Az autizmus genetikai tesztjei néha megváltoztathatják az életüket

A vizsgálatok nem mindig eredményeznek eredményt, de az általuk kínált információk időnként megváltoztathatják a kezelés vagy a megelőzés menetét

"data-newsletterpromo_article-image =" https://static.scientificamerican.com/sciam/cache/file/CF54EB21-65FD-4978-9EEF80245C772996_source.jpg "data-newsletterpromo_article-button-text =" Regisztráció "data-newsletterpromo button-link = "https://www.scientificamerican.com/page/newsletter-sign-up/?origincode=2018_sciam_ArticlePromo_NewsletterSignUp" name = "articleBody" itemprop = "ArticleBody">

Szinte amint James 2003 áprilisában megszületett, egyértelmű volt, hogy nincs jól. Amikor kudarcot vallott egy újszülött szűrővizsgálaton, és nehezen lélegzett, egyenesen a szülőszobából küldték az újszülött intenzív osztályára. Az ottani orvosok gyanították, hogy genetikai állapota van, de a genetikai tesztek, mint például 15 évvel ezelőtt, nem adtak választ. Így kilenc nappal később James anyja, Angela hazavitte. (Magánéletük védelme érdekében visszatartjuk James és Angela vezetéknevét.)

Csecsemőként James küzdött az evéssel, és soha nem aludt egyszerre 20 percnél tovább, de Angela ezeket a dolgokat annak tulajdonította, hogy újszülött, és a terepmotoros stressz miatt. 1 évig nem ült segély nélkül, és 18 hónapos koráig nem mászott, de az orvosok és a barátok megnyugtatták, hogy jól van. Amikor James 14 hónapos volt, egy gyógytornász ismerős egy pillantást vetett a gyermekre, és elmondta Angelának, hogy nyilvánvalóan valamiféle fejlődési késése van. De még azok a szakemberek is, akiket elvitte fiához, elutasította hangos vicsorgását, kézcsapkodását és mások figyelmen kívül hagyására való hajlamát, mint rossz hallásának következményeit. Végül 4 éves korában diagnosztizálták nála az autizmust.

Ahogy James nőtt, más egészségügyi problémák felvetődtek: látott gyógytornászokat, foglalkozási terapeutákat, táplálkozási terapeutákat, logopédusokat, hematológusokat, neurológusokat, fejlesztő gyermekorvosokat, pszichológusokat, viselkedésterapeutákat, fül-orr-torok orvosokat és gasztroenterológusokat. Öt műtétje volt sinusproblémák miatt. És a vérében olyan kevés vérlemezke volt - a vért alvadó sejtek -, hogy amikor orrvérzéssel ébredt, „úgy tűnhet, mintha valaki az ágyában halt volna meg” - emlékszik vissza az anyja.

Ennek ellenére ez a kérdéses konstelláció nem felelt meg egyetlen ismert genetikai állapotnak sem, és diagnózis nélkül James orvosai nem tudtak kezelést nyújtani. "Élettörténetünk nagyon sok volt vele, hogy tudjuk, hogy van valami, de nem tudjuk, mit jelent, és ezért valamennyit meg kell néznünk" - mondja Angela.

Ez a várakozás és nézés augusztusban ért véget, amikor Angela végül válaszokat kapott. Egy genetikai teszt, amely James születésekor még nem volt elérhető, kiderítette, hogy mutációja van a TAF1 nevű génben. A mutáció valószínűleg James autizmusának, értelmi fogyatékosságának és egyéb problémáknak tudható be.

A régóta esedékes válaszok jelentősen megváltoztatták James gondozását. Például a lábán lévő csont deformitást okoz, megvetemedik az íve és megnehezíti a járást. Orvosai kezdetben műtétet javasoltak annak orvoslására, de meggondolták magukat, amikor a genetikai eredmények egyértelművé tették, hogy a probléma neurológiai és megismétlődik. Ehelyett Jameset fizikoterapeutához utalták.

A genetikai tesztek nem az autizmus diagnosztizálására szolgálnak - egyetlen ismert mutáció sem vezet minden esetben az állapothoz -, de mint James esetében, eredményeik is lényegesen megváltoztathatják a kezelések vagy a megelőzés menetét. Egyes mutációk azt mutatják, hogy a hordozó hajlamos olyan egészségügyi állapotokra, mint például görcsrohamok, elhízás vagy veseproblémák. Az információ összekapcsolhatja azokat az embereket is, akiknek közös a mutációja; e személyek egy része és családja a közös vonások felfedezésével még elősegítette a kutatást. A mutációval járó specifikus kockázatok ismerete pedig segít a családoknak abban, hogy döntéseket hozzanak a több gyermek vállalásáról.

Ennek ellenére a legtöbb autista ember és családja soha nem jut hozzá ezekhez az információkhoz: az Egyesült Államokban nagyjából minden harmadik autista gyermeknek felajánlják a genetikai teszteket. (A tesztelt számok magasabbak egyes országokban, például Franciaországban és az Egyesült Királyságban, alacsonyabbak más országokban, például Ausztriában és a legtöbb erőforrás-szegény országban.)

A tesztek költségeinek csökkenésével azonban egyes szakosodott központok kezdik kínálni őket bárkinek, akinek autizmus diagnózisa van. Az ennek eredményeként megszerzett tudás befolyásolhatja nemcsak az egyén, hanem bárki más, akinek ez a mutációja van, mondja David Ledbetter, a Geisinger Health System tudományos vezérigazgatója a pennsylvaniai Danville-ben. "Nem megfelelőnek tartom, ha legalább nem állnak rendelkezésre az információk."

Figyelmen kívül hagyott ajánlások:

Egy család számára, aki genetikai tesztet keres autista gyermeke számára, van néhány lehetőség. Az Amerikai Gyermekgyógyászati Akadémia, valamint az Amerikai Orvosi Genetikai és Genomikai Főiskola egyaránt javasol bizonyos vizsgálatokat, beleértve a kromoszóma mikroarray elemzést, egy olyan technikát, amely kimutatja a DNS nagy duplikációit vagy delécióit. Ha ez nem eredményez eredményt - ami az esetek 80-85 százalékában történik -, az irányelvek azt tanácsolják a klinikusoknak, hogy teszteljék az autizmus két szindrómás formáját.

Azonban a legtöbb ember soha nem hall ezekről a tesztekről. Az autista gyermekeket gondozó orvosok gyakran nincsenek tisztában a teszt előnyeivel, vagy képzettségük hiánya miatt vonakodnak megrendelni őket. Például egy utahi 108 gyermekorvos felméréséből kiderült, hogy 70 százaléka soha nem rendelt genetikai tesztet autizmus miatt, vagy csak azután tette, hogy egy szakember azt javasolta. "Amikor rezidens voltam, ezekből a dolgokból semmit nem tanítottak meg nekem" - mondja Paul Carbone vezető nyomozó, a Salt Lake City-i Utah-i Egyetem gyermekorvosa, aki felügyeli James gondozását. "Ez egy nagyon fejlõdõ, összetett terület, amely szerintem valóban erõfeszítéseket kell tennie azért, hogy lépést tudjon tartani."

A tesztek költségei gyakran áthidalhatatlan akadályt jelentenek: az Egyesült Államok biztosítótársaságai rutinszerűen nem térítik meg őket, mert szerintük az eredmények nem változtatják meg az autizmus ellátását. "A [visszatérítés] nagyon változó, attól függően, hogy milyen politikát folytat, a vállalattól és mennyi időt tölthetek azzal, hogy beszélgethessek egy olyan személlyel, aki telefonon olvas nekem egy számítógép képernyőjét" - mondja Joseph Cubells, az emberi genetika docense és munkatársa. pszichiátria az atorantai Emory Egyetemen (Georgia). - Nagyon korlátozott és frusztráló.

A rutinszerű mikro-tesztelés megkímélte Calleen Kenney-t a sok éves aggodalomtól és bűntudattól, ha rendelkezésre állt volna, amikor Maia lánya 20 évvel ezelőtt megszületett. Amikor Maia 2 éves volt, az orvosok tesztelték az autizmussal összefüggő néhány ismert állapotot, beleértve a törékeny X és Angelman szindrómákat. Kenney a negatív eredményeket úgy értelmezte, hogy Maia állapota nem genetikai. Még akkor is, amikor az orvosok megjegyezték, hogy Maia megkülönböztető arcvonásokkal rendelkezik, amelyek genetikai állapotot jeleznek, Kenney úgy gondolta, hogy egyszerűen kritizálják lánya megjelenését. Amikor körülbelül egy évvel később Maia-nál diagnosztizálták az autizmust, Kenney elkezdett megkérdőjelezni mindent, amit tett, a Maia beoltásától a terhes állapotban elfogyasztott dolgokig.

Csak októberben, amikor Maia végre kromoszóma mikroarray elemzést végzett, Kenney megtudta, hogy lányának törlődik a 22q13 nevű genetikai régió. A törlés Phelan-McDermid szindrómához vezet, amely állapotot Maia még soha nem tesztelt. A gyakran autizmussal járó szindróma hatással lehet a vesére és a szemre, és Kenney azonnal gondolt Maia folyamatos vizelési problémáira és elzáródott könnycsatornáira; azóta elrendezte, hogy Maia veséjét és szemét rendszeresen ellenőrizzék.

Kenney is abbahagyta önmagának hibáztatását és lányának megváltoztatását. Maia idővel szorongóbbá vált, és retteg attól, hogy bármit is csináljon egyedül. A teszt előtt Kenney megpróbálta megtanítani Maia-t függetlenebbé, ami Maia-t csak szorongóbbá és dühösebbé tette. De most, felismerve, hogy a biológia miatt Maia olyan, amilyen, Kenney külön gondnokokat vett fel annak biztosítására, hogy Maia mindig segítséget kapjon.

"Ahelyett, hogy megpróbálnánk megváltoztatni viselkedését, módosítjuk, hogyan vigyázzunk rá" - mondja Kenney. "Nagyon megkönnyebbült számomra, ha tudtam, honnan származik az autizmusa, és hogy semmit sem tehettem volna másként."

Gén génenként:

Maia állapota egyike azon kevés autizmushoz, amelyeket nagy kromoszóma mutációk okoznak. Sok más esetben a mutáció egyetlen gént zavar meg - és a legutóbbi becslés szerint több száz ilyen gén lehet. De számos kereskedelmi laboratórium által használt génpanelek kevés gént tartalmaznak ebből a listából, ehelyett előnyben részesítik az ismert szindrómákkal összefüggő géneket. Egy tavalyi tanulmány megállapította, hogy a 21 vállalat génlistáin csak egy közös gén van; csak 12 tartalmazta a CHD8-at, amelyet gyakran kiemelt autizmus génként emlegettek.

"Nincsenek egyértelmű kritériumok a gének hozzárendeléséhez az autizmusok listájához, [és] a vállalatok többsége nem indokolja a beillesztést" - mondja Ny Hoang társkutató, a torontói Beteg Gyermekek Kórházának genetikai tanácsadója., Kanada. Hoang és munkatársai egy olyan nemzetközi munkacsoport részei, amely összeállítja az autizmussal szoros klinikai kapcsolatban álló gének listáját. Céljuk, hogy a listát és az irányelveket nyilvánosan hozzáférhetővé tegyék, és mindkettőt rendszeresen frissítsék.

Végső soron a genetikai tesztek magukban foglalhatják az emberek teljes genomjának szekvenálását: Az októberi genetikai konferencián bemutatott előzetes munka azt sugallja, hogy ez lenne a leghatékonyabb első vonalbeli módszer, mivel minden típusú genetikai teszt összes információt felderítene. Időközben néhány kifinomult központ, köztük a kutatólaboratóriumok, hozzáférhetnek olyan eszközökhöz, amelyek képesek szekvenciázni az exomot - a genom összes fehérjét kódoló szegmensének gyűjtését. Ez a módszer drága, és az általa generált eredmények hosszú listája kihívást jelenthet a felelős mutáció azonosítására. De váratlan mutációkat is felfedhet.

Carbone-nak kétszer kellett kérnie James exomjának szekvenálását - két évbe telt, mire a biztosító társaság beleegyezett. Júliusban, egy hónappal az eredmények megjelenése előtt a 15 éves James műtétet végzett, hogy rekonstruálja az orrmelléküregének nyílását. Az eljárás után elengedték és hazaküldték. De aztán vérezni kezdett. A vérveszteség miatt elájult, Angela pedig egyenesen tartotta, ami görcsöket váltott ki. Amikor rémülten ébredt, James a mentőkkel harcolt, amikor megpróbálták visszavinni a kórházba.

Egy hónappal később az exome szekvencia feltárta, hogy James két kulcsmutációval rendelkezik: a TAF1-ben találhatóval, amely magyarázza autizmusát és fejlődési késését; és egy a GP9 génből, amely alacsony vérlemezkeszámot okoz és műtét után komplikációkhoz vezetett.

Az egyén számára nyújtott előnyökön túl az exomok szekvenálása lehet az egyetlen módja annak, hogy a tudósok feltárják az autizmussal kapcsolatos mutációk teljes listáját. Ezt a célt szem előtt tartva John Constantino csapata exome szekvenálást kínál mindazoknak, akik autózási klinikájukat látogatják a Missouri St. Louis-i Washington Egyetemen. A csapat először minden egyes személyt tesztel egy mikroszkóppal, majd az exome-szekvenálást követeli meg, hogy jogosult legyen a biztosítási költségtérítésre. Egy kereskedelmi laboratóriummal kötnek partnert, amely tárgyalásokat folytat a visszatérítésekről, és egy magán támogatás felhasználásával elnyeli mindazt, amit a biztosítás nem fedez. „A nem szisztematikus egészségügyi rendszer egyik ilyen nevetséges tragédiája, hogy ezzel még foglalkozunk is; olyan, mint a cserekereskedelem vagy ilyesmi - mondja Constantino.

Constantino és munkatársai genetikai variánsokat azonosítottak, amelyek hajlamosítják az autistákat az epilepszia altípusaira, amelyek specifikus gyógyszerekre reagálnak. Az eredmények megváltoztatták egyes autisták kezelését mások azonos mutációjú esettanulmányai alapján. És az egyik esetben a csapat egy diagnózist nem diagnosztizált gyermekben talált egy autizmushoz kapcsolódó mutációt. A gyermek agresszív magatartást tanúsított a nyilvánosság előtt, és a gyermekvédelmi szolgálatok elvették szüleitől; diagnózisa után egyesült családjával.

Ledbetter Geisinger-csoportja genetikai teszteket is kínál minden autizmussal vagy fejlődési késéssel küzdő egyén számára. Meg tudták győzni a társult biztosítótársaságot arról, hogy az exome-szekvenálásnak kell az első vonalbeli tesztnek lennie, mert képes kimutatni azokat a nagy mutációkat, amelyeket általában csak a mikro-rays mutat.

Mindkét csoport független listát vezet a mutációkról és az azokhoz kapcsolódó klinikai hatásokról. Az átlagos klinikus azonban nem biztos, hogy ismeri ezeket az erőforrásokat, és nem tudja, hogyan alkalmazza őket.

Néhány adatbázis elérhető minden olyan orvos számára, akinek fel kell kutatnia egy adott mutáció jelentőségét. Az Országos Egészségügyi Intézet által finanszírozott ClinVar és ClinGen felsorolja azokat a géneket és specifikus variánsokat, amelyek ismert állapotú egyénekben találhatók. A ClinGen például 40 olyan gént sorol fel, amelyek „végleges” kapcsolatban állnak az autizmussal. A szakmai szervezetek azt tanácsolják a klinikusoknak, hogy keressenek mind a ClinVar, mind a ClinGen, valamint a kontrollok nagy adatbázisaiban. Azt is javasolják, hogy értékeljék, hogy a mutáció valószínűleg megzavarja-e a kapcsolódó fehérjét. Az eredmény a „patogén”, „valószínűleg patogén”, „bizonytalan jelentőségű”, „valószínűleg jóindulatú” vagy „jóindulatú” összpontszám.

Ez az osztályozási rendszer megkísérli standardizálni, hogyan kapcsolják össze a laboratóriumok a géneket és variánsokat egy állapottal - mondja Christa Lese Martin, a Geisinger Autizmus és Fejlődésgyógyászati Intézetének igazgatója. Sok laboratórium rendszeresen évente újra elemzi az adatbázisukban található összes szekvenciát, hogy korábban ismeretlen linkeket keressen. Geisinger a gének „figyelő listáját” is fenntartja: Az elmúlt évben például a DLG4 gént „bizonytalanná” -ról „patogénre” frissítették - mondja Martin. "Sokat tanultunk azzal, hogy több adatunk volt."

A Geisinger munkatársai exome szekvenálást kínálnak mindazoknak, akik ellátogatnak egészségügyi rendelőjükbe és eddig több mint 100 000 embert teszteltek. A kezdeti 60 000 fős csoportból 35-öt azonosítottak, akiknek deléciója van a 16p11.2 nevű kromoszomális szegmensben, amely mind az autizmushoz, mind az elhízáshoz kapcsolódik. Mind a 35 túlsúlyos vagy elhízott, de a mutációval kapcsolatos korai információk megakadályozhatták ezt az eredményt.

Számos autista ember és családja számára az információk erőteljes enyhülést nyújtanak a bizonytalanság egész életében.

„Ez egy átalakító személyes tapasztalat ezeknek az embereknek, akiknek tanulási problémáik voltak, az iskolában küzdöttek, és soha nem értették miért; szüleik és tanáraik lustának gondolták magukat, és nem is erőlködtek; [vagy] szüleik és tanáraik nem hitték, hogy szorongásos zavaruk van; [vagy] szerintük nem összefüggő fizikai orvosi problémákkal küzdöttek ”- mondja Ledbetter. "Úgy gondoljuk, hogy sokkal jobb lenne, ha az emberek ezt kora gyermekkorban megtudnák."

Amióta James megkapta a vérzéses állapotának megfelelő kezelést, egyetlen orrvérzése sem volt. Ha orvosai hamarabb tudtak volna az állapotáról, megkímélhették volna James traumáját, hogy orrmelléküregi műtéte után mentővel visszaszállították a kórházba. James mosolyogva izgatottan mutogatott, amikor meglátta a mentőket és a tűzoltóautókat, de most azt kiáltja: "Nincs mentőautó!" és „Nincs tűzoltóautó!” Kihívássá vált a kórházba juttatni akár rutinszerű találkozókra is.

Angela számára a genetikai eredmények évekig tartó várakozással zárultak. A TAF1 mutáció hatásairól tanult dolgok egy része kijózanító volt, mondja, de legalább végre ismeri James állapotainak gyökerét, és megtervezheti a jövőt. "Van bánat, [de] végre van elfogadás" - mondja. "Hálás vagyok, hogy tudom."