ANP-s cukorbetegség felemelkedése: A károsodott natriuretikus peptid-akció mechanikus kapcsolatot alakít ki az elhízás és a cukorbetegség között

Egyre több munkával foglalkoznak a natriuretikus peptidek (NP) az anyagcserében és az inzulinérzékenységben betöltött szerepével, amelynek legújabb kiegészítését a Diabetes ebben a számában publikáltuk (1). Három fő strukturálisan rokon NP létezik emlősökben: pitvari natriuretikus peptid (ANP), amelyet elsősorban a szív pitvarai termelnek; agy/B-típusú natriuretikus peptid (BNP), amelyet a kamra és az agy választ ki; és a vaszkuláris endothelből, a központi idegrendszerből és a veséből származó C-típusú natriuretikus peptid (CNP). Eredetileg kimutatták, hogy erős natriuretikus, vizelethajtó és értágító aktivitással rendelkeznek, így jelentős szerepet játszanak a keringési térfogat túlterhelésének és a magas vérnyomás megelőzésében. Ezek a peptidek plazmamembránon elhelyezkedő A és B natriuretikus peptidreceptorokat (NPR) használnak, az A receptor előnyben részesíti az ANP-t és a BNP-t, és a B-receptor specifikus a CNP-re, míg egy különálló C-receptor felelős a peptidek szövetekben történő kiürüléséért. A peptidek kötődése az NPRA-hoz az intracelluláris ciklikus guanozin-monofoszfát (cGMP) -függő jelátviteli kaszkádok aktivációjához vezet, amelyek cGMP-függő protein-kinázokat, foszfodiészterázokat és ioncsatornákat tartalmaznak, amelyek közvetítik az NP-k fiziológiai hatásait (áttekintve a 2. hivatkozásban).

A közelmúltban az NP-k párhuzamos metabolikus hatásait bizonyították a zsírszövetben, szelektív hatásokkal a zsigeri zsírraktárban, amelynek tágulása leginkább az inzulinrezisztenciával (IR) függ össze. A hormon-érzékeny lipáz ANP-stimulált cGMP által közvetített foszforilációja a főemlősökben/emberekben lipolízist eredményez, amely független a β-adrenerg stimulációtól (3–5), ezáltal gátolja a visceralis adipocita hipertrófiáját (6). Ezenkívül az ANP-kezelés a proinflammatorikus citokinek csökkentett zsírszekrécióját és az inzulint szenzibilizáló adipokin-adiponektin szekréciójának fokozódását okozza (7), míg a BNP-infúzió a fehér zsírszövet „barnulását” és ezáltal megnövekedett energiafelhasználást idéz elő ( valószínűleg javítja az IR-t. Ezenkívül a nagy kohorszok keresztmetszeti vizsgálatai összefüggéseket mutattak a csökkent plazma NP-k, valamint az elhízás és az IR (9–11) között, míg az alacsony plazma ANP a 2-es típusú cukorbetegség (T2D) későbbi kialakulását is megjósolja (12). A csökkent NP-szekréció és/vagy az elhízás fokozott kiürülésének kombinációját „natriuretikus fogyatékosságnak” nevezték (13).

Azonban nem csak a zsigeri zsírbetegség a plazma BNP független meghatározója egészséges egyéneknél, hanem az izomtömeg is (14). Ezenkívül az NPRA-t az izomban szabályozzák a testedzéssel edzett személyek (15), ami azt jelenti, hogy az izom funkcionálisan is alkalmazkodhat a gyakorló szívből felszabaduló NP-kre reagálva. Az izomban lévő NP-k metabolikus hatásai kezdenek tisztázódni, és fontosak lehetnek a cukorbetegség szempontjából, tekintve, hogy ez a szövet felelős az inzulin-stimulált glükózmegsemmisítés nagy részéért. Azok az egerek, amelyeknél a plazma BNP vagy cGMP-függő protein-kináz aktivitása genetikailag indukált, megnövekedett mitokondriális tartalom és magas zsírtartalmú étrend (HFD) táplálkozása után alacsony zsírtartalmú étrendet mutatnak. zsír oxidációja (16). Ezenkívül az NP által kiváltott mitokondriális zsíroxidáció és/vagy szétkapcsolódás növekedését kimutatták a tenyésztett emberi izomsejtekben (15), míg a BNP infúzió védelmet nyújt az izmok mitokondriális diszfunkciója és oxidatív stresszje ellen is (17). Mindazonáltal mind a mai napig nem ismerték azokat a mechanizmusokat, amelyekkel az elhízás okozta károsodás az NP tengelyben a T2D kialakulásához vezethet.

Összefoglaló az NP hatásáról a vázizomban egészséges egyéneknél (A) és elhízott, cukorbetegeknél (B). Az NP-k csökkent koncentrációban keringenek elhízott, cukorbetegeknél, összehasonlítva az egészséges emberek szintjével. Továbbá csökken az NPRA expressziója, amely megköti az NP-ket és aktiválja az intracelluláris jelátviteli eseményeket, míg az NPRC expressziója, amely megtisztítja az NP-ket a szövetekben, fokozódik az elhízásban és a T2D-ben. Egészséges egyénekben a cGMP guanozin-trifoszfátból (GTP) történő előállítása az NPRA guanilil-cikláz-aktivitásával aktivál egy jelátviteli utat, amelynek eredményeként a foszforiláció (P) és a p38 mitogén-aktivált protein-kináz (p38 MAPK) aktivációja és a peroxiszóma fokozott transzkripciója következik be. proliferátor-aktivált receptor koaktivátor γ-1α (PGC1α). Ez összefügg a mitokondriális biogenezissel és a lipidek oxidációjával, ideértve a lipotoxikus diacilglicerineket (DAG) és a ceramidokat. Elhízott egyéneknél az NPRA-ból érkező NP-jelek gyengülnek, hajlamosak a DAG és a ceramid izomban történő felhalmozódására, és ezáltal az IR-re, amelyet az inzulinjelzés gátlása Akt-on keresztül és a glükóz-károsodás károsodása jellemez.

Más nemrégiben publikált munkák szerint az NP tengely részt vehetne az elhízási terápiák hatásainak közvetítésében, mivel a rágcsálómodellben a bariatrikus műtét jótékony hatásának részeként a zsírszövet barnulása mellett javított NP érzékenységet mutattak be (18) és a megnövekedett ANP felszabadulás és csökkent clearance-e részt vett a testmozgás humán alanyok hatásaiban (19). Coué és mtsai tanulmánya. (1) azt is jelenti, hogy az izom natriuretikus hátrányának leküzdése életképes megközelítés lehet a T2D kezelésében. Tekintettel arra, hogy a szívbetegségek/magas vérnyomás és a T2D gyakori életmóddal összefüggő társbetegségek, és az NP-k infúziója alkalmazható az előbbi kezelésére, az NPR-k célzása jövőbeli terápiás megközelítésként ígérkezhet a betegek jelentős részcsoportja számára. Az NP-infúziók azonban nem praktikus eszközök a cukorbetegség krónikus kezelésére, és továbbra is meg kell vizsgálni, hogy kifejlesztésre kerülnek-e az NPR-ket vagy a downstream jelátviteli utakat célzó gyógyszerek, és bebizonyosodik, hogy hatékonyak az elhízás és a T2D közötti kapcsolat megszakításában.

Cikk információk

Érdeklődési kettősség. A cikk szempontjából lényeges összeférhetetlenségről nem számoltak be.