Az anyák elhízásának hatása az inzulinérzékenységre és az utódok szekréciójára

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS—A vizsgálat célja az anyák elhízásának az utódok inzulinérzékenységére és szekréciójára gyakorolt hatásainak tisztázása volt.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK—Az elhízott (Ob csoport) mindkét nem és öt normál testsúlyú (kontrollcsoport) anya ötven utódját vizsgálták. A plazma glükózt, inzulint és C-peptidet orális glükóz tolerancia teszt (OGTT) során mértük. Az inzulinérzékenységet az orális glükóz inzulinérzékenységi index felhasználásával számoltuk, az inzulin szekréciót és a β-sejt glükózérzékenységet matematikai modell segítségével számítottuk ki. Az éhomi leptint és az adiponektint is mértük. A test összetételét kettős röntgen abszorpcióometriával értékeltük.

EREDMÉNYEK- A két csoportban nem figyeltek meg születési súly statisztikai különbséget. Az Ob csoport 69% -a elhízott, 19% -a túlsúlyos volt. Az Ob csoport inzulinrezisztensebb volt, mint a kontroll csoport (398,58 ± 79,32 vs. 513,81 ± 70,70 ml -1,1 min -1 -1 m -2 nőknél, P -1 -1 min 1-1 m 2 férfiaknál, P - 1 2, P 90. centile), mint a normál testsúlyú anyáknál (5). Az öröklődéssel kapcsolatos tanulmányok egyértelműen szigorúbb összefüggést mutattak ki a gyermek BMI és az anyai, mint az apai BMI között, ami arra utal, hogy a méhen belüli környezet hozzájárulhat az utódok elhízásának kialakulásához (6,7). Gillman és mtsai. (8) megállapította, hogy az anyai BMI befolyásoló változó volt a terhességi cukorbetegséggel és az utódok elhízásával összefüggésben. Továbbá Khan és mtsai. (9–11) kimutatták, hogy a fogantatás előtt kezdődő és az elválasztáson át tartó telített zsírban gazdag étrend fogyasztása 6 hónapos korban megnövekedett hiperinsulinémiához, zsírosodáshoz, magas vérnyomáshoz és endothel diszfunkcióhoz vezetett. Nemrégiben Shankar et al. (5) kimutatták, hogy legalább patkányokban az anyai fogamzóképes túlsúly hozzájárul az utódok elhízásához és inzulinrezisztenciájához, és hogy az elhízás programozása a születési súly változása nélkül történik.

Legalábbis a legjobb tudásunk szerint azonban csak egy olyan tanulmány (12) található az irodalomban, amely az inzulinérzékenységet vizsgálta, de az inzulin szekréciót nem kövér szülők fiatal sovány utódainál, a normál testsúlyú szülők utódainál. Ez a tanulmány (12) nem mutatott be szignifikáns különbséget a csoportok között.

Központunk szinte kizárólag elhízott személyeket követ, és a betegesen elhízott személyek a járóbetegek több mint 50% -át képviselik. A közelmúltban elkezdtük szisztematikusan tanulmányozni az inzulinérzékenységet és az inzulinszekréciót elhízott és kórosan elhízott betegek utódainál, miután megfigyeltük, hogy az elhízás által érintett legalább egy szülővel, általában az anyával rendelkező fiatalok egy részének csökkent glükóz toleranciája ( IGT) és/vagy a testtömegüktől független magas vérnyomás. Jelen vizsgálat során az inzulinérzékenységet, az inzulinszekréciót és a testösszetételt különböző anyai fenotípussal rendelkező utódoknál vizsgálták, nevezetesen normál testsúlyúak vagy elhízottak.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK

Vizsgálati populációnk 67 utódból állt (39 nő és 28 férfi), átlagéletkoruk 23,8 ± 4,50 év volt. A fiatalkori elhízás és az inzulinrezisztencia és az anyai elhízás mértékének összefüggéseinek értékelésére családalapú vizsgálatot kerestünk.

Az anyáktól megkérdezték a terhességük és a gyermekük születésének részleteit. A terhesség alatt vagy a korai életkorban bekövetkezett súlygyarapodásról nem sikerült részletes információkat szerezni.

Elhízott anyák utódai

Az Ob csoport 52 alanyból állt (31 nő és 21 férfi), akik 22 elhízott anya utódai voltak. Az anyák elhízását a dokumentált BMI-ként határozták meg, amelyek terhesség előtt és alatt ≥30 kg/m 2 voltak. Minden családból 1-3 személy vett részt. Azoknál a szülőknél, akiknek kórtörténetében nem volt cukorbetegség vagy IGT, átlag ± SD életkor volt az anyáknál 49,14 ± 3,26 év, az apáknál pedig 51,64 ± 5,11 év; az anyák BMI-je 41,87 ± 8,62 kg/m 2, az apák BMI-je 27,94 ± 3,01 kg/m 2 .

Ellenőrző csoport

A kontroll alanyoknak a következő felvételi kritériumoknak kellett megfelelniük: 1) 16 és 31 év közötti életkor; 2) nincs cukorbetegség, IGT vagy károsodott éhomi glükóz (IFG); 3) nincsenek első fokú rokonok, akiknek kórtörténetében cukorbetegség vagy elhízás volt; 4) nincs olyan gyógyszeres kezelés vagy olyan betegség, amely potenciálisan megzavarhatja a szénhidrát-anyagcserét; és 6) anamnézisében nem volt magas vérnyomás. A kontrollcsoport 15 utódból (8 nő és 7 férfi), 6 normál testsúlyú (BMI 2) anyából állt, akik megfeleltek a felvételi kritériumoknak. Minden család egy-három alanyát vizsgálták. Azon szülők életkora, akiknél nem volt cukorbetegség vagy IGT, az anyáknál 48,33 ± 3,83 év, az apáknál 50,00 ± 3,03 év volt; az anyák BMI-je 22,69 ± 1,68 kg/m 2, az apák BMI-je 28,49 ± 3,14 kg/m 2 .

Az IGT-t a 2 órás postload (75 g orálisan) 7,8 és 11,1 mmol/l közötti glükózként határozták meg, a cukorbetegséget pedig akkor diagnosztizálták, amikor a 2 órás posztterheléses glükóz ≥11,1 mmol/l volt, vagy az éhgyomri glükóz ≥7 mmol/l volt. American Diabetes Association kritériumok. Valamennyi alany negatív volt a GAD autoantitestre nézve.

Egyik alanynál sem volt 2-es típusú cukorbetegség két generációban. A vizsgálatot megelőző 4–6 hónap alatt egyik alany sem fogyott le és nem változtatta meg étkezési szokásait, és egyik sem szedett olyan gyógyszert, amely befolyásolhatta az inzulin szekrécióját vagy az inzulinérzékenységet.

A tanulmányt az olasz római katolikus egyetem orvostudományi iskolájának intézményi felülvizsgálati testülete hagyta jóvá. A vizsgálat megkezdése előtt valamennyi alany írásban megalapozott beleegyezést adott.

Kísérleti protokoll

Valamennyi alany 75 g-os orális glükóz-tolerancia tesztet (OGTT) kapott. A vénás vérmintákat 30 percenként, 2 órán át gyűjtöttük a plazma glükóz-, inzulin- és C-peptidmérésekhez. Az éhomi vérmintákat egy éjszakai böjt (12–14 óra) után vettük a glükóz, inzulin, C-peptid, adiponektin és leptin koncentrációjának mérésére.

A testösszetételt kettős energiájú röntgenabszorpciós módszerrel értékeltük (Lunar Prodigy GE Medical Systems, Madison, WI), és kiszámítottuk a zsírmentes tömeget és a zsírtömeget. A magasságot centiméterben mértük egy sztadiométer segítségével. A súlyt kilogrammban mértük elektronikus mérleg segítségével. A derék kerületét közvetlenül a jobb ileum legfelső oldalsó határa felett mértük a Nemzeti Egészségügyi és Táplálkozási Vizsgálati Felmérés protokoll segítségével (13). A BMI kiszámításához magasság és súly méréseket használtak. A normál testsúlyt BMI-ként határozták meg: ≤25 kg/m 2, a túlsúlyt, mint a BMI-t 25,1 és 29,9 kg/m 2 között, az elhízást, mint a BMI-t 30,1 és 40 kg/m 2 között, és a kóros elhízást, mint a BMI-t> 40 kg/m 2. .

Analitikai eljárások

A plazmát azonnal elválasztottuk 4 ° C-os centrifugálással, és a vizsgálatig -80 ° C-on tároltuk. A mintákat a hormonvizsgálatok elvégzéséig nem olvasztották fel. A plazma glükózt glükóz-oxidáz módszerrel (Beckman, Fullerton, CA) mértük. A plazma inzulint mikrorészecske enzim immunvizsgálattal (MEIA; Abbott, Pasadena, CA) vizsgáltuk 1 μU/ml érzékenységgel és 6,6% intra assay variációs koefficienssel (CV). A C-peptidet radioimmun vizsgálattal (MYRIA; Technogenetika, Milánó, Olaszország) vizsgáltuk; ennek a vizsgálatnak a minimális kimutatható koncentrációja 17 pmol/l, az intra-assay és interassay CV-k pedig 3,3–5,7, illetve 4,6–5,3. A plazma adiponektin szinteket radioimmun vizsgálattal (Linco, St. Charles, MO) mértük 1 μg/ml érzékenységgel és 6,2% -os vizsgálaton belüli CV-vel. A plazma leptint radioimmun vizsgálattal vizsgáltuk humán leptinnel (Phoenix Pharmaceuticals, Phoenix, AZ). A vizsgálaton belüli CV-k 4,2, illetve a vizsgálatokon belül 4,5% voltak. A módszer érzékenysége 0,5 ng/ml volt.

Az inzulinérzékenység és a β-sejtek működése

Az inzulinérzékenységet az OGTT-ből számítottuk Mari és mtsai módszerével. (14), a 2-h OGTT egyenlet felhasználásával. Ez a módszer egy inzulinérzékenységi (OGIS) indexet biztosít, amely az euglikémiás-hiperglikémiás bilincs alatt a glükóz clearance-értékének becslése, milliliter/perc/testfelület négyzetméterben kifejezve.

A β-sejt funkciót az inzulin szekréció és a glükóz koncentráció közötti összefüggést leíró modell segítségével értékeltük, amelyet korábban részletesen bemutattunk (15–17). A dózis-válasz jellemző paramétere a megfigyelt glükóz-tartományon belüli átlagos meredekség, amelyet β-sejt glükózérzékenységnek jelölünk. A dózis-választ egy potenciatényező modulálja, amely számos potencírozó tényezőt figyelembe vesz (hosszan tartó hiperglikémia, nonglükóz szubsztrátok, gyomor-bélrendszeri hormonok, különösen gyomor-gátló polipeptid és glukagon-szerű peptid-1, valamint neurotranszmitterek). A potenciatényezőt az idő pozitív függvényének és az átlagnak 1-re állítjuk be a kísérlet során. Így kifejezi a glükózra adott szekréciós válasz relatív erősítését.

A modellparamétereket a glükóz és a C-peptid koncentrációiból becsültük legalizált legkisebb négyzetekkel, ahogy azt korábban leírtuk (15, 16). A szabályozás magában foglalja a simító tényezők kiválasztását, amelyeket úgy választottak ki, hogy a várt mérési hibához közeli SD-kkel rendelkező glükóz- és C-peptid-modell maradványokat kapjanak (∼1% glükóz és ∼4% C-peptid esetében).

Az OGTT alatti bazális és teljes inzulin szekréciót a becsült modellparaméterekből számoltuk. A teljes inzulinszekréciót az OGTT 2 órája alatt integrálként számoltuk. Az inzulin szekréciót pikomol/percben fejezzük ki a testfelület négyzetméterére számítva.

Statisztikai analízis

Az adatelemzéseket SPSS statisztikai szoftverrel (SPSS, Chicago, IL) végeztük. A kétoldalas P 2) őszintén szólva cukorbeteg volt, és 52-ből 8-nál IGT volt, a nemek aránya (férfi/nő) 1: 3, az átlagos BMI pedig 35,11 ± 11,60 kg/m 2 (minimum 20,70; maximum 51,97). Az éhomi glükózszint hasonló volt a két csoportban, míg az átlagos OGTT-glükóz szignifikánsan magasabb volt az Ob-csoportban, mint a kontroll csoportban (6,9 ± 1,6 vs. 5,6 ± 1,2 mmol/l, P-1 · min -1 -1 m-2, P 2 = 0,47, P = 0,028) azt mutatta, hogy az inzulinérzékenység legjobb előrejelzője az OGTT utáni teljes inzulinszekréció volt. Ezzel szemben az Ob-csoportban az inzulinérzékenység legjobb előrejelzői a teljes inzulinszekréció voltak a glükózfertőzés után, a nem és a keringő leptinszintek, amint azt a 2. táblázat összefoglalja.

A β-sejt glükózérzékenység (pikomol/perc/négyzetméter/millimoláris) nem volt statisztikailag különbözõ a csoportok és a nemek között (237,64 ± 173,39 a kontrollcsoportban nõknél és 123,70 ± 32,10 a kontrollcsoportban lévõ férfiaknál; 170,88 ± 105,45 az Ob csoport nõiben és 177,49 ± 90,37 Ob csoport férfiaknál).

Az anyák elhízásának inzulinérzékenységre és szekrécióra gyakorolt hatásának elemzésére egy többutas vegyes modellű ANOVA-t használtak. Az alábbiakban ismertetett egyenletben az utódok fenotípusai (inzulinérzékenység és szekréció) függő változók, a nem (férfi kontra nő) és az anyaság (normális testsúlyú vagy elhízott anya szülöttei) fő hatásfaktorai fix tényezők, és a BMI, adiponektin és leptin koncentrációk kofaktorként: A modell elutasította azt a nullhipotézist, miszerint a függő változók megfigyelt kovariancia-mátrixai, azaz az inzulinérzékenység és az inzulinszekréció nem különböztek a két csoport, azaz az elhízott és a nem elhízott anyák között. (F = 0,885, P = 0,538).

A többváltozós vizsgálat eredményeit a 3. táblázat foglalja össze. Az utódokban megfigyelt inzulinérzékenységi és szekréciós különbségek meghatározása érdekében az anyák elhízása, a nemi élet és a BMI és a β-sejt glükózérzékenység.

Nem találtunk szignifikáns összefüggést a plazma leptin szintje és az inzulin szekréció között, míg a leptin negatívan és szignifikánsan korrelált az inzulin érzékenységgel (R 2 = −0,314, P = 0,017). Ezzel szemben az adiponektin negatívan (R 2 = −0,303, P = 0,022) korrelált a bazális inzulin szekrécióval és pozitívan (R 2 = 0,394, P = 0,002) az inzulinérzékenységgel.

KÖVETKEZTETÉSEK

Legalábbis a legjobb tudásunk szerint ez az első olyan jelentés az embereknél, amely az anyai elhízás terhesség alatti hatására koncentrál az utódok inzulinérzékenységére és szekréciójára. A jelen tanulmány legfontosabb megállapítása az, hogy az elhízott anyák normális testsúlyú csecsemőket szülhetnek, akiknek később elhízása alakul ki. Valójában a terhesség alatti elhízás a túlsúly és az elhízás magas prevalenciájával (összességében ~ 88%), valamint az inzulinrezisztenciával és a hiperinsulinémiával, de nem a β-sejtek glükózérzékenységének romlásával társult fiatal felnőtt utódokban. Vizsgálatunk megerősíti Shankar és mtsai patkányokban közölt adatait. (5), aki kimutatta, hogy a fogantatáskor az anya túlsúlya hozzájárul az utódok elhízásához és inzulinrezisztenciájához a születési súly változásának hiányában. Ebben a tekintetben állatokon egyértelműen bebizonyosodott, hogy olyan körülmények, mint az alultápláltság és a magas zsírtartalmú etetés a vemhesség alatt hajlamossá tehetik az utódokat elhízásra (18,19).

Amint azt egy többváltozós varianciaanalízis mutatja, az anyai elhízás és az utód nemek együttesen állapították meg az utódoknál megfigyelt inzulinérzékenységi és szekréciós különbségeket, kiemelve ezzel az epigenetikus transzmissziós mechanizmus nemi dimorfizmusát. Az állatoknál már felismerték a női utódok nagyobb érzékenységét az epigenetikai sértésekre (20,21). Ennek a szexuális dimorfizmusnak a megmagyarázása érdekében feltételezték, hogy a férfiak és nők közötti összetett betegségek, például elhízás és cukorbetegség iránti differenciális fogékonyságot a nemi hormonok által indukált gének epigenetikus szabályozásának különbségei közvetítik (22).

Továbbá, bár a populációmintánk kicsi volt, tanulmányi tervünk bizonyította az elhízás családi aggregációját, ami genetikai hajlamot sugall az epigenetikai sértésekre a terhesség alatt. Így a jelen eredmények hasznosak lehetnek egy nagyobb léptékű, családalapú epidemiológiai vizsgálat megtervezéséhez.

Széles körben elfogadott az a felfogás, miszerint a túlsúlyos anyáktól született gyermekeknek nagyobb a kockázata annak, hogy maguk is túlsúlyosak legyenek (5–8). Az anyák túlsúlyos-elhízási mértékének ebben az utódhajlamban játszott szerepének kérdését vagy annak hatását az utódok inzulinérzékenységére és szekréciójára azonban korábban nem vizsgálták konkrétan.

Ellentmondásos eredményekről számoltak be az inzulinérzékenységre és/vagy az elhízott probandákból származó gyermekek szekréciójára vonatkozó néhány rendelkezésre álló jelentés, és a vizsgálatok többsége retrospektív vizsgálat volt. A később 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő alanyok kétharmada alacsonyabb születési súly-posztnatális felzárkóztatási növekedési mintát követett, míg egyharmada nagyobb születési nagyságot, majd alacsony termet növekedést követett (23). Egy másik vizsgálatban (24) a gyermekkori 2-es típusú cukorbetegség alacsony születési vagy magas születési súlyhoz kapcsolódott. Ong és mtsai. (25) beszámolt arról, hogy az alacsony születési súlyú gyermekeknél csökkent az inzulinszekréció, függetlenül attól, hogy később túlsúlyosak vagy inzulinrezisztenciájuk alakult-e ki, ami a hasnyálmirigy β-sejtek tömegének és/vagy méhen belüli működésének lehetséges programozására utal. Ez utóbbi tanulmányban azonban az inzulinérzékenységet a homeosztázis modell alkalmazásával értékelték, az inzulin szekréciót pedig az inzulinogén index alapján becsülték meg. Így az inzulinszekréció közvetlen mértékét nem sikerült elérni.

Lazarin és mtsai. (12) a szülői befolyás szerepét vizsgálták az inzulinrezisztencia kialakulásában, azonban nem vették figyelembe az inzulinszekréció rendellenességeit. A szerzők (12) nem találták a családi elhízás semmilyen hatását az utódok inzulinérzékenységére; ebben a vizsgálatban azonban a sovány utódokat vették figyelembe, az apák elhízottak, míg az anyák csak túlsúlyosak voltak. Sorozatunkban az anyák BMI-je eltérő volt, míg az apák BMI-je hasonló volt. Ezek a különböző eredmények tulajdoníthatók az anyai genetikai vagy epigenetikus átvitelnek. Ezenkívül érdekes megjegyezni, hogy az elhízott anyák hím utódai az inzulinszekréció növelésével kompenzálták az inzulinrezisztenciát. A keringő leptin és adiponektin szintek nem magyaráztak különbséget az inzulinérzékenységben és a nemek közötti szekrécióban.

Összefoglalva: az elhízott anyák normális testsúlyú csecsemőket szülhetnek, akiknek később elhízás és inzulinrezisztencia alakul ki. Az anyai genetikai/epigenetikus transzmisszió egyértelmű szexuális dimorfizmust mutat, a hím utódoknál magasabb az inzulinérzékenység (bár statisztikailag nem szignifikáns), és szignifikánsan magasabb az inzulinszekréciója, mint a nőstény utódoknak. Függetlenül attól, hogy ezek az eredmények függnek-e az anya genetikai átvitelétől, például mitokondriális DNS-en keresztül, vagy a magzati fejlődés során fellépő epigenetikus jelenségektől, a további vizsgálatok középpontjában állnak.

A vizsgálati populáció demográfiai, testösszetétele, biokémiai és inzulinérzékenységi és szekréciós adatai, beleértve a normál testsúlyú, elhízott és kórosan elhízott anyák hím és nőstény utódait