A leukémia egyéb formáiban a csontvelő termelésének többsoros csökkenésével ellentétben az LGL-betegségben a neutropenia autoimmun és citokin-mediált, mivel az aktivált T vagy természetes gyilkos sejtek jellemzői jellemzik a limfocitákat.

A B12-vitamin, folsav, réz vagy fehérje-kalória táplálkozási hiányosságok neutropeniát okozhatnak, de a táplálkozás ritkán veszi figyelembe az izolált neutropenia diagnosztizálását, mert a krónikus neutropenia okozásához elegendő hiányosságok gyakorlatilag mindig egyidejű anémiát okoznak, és gyakran thrombocytopeniát okoznak.

Átmeneti neutropenia

A 3 hónapnál rövidebb ideig tartó neutropenia gyakori és általában észrevétlen a vírusfertőzések akut és lábadozó szakaszában. 2,19 -21 Szinte minden vírus, vagy a gazdára adott válasz erre a vírusra átmeneti neutropeniát okozhat. Az ANC mélyebb és tartósabb szuppressziója előfordulhat citomegalovírus, Epstein-Barr vírus, emberi immunhiányos vírus, influenza vírusok és B19 parvovírus okozta fertőzés esetén. Ritkábban a neutropenia összefüggésbe hozható akut bakteriális szepszissel, ami rossz prognózist jelez, amelyet a csontvelő tároló medencéjének kimerülése vagy kevésbé baktériumok és protozoonok által okozott kevésbé kritikus fertőzések okoznak (2. táblázat).

2. táblázat.

A tranziens neutropenia hangsúlyosabb okainak részleges felsorolása

Kábítószerek
Görcsoldó	Karbamazepin, valproát
Antimikrobiális	Szulfonamidok, penicillinek, trimetoprim/szulfametoxazol
Antipszichotikum	Klozapin, olanzapin, fenotiazinok
Reumaellenes	Arany, levamisol, penicillamin
Pajzsmirigy-ellenes	Metimazol, propiltiouracil
Egyéb	Aminopirin, deferipron, rituximab, levamisol (hamisított kokain)
Fertőzések
Vírusos	CMV, EBV, HIV, influenza, parvovírus B19
Baktériumos	Lenyűgöző szepszis (bármely szervezet), Anaplasma, Brucella, Ehrlichia, paratyphoid, Mycobacterium tuberculosis, tularemia, tífusz
Protozoon	Plasmodium sp.
Ellenanyag
Újszülött izoimmun

CMV, citomegalovírus; EBV, Epstein-Barr vírus; HIV, emberi immunhiányos vírus.

A gyógyszerekből származó átmeneti neutropenia (leszámítva a rák kemoterápiájával járó várható csontvelő szuppressziót) az enyhe, jól tolerálható neutropeniától, ANC> 500 sejt/μL felett, az életveszélyes agranulocytosisig (ANC 22 többnyire előrehaladott életkorral és társbetegségekkel társulhat). A származási idioszinkratikus reakciók gyakoribbak felnőtteknél, különösen időseknél és nőknél. 22 Neutropenia a kezelés bármely pontján előfordulhat szinte bármilyen gyógyszerrel; az idioszinkratikus neutropeniával vagy az agranulocytózissal leggyakrabban összefüggő reakciókat a 2. táblázat sorolja fel. az osztályok közé tartoznak a gyulladáscsökkentők, különösen az aminopirin és a szulfaszalazin; az antimikrobiális szerek, különösen a trimetoprim/szulfametoxazol; antitireoid gyógyszerek; antipszichotikumok, nevezetesen a klozapin, de bármely fenotiazin is;.

Az immunneutropeniák közül az egyetlen következetesen átmeneti forma az anyai izoimmun vagy autoimmun antitestek passzív átviteléből fakadó újszülöttkori neutropenia, amely az anya többi immunoglobulinjának többi részével együtt bomlik le. Az antitest titerétől függően a neutropenia több héttől ( ritkán), amíg 6 hónap. 23,24 Újszülöttkori immun neutropenia előfordulhat véletlenszerű találatként, vagy észrevétlen maradhat tünetmentes csecsemőknél, de szepszishez vagy lokalizált fertőzésekhez, például omphalitishez vagy tüdőgyulladáshoz vezethet.

Diagnózis és kezelés

A gyermekek és felnőttek neutropenia diagnózisát és kezelését a közelmúltban felülvizsgálták, 2,25,26, így ez a szakasz röviden az általános megközelítést tárgyalja, az autoimmun és más szerzett neutropeniák aktuális témájával kapcsolatos kérdések részletesebb tárgyalásával.

Diagnózis

Az 1. ábra a megszerzett neutropenia diagnosztizálásának algoritmusát mutatja be. Az ismételt teljes vérkép segít kizárni a laboratóriumi hibákat, és időt hagy a legmúlandóbb és klinikailag legjelentéktelenebb neutropenia feloldására. A tranziens neutropenia egyéb okai (amelyek az ok azonosításáig nem lehetnek átmenetiek) irányított kórelőzményi és laboratóriumi értékeléssel értékelhetők. A krónikus neutropenia további jelzéseket igényel.

Algoritmus a szerzett neutropenia diagnosztizálására. Az „anti-neutrofil antitest” zárójelben található, jelezve, hogy a teszt korlátozottan használható (lásd a szöveget). abnl, abnormális; AML, akut myeloid leukémia; ANC, abszolút neutrofilszám; BMF, csontvelő elégtelenség; CBC, teljes vérkép; diff, differenciálszám; Dx, diagnózis; Hx, történelem; Ig, immunglobulinok A, G és M; LGL, nagy szemcsés limfocita; MDS, myelodysplasticus szindróma; NGS, következő generációs szekvenálás; Nl, normál; Sx, tünetek. A „súlyos fenotípus” súlyos, visszatérő vagy opportunista fertőzéseket jelez. Dinauer et al 1-ből adaptálva engedéllyel.

Az antineutrofil antitest méréseknek alig vagy egyáltalán nincs szerepük a diagnózisban, mert a legtöbb teszt magas hamis-negatív és hamis pozitív arányt mutat, 26 -28, bár az egyedi epitópok elleni antitestek speciális vizsgálata specifikusabb lehet. 5,26 Fontos, hogy legalább kisgyermekek esetében a detektálható antitestek jelenléte vagy hiánya nem jósolja meg az időt a majdnem univerzális felbontásig. Figyelemre méltó kivétel az újszülött izoimmun neutropenia, amelyben egy specifikus antitest azonosítása az anyai szérumban megerősítheti az apai és az anyai leukocita tipizálás által javasolt diagnózist. 29.

Mivel a neutropenia lehet az immunhiány vagy a szisztémás autoimmun rendellenesség bemutató jele, további szűrés szükséges, különösen serdülő vagy fiatal felnőtt nőknél, 30 és ismételt csontvelő vizsgálatok jelzik a leukémia vagy myelodysplasia értékelését súlyosbodó neutropeniában vagy további citopéniákban szenvedő felnőtteknél . 31 Bár a neutropeniával összefüggő immunológiai betegségek széles spektruma van, az immunoglobulin szűrés általában elegendő, kivéve, ha a fenotípus a kombinált immunhiány súlyosabb formáját sugallja. Hasonlóképpen, a szisztémás autoimmunitás szűrésének kiterjedtebbnek kell lennie azoknál a betegeknél, akiknek több citopeniája, splenomegalia vagy a szisztémás autoimmun vagy hipergyulladásos állapotokkal járó klinikai jellemzők vannak. 32

Speciális vizsgálatok nélkül a krónikus jóindulatú/autoimmun neutropenia diagnózisa gyakran kizárás kérdése. A veleszületett neutropenia kizárható a megfelelő ANC azonosításával a fertőzésre adott válaszként (kivéve az újszülötteket), vagy az ANC kétszeres vagy nagyobb emelkedésével a glükokortikoidos fertőzés után. 12,13 Ez a teszt az érett neutrofil csontvelő tartalékkészlet mobilizálását mutatja be az ANC meghatározásával egyetlen prednizon dózis (1-2 mg/kg) előtt és után 4-6 órával. Alternatív megoldásként a veleszületett neutropenia vagy a csontvelő elégtelensége szempontjából a jelenlegi következő generációs szekvenáló panelek noninvazívan és bizonyos esetekben pontosabbak lehetnek, mint a csontvelő vizsgálata. Habár a specifikus fenotípusok segíthetnek az egygénes vagy a géncsalád-szekvenálásban, ezek a panelek drága (de valójában költséghatékonyak a több egygénes elemzéshez képest) eszközökkel értékelik a veleszületett, változó fenotípusok széles skálájáért felelős sokféle gént. neutropenia és csontvelő elégtelenség szindrómák. 4

A csontvelő-vizsgálatot a gyors diagnózis érdekében súlyos fertőzés, súlyos szájgyulladás vagy visszatérő magas láz, vagy myelodysplasticus szindrómára vagy leukémiára utaló klinikai vagy laboratóriumi eredmények esetén kell diagnosztizálni. Mivel ezek a betegségek gyakoribbak felnőtteknél, mint gyermekeknél, az orvosi hematológusok általában gyakrabban és korábban vizsgálják a csontvelőt az értékelések során, mint a gyermek hematológusok.

Kezelés és óvintézkedések

A dokumentált fertőzés agresszív kezelése neutropéniás betegeknél az ellátás olyan színvonala, amely nem igényel további vitát itt, kivéve azt a megjegyzést, hogy bár az extrém agranulocitózisban szenvedő betegek meglehetősen hajlamosak a lázra, a gyulladás csökkenő jeleit mutathatják a fertőzés lokalizált helyén. A láz kezelése ismert forrás nélkül, a profilaxis és a szerzett neutropenia kezelésére vonatkozó óvintézkedések nincsenek megfelelően szabványosítva, és kevés bizonyítékkal vagy konszenzussal rendelkeznek, ezért ezt a „Hogyan kezelem” formátumban tárgyaljuk.

Az átmeneti neutropenia általában spontán vagy a kiváltó ok kezelésével oldódik meg. A gyógyszer által kiváltott neutropenia általában csak az elkövető gyógyszer abbahagyását igényli, bár ezt nehéz lehet azonosítani többszörös gyógyszert kapó betegeknél. Kivételt képezhetnek a leállítási szabály alól azok a skizofréniában szenvedő egyének, akik csak a klozapinra reagálnak, de enyhe neutropenia alakul ki, az ANC-k pedig a gyógyszer leállításának szokásos küszöbértéke alatt vannak. Ha azonban a neutrofilszám stabil, funkcionálisan megfelelő tartományban (pl. 500-1000 sejt/μL), akkor figyelembe kell venni a súlyosabb agranulocytosis kialakulásának relatív kockázatát a nem megfelelően kezelt skizofrénia (33) vagy a gyógyszer ismert magas mortalitásával szemben. gondos figyelemmel újraindítható. 34 Bár a granulocita kolóniastimuláló faktort (G-CSF) gyakran írják fel gyógyszer által kiváltott agranulocytosis esetén súlyos fertőzéssel vagy anélkül, és elméletileg valószínű, hogy ez felgyorsítja a gyógyulást, nincs bizonyíték jelentős klinikai előnyre ebben a környezetben.

Krónikus autoimmun/benignus neutropenia esetén általában nincs szükség kezelésre, mivel a súlyos fertőzések nagyon ritkák mind a betegségben szenvedő gyermekeknél, mind felnőtteknél. 5,6,31,35 Ha több lázas betegség esetén kimutatható a megnövekedett ANC, akkor a későbbi sürgősségi osztályok látogatásai csak azokra az epizódokra korlátozódhatnak, amikor a gyermek súlyos betegnek tűnik. Néhány visszatérő középfülgyulladásban szenvedő gyermek profitál a profilaktikus antibiotikumokból, de a legjobb gyógyszer, a trimetoprim/szulfametoxazol maga is társulhat neutropeniához. A G-CSF (filgrasztim) csak nagyon ritkán javallt súlyos vagy visszatérő invazív fertőzések esetén (ami megkérdőjelezné a „jóindulatú” neutropenia diagnózisát), de javíthatja az életminőséget azoknak a családoknak, akik gyakran járnak sürgősségi osztályon lázas betegségek miatt.

Nevezetesen, a súlyos veleszületett neutropenia esetén megfigyelt késleltetett G-CSF válaszokkal ellentétben, 36 szerzett neutropeniában szenvedő beteg, különösen azok, akik érett neutrofilek megfelelő csontvelőt tároló medencéivel rendelkeznek, szinte azonnal javul a neutrofilszámban. Az adagokat alacsony tartományban kell kezdeni (pl. Napi 1-2 μg/kg), mert a gyors, erőteljes válasz súlyos csontfájdalmat okozhat, amelyet gondosan egyensúlyba kell hozni a terápiás hatással. A veleszületett neutropenia-betegektől eltérően a szerzett neutropenia miatt G-CSF-szel kezelteket nem fenyegeti a myelodysplasia vagy a leukémia kialakulása.

Bár sok család megpróbálja elszigetelni a beteget és sterilizálni lakóhelyét, az egyszerű józan ésszel kapcsolatos óvintézkedések elégségesek. Az olyan intézkedések, mint a „neutropéniás étrend”, az antibakteriális bőrtisztítók és a háztartási fertőtlenítőszerek használata, mind kényelmetlenek, mind pedig hatástalanok, és a túlzott óvintézkedések társadalmi és pszichológiai költségei meghaladják azok megkérdőjelezhető előnyeit. A krónikus ínygyulladás és a fogvesztés elkerülése érdekében elengedhetetlen a jó foghigiéné. Nagyon fontos, hogy a gyermekeknek be kell tartaniuk az ajánlott oltási ütemtervet.

Köszönetnyilvánítás

A Nemzeti Egészségügyi Intézetek, az Országos Allergiai és Fertőző Betegségek Intézetének támogatása: R24AI049393-11.