Az aminosavak terápiás hatása májbetegségekben: jelenlegi tanulmányok és jövőbeni perspektívák

Absztrakt

BEVEZETÉS

A májrák a második leggyakoribb rák a többi rák között, és a rákos halálozások vezető oka [1]. A hepatocelluláris carcinoma (HCC), amely az elsődleges májrák körülbelül 90% -ában fordul elő, világszerte súlyos egészségügyi problémákat okoz [2]. A májcirrhosis a HCC fő oka, és a betegek majdnem egyharmada fejti ki HCC-jét. A hepatitis C vírus és a hepatitis B vírus társul a HCC-vel olyan kofaktorokkal is, mint az alkoholfogyasztás, a dohányzás és az aflatoxin [3]. A máj steatosisát gyakran májsejtek sérülései és gyulladásai kísérik, amelyek cirrhosishoz és HCC-hez vezetnek [4]. A HCC-betegek magas halálozási arányának fő oka a hatékony kezelés hiánya és a korai HCC tünetmentes jellege [5,6].

Az aminosavak olyan szerves anyagok, amelyek amin és karbonsav funkciós csoportokat tartalmaznak [7], amelyek a fehérjeszintézis alapvető egységét képezik a sejtanyagcserében. Az aminosavak köztitermék-metabolitként szolgálnak a lipidek, a glutation, a nukleotidok, a glükózamin és a poliaminok bioszintézisére, valamint a sejtek proliferációjára és a keringő szén trikarbonsavban [8,9]. A máj fontos szerv a fehérjeszintézisben, lebontásban és méregtelenítésben, valamint az aminosav-anyagcserében [10]. A májban bőséges nem esszenciális aminosavak, például alanin, aszpartát, glutamát, glicin, szerin és esszenciális aminosavak, például hisztidin és treonin vannak jelen [9]. A legújabb tanulmányok szerint az aminosavak ígéretes szerepet játszanak a proliferatív anyagcsere szabályozásában, és az aminosavak alkalmazása számos terápiás területen gyorsan növekedett [8]. Ezért ebben az áttekintésben az egyes aminosavak májbetegségek biokémiai tulajdonságait és terápiás funkcióit írtuk le.

AZ AMINOSAVAK MŰKÖDÉSE Májbetegségekben

1. Alanin

2. Glutamát

A glutamát gátolja a T-sejtes és gyulladásos reakciókat, és aktív állapotban tartja a máj karbamid ciklusát az ammónia méregtelenítéséhez [7,12]. A glutamát modulálja a reduktáz transzportját a mitokondrium membránján keresztül, ezáltal befolyásolja a glikolízist és a sejt redox állapotát [19]. Ezenkívül a sejtek fő antioxidánsaként működik a szabad gyökök homeosztázisának szabályozásával [20]. Sőt, a glutamát fontos szerepet játszik az aminosav-anyagcserében, mert olyan enzimeket hoz létre, amelyek metabolizálják és szintetizálják a máj különböző aminosavait [21]. Az oxidált mustárolajjal kezelt nyulakban a glutamát bevitele nemcsak a glükóz szintjét növelte, hanem a szérumban a koleszterin és a triglicerid teljes szintjét is jelentősen csökkentette [22]. Az oxidált mustárolaj-kezelés jelentősen megváltoztatja a máj szerkezetét, növeli a zsír felhalmozódását, hepatitist és nekrózist okoz. A glutamát együttes adása azonban helyreállította a máj működését és szerkezetét [22]. Ezenkívül beszámoltak arról, hogy az alfa-ketoglutarát (AKG), a glutamát elődje, csökkentette az aszpartát-aminotranszferáz és az ALT aktivitását, és javította a máj szerkezetét és élettani aktivitását a lipopoliszacharid (LPS) által kiváltott májkárosodásban. állatmodell [23].

3. Aszpartát

Az aszpartát egy savas aminosav, amelyet nem esszenciális aminosavnak tekintünk [7]. Számos tanulmány kimutatta azonban, hogy az aszpartát fontos szerepet játszik a máj fiziológiai folyamatában [24,25]. Az aszpartátra a purin, a pirimidin, az aszparagin és az arginin szintéziséhez van szükség, és részt vesz az inozit és a béta-alanin szintézisében [7]. Az oxaloacetátból szintetizálható, amely fontos szerepet játszik a citromsav-ciklusban és befolyásolja a sejt redox állapotát [19]. Beszámoltak arról, hogy az aszpartát kiegészítése elnyomja az érelmeszesedést és a zsíros májbetegséget koleszterinnel táplált nyulakban [26]. Beszámoltak arról, hogy az aszpartát bevitele gátolhatja a máj steatosis és májfibrózis kialakulását [26]. Az aszpartáttal végzett kezelés a gyulladásgátló mediátorok, például az autópálya-szerű receptor 4 és a nukleotid-kötő oligomerizációs doménfehérje jelátviteli gének expressziójának lefelé történő szabályozásával kedvező hatásokkal jár a májkárosodás csillapításában az LPS által kiváltott májkárosodásban. modellek [27].

4. Glicin

5. Hisztidin

6. Serine

A szerin nem esszenciális aminosavként van besorolva, mert a szerin élelmiszer-fogyasztásból, fehérjék, glicin, szacharid metabolit és foszfolipidek lebomlásából állítható elő [43,44]. A szerin, mint a glicin, a fehérjék, nukleinsavak és lipidek prekurzorait szolgáltatja [45]. Ezenkívül a szerin, amely részt vesz a májban és az izmokban a glikogén raktározásában, antitesteket képez az immunitás fokozása érdekében, és elősegíti a mielin hüvely kialakulását az idegrostokban [28]. Az alkoholmentes steatohepatitis (NASH) betegek transzkripptikus adatainak elemzése a klinikai vizsgálatok során szerin alkalmazásával megerősítette a számos génexpresszió változását [43]. A hidroxi-metil-transzferázok, a cisztein szintézis és az aminoacil-tRNS bioszintézis génjei csökkentek, míg a szfingozin szintézis génjei megnőttek. Beszámoltak arról, hogy a hepatociták szerinszintjének emelkedése a szerin bevitele révén jótékony hatással lehet a NASH betegekre e gének szabályozása révén [43]. Az alkohol okozta zsírmáj egér modellben a szerinbevitelről beszámoltak arról, hogy csökkenti a triglicerid májszintjét és a semleges lipidfelhalmozódást [46]. Beszámoltak arról is, hogy a szerin növeli a glutation és az S-adenozil-metionin (SAMe) szintjét [46].

7. Treonin

A treonin esszenciális aminosav, és számos fiziológiai és biokémiai folyamatban vesz részt, beleértve a növekedést, az abszorpciót, az emésztést és az immunfunkciókat [47–50]. A bélműködés fenntartása érdekében a treonin modulálja a mucinfehérjék szintézisét és immunitását [51]. A treonin befolyásolja a glicin és a fehérje foszforilációjának szintézisét is [7]. A treonin katabolizmus főleg a májban két útvonalon keresztül történik [52], a treonin-dehidratáz (TDH) és a treonin-dehidrogenáz (TDG) enzimeken keresztül. A TDH enzim citoplazmatikus enzimként 2-ketobajsavat és NH4 + -ot termel [53,54]. A TDG enzim egy mitokondriális enzim, amely glicint és aminoacetont termel [55]. Hepatitiszes patkányokban a TDH és a TDG aktivitása jelentősen csökkent. Ezért a treonin koncentrációja a májban nőtt [56]. Beszámoltak arról, hogy a treonin-hiány étrendi bevitele csökkenti az energiafelhasználást és elősegíti a máj mitokondriális szétkapcsolódását [57].

8. Mások

A metionin az emberben nélkülözhetetlen aminosav. A metionin átalakul SAMe-vé, és a SAMe metilcsoportját S-adenozilhomociszteinné változtatja [58]. A SAMe izoenzimekkel rendelkezik, mint például a MAT1A és a MAT2A. A MAT1A elsősorban az emberi májban, a MAT2A pedig minden szervben expresszálódik, beleértve a májat is [59]. A májcirrhosisban szenvedő betegek kóros metionin anyagcserével rendelkeznek [60], és csökkent a MAT1A expressziója [61]. Számos tanulmány kimutatta, hogy a metionin- és kolinhiányos étrenddel kezelt egereknél súlyosabb steatohepatitis és HCC alakul ki [62]. A leucin esszenciális aminosav, és szükséges a fehérje bioszintéziséhez. A leucin nagy része a májban, a zsírszövetben és az izomban metabolizálódik. A legújabb tanulmányok kimutatták, hogy a leucin bevitele megfordítja a kóros anyagcserét, javítja a glükóz toleranciát és csökkenti a máj steatosisát és gyulladását a zsírszövetben [63]. Az arginin szükséges a sejtosztódáshoz, az ammónia eltávolításához a testben és a fehérje bioszintéziséhez. Az arginin beadása nemcsak csökkentette az alkohol által indukált endotoxin- és lipidperoxidációt a májkárosodás patkány modelljében, hanem csökkentette a gyulladásos tényezők, például az NF-κB, a TNF-α és a COX2 szintjét is [64].

KÖVETKEZTETÉS

A májbetegség spektruma. Az egészséges máj hatékonyan képes ellátni a normális funkciókat. A májat vírusok, méreganyagok és alkohol károsíthatják. Az elhízás vagy más tényezők általi zsírfelhalmozódás zsírmájat okoz. A májkárosodás által kiváltott gyulladás hegszövetet és fibrózist okozhat. A fibrózist kezeletlenül hagyva a májban a vér áramlása blokkolódik, és a májfunkció romolhat, amelyet cirrhosisnak neveznek. A folyamatos májbetegség májrákhoz vezethet. HBV, hepatitis B vírus; HCV, hepatitis C vírus.

Asztal 1

Az aminosavak hatása több májbetegségre

AminosavModellSubectionDiseaseTreatmentRef No.

Alanine	In vitro	Patkány hepatocita	D-gal-tal kezelték	60 mM	[17]
	In vivo	SD patkány	D-gal által indukált hepatocita nekrózis	Vizes alaninoldat
		Wistar patkány	CCl4 által kiváltott hepatocita nekrózis	2 g/kg intraperitoneális injekció
		C57BL/6 egér	A magas zsírtartalmú étrend okozta elhízás	Diéta	[18]
Glutamát	In vivo	Nyúl	Mustármagolaj által kiváltott oxidáció	1, 2, 3 g/kg étrend	[22]
Glutamát	In vivo	Malacka	LPS által kiváltott májkárosodás	1% AKG diéta	[23]
Aszpartát	In vivo	Nyúl	Koleszterinnel táplált indukált zsírmájbetegség	12,5 mM aszpartát vízben	[26]
Aszpartát	In vivo	Választott malac	LPS által kiváltott májkárosodás	0,5, 1% étrend	[27]
Glicin	In vivo	Wistar/Han patkány	CCl4 által kiváltott májfibrózis	5% diéta	[32]
		Lewis patkány	Májátültetés	300 mM intravénás injekció	[33]
		Wistar patkány	Alkohol okozta májkárosodás	0,6 g/kg	[34]
		BALB/c egér	LPS által kiváltott májkárosodás	5% diéta	[36]
		SD patkány	Endotoxin intravénás injekciója	5% diéta	[37]
		Wistar patkány	Alkohol okozta májkárosodás	2% diéta	[38]
Hisztidin	In vivo	LEC patkány	A felesleges réz felhalmozódás által kiváltott hepatitis	Túlzott hisztidin diéta	[39]
		BALB/cA egér	Acetaminofen által kiváltott májkárosodás	0,5, 1, 2 g/l vízben	[40]
		BALB/cA egér	Streptozotocin által kiváltott cukorbetegség	0,5, 1 g/l vízben	[41]
		C57BL/6J egér	Hisztamin H1 receptor kiütés	Intravénás és intracerebroventrikuláris alkalmazás	[42]
		C57BL/6 egér	Máj steatosis okozta magas telített zsírtartalmú étrend	1 g/l vízben	[43]
Serine	In vivo	C57BL/6 egér	Alkohol okozta zsírmáj	20, 200 mg/kg étrend	[47]
Serine	Klinikai	Emberi	Alkoholmentes zsírmájbetegek

SD, Spragur-Dawley; D-gal, D-galaktozamin; LPS, lipopoliszacharid; AKG, alfa-ketoglutarát.

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Ezt a munkát a Koreai Élelmiszeripari, Mezőgazdasági, Erdészeti és Halászati Technológiai Tervezési és Értékelési Intézet (IPET) támogatta az Agrár-Bioipari Technológiai Fejlesztési Programon keresztül, amelyet a Mezőgazdasági, Élelmezési és Vidékügyi Minisztérium (MAFRA) finanszírozott (317004-4 ).

Lábjegyzetek

ÖSSZEFÉRHETETLENSÉG

Potenciális összeférhetetlenséget nem hoztak nyilvánosságra.