Pancreapedia

Könyvjelző/Keresés ebben a bejegyzésben

Sarah Navina (1) és Vijay P. Singh (2)

zsigeri zsír

Bejegyzés verziója:

Idézet:

AttachmentSize
Az elhízás és a hasnyálmirigy-gyulladás kapcsolata 774,62 KB

Az akut hasnyálmirigy-gyulladásnak (AP) számos etiológiája és változatos eredménye van. Az eredmények változhatnak az akut roham spontán megszűnésétől, amely soha többé nem fordulhat elő, és egy olyan betegségig, amely néhány nap alatt súlyos akut hasnyálmirigy-gyulladássá (SAP) haladhat, ami helyi vagy szisztémás szövődmények, és néha halálozás miatt elhúzódó kórházi kezelést eredményez. Számos tanulmány arról számolt be, hogy az elhízott betegek, akiknél a zsigeri zsírraktárak - köztük a hasnyálmirigy-zsír - megnövekedtek, az SAP kockázatának vannak kitéve (1, 22, 37, 42, 89, 95, 100, 109, 117, 119, 149). Az AP ismételt támadásai klinikai képet eredményezhetnek a visszatérő akut hasnyálmirigy-gyulladásról, amely krónikus hasnyálmirigy-gyulladássá (CP) válhat, és a hasnyálmirigy zsírjának növekedésével jár (70, 86, 146). Bár a fájdalom, az exokrin elégtelenség, a cukorbetegség vagy az életminőség miatt potenciálisan legyengül, a visszatérő akut vagy krónikus hasnyálmirigy-gyulladás ritkán eredményez SAP-t (70, 87, 92).

1. Történelmi perspektíva

Az elhízás jelentőségét az akut hasnyálmirigy-gyulladásban először a 19. században dokumentálták. Balser 1882-ben először jelezte a zsír nekrózisának jelenlétét az akut hasnyálmirigy-gyulladásban (7). 1889-ben, az orvosi monográfiákban az akut hasnyálmirigy-gyulladásról írva, Dr. Reginald Fitz idézi Zenkert, aki kijelentette: „Sok férfiakban előfordul a hasnyálmirigy közelében található zsírsejtek túlzott növekedése. Nagyon kövér embereknél olyan mértékűvé válhat, hogy a hasi zsír nagy része meghal, és ha ez végzetesnek bizonyul, akár a megsemmisített mennyiség, akár az ezzel járó vérzés miatt ”(39). Simon Flexner 1896 volt az első, aki javasolta a lipázok szerepét a hasnyálmirigy-gyulladással összefüggő zsírkárosodásban (94). Míg Fitz megemlíti, hogy Hans Chiari a zsír és a hasnyálmirigy-gyulladás közötti összefüggést is megjegyezte (39), addig Chiari, amelyet széles körben ismertek arról a hipotézisről, hogy a hasnyálmirigy autoemésztette magát a hasnyálmirigy-gyulladás során (úttörő szerepet játszott a hasnyálmirigy-gyulladás proteolitikus hipotézisében), ezt a témát később közölték ( 23), mint mások (53). A hasnyálmirigy-gyulladásban előforduló zsír korai megfigyelésének további részleteit Dr. Fitz (39) munkájában említi, és a legfrissebb áttekintések (94) jól összefoglalják.

2. Az elhízás és a hasnyálmirigy-gyulladás epidemiológiája

Számos tanulmány társította az elhízást vagy az intraabdominális zsír megnövekedését az SAP-val (1, 22, 37, 42, 89, 95, 100, 109, 117, 119, 149). A testtömeg-index (BMI) általában a testzsír mennyiségének mérésére szolgál. A BMI-n kívül a zsigeri zsírszövetet, amelyet a derék-csípő arány és az ideális határérték fölötti derékméret alapján mérnek, javasolták az AP rosszabb kimenetelének kockázati tényezőként (73, 76). A derék kerülete korrelál az intraabdominális zsírmennyiséggel (17), és a jelentések szerint az SAP kockázati tényezője (109).

A zsigeri zsír jellemzői az elhízással társult SAP-ban

Az összes testzsír az elhízásban a testtömeg több mint 30% -át teheti ki (36). Zsírfelhalmozódás fordulhat elő a szubkután és a gerincvelői rekeszekben, és bár vannak olyan esetek, amikor a hasnyálmirigy-gyulladás során a hasnyálmirigytől távol eső zsír nekrózisról van szó, beleértve a detektálható hasnyálmirigy-lipázokkal járó csontos (45, 84) és szubkután zsírokat (11, 18, 114) ( 18, 138); a hasnyálmirigy-gyulladásban leggyakrabban érintett zsírraktárak az intraabdominális vagy a zsigeri, amelyek a hasnyálmirigy közvetlen közelében vannak. A zsigeri zsírlerakódás helyei közé tartozik a mesenterium, az omentum, a máj (55, 96), a hasnyálmirigy és a hasnyálmirigy tér (8, 90, 107, 110, 113). A zsigeri zsír átlagosan meghaladja a testtömeg 3% -át elhízott embereknél (24, 30), és ezáltal nagy potenciálisan hidrolizálható medencével járul hozzá a zsír nekrózisához az SAP-ban.

Az 1980-as évek emberi patológiás eredményeit alátámasztva (67, 112) a legújabb tanulmányok megállapították, hogy mind az extrapankreatikus (6), mind az intrapancreaticus zsír nekrózis (2, 83) a hasnyálmirigy-gyulladás súlyosságának növekedésével jár. A bizonyíték mind a radiológiai vizsgálatokból (6, 78), mind azokból a vizsgálatokból származik, amelyek a post mortem pancreata szövettanát használták (2, 83) a hasnyálmirigy parenchimális és zsír nekrózisának szisztematikus összehasonlítására a pancreatitis súlyosságával. Az extrapancreaticus zsír nekrózis a nekrotizáló pancreatitis (9, 40), a felülvizsgált atlantai kritériumok (9), az SAP radiográfiai pontozási rendszereinek (pl. Schroeder és Balthazar) (8, 111) része, és korrelál az AP alatti rosszabb kimenetelekkel (12, 78, 120).

A hasnyálmirigyben lévő zsír, vagyis a hasnyálmirigyben lévő zsír (IPF) a BMI-vel együtt nőtt a boncmintákat (90, 110, 113), a műtéttel reszekált mintákat (107) és a hasnyálmirigy radiológiai megjelenését elemző vizsgálatokban (74, 110) . A zsír eloszlása ​​meglehetősen egyenletes a háti hasnyálmirigyben, és csökken a hasi hasnyálmirigyben (113). A hasnyálmirigyben az egyenetlen zsírpótlás ritka (3,2%), az elhízás nem befolyásolja a zsíreloszlás mintázatát (74).

A fehér zsírsejtek, amelyek az elhízásban a zsigeri zsírt tartalmazzák, főként trigliceridből állnak, amelynek tiszta formája rendkívül magas, körülbelül 1 mol koncentrációjú, és az adipocita tömegének 80-90% -át képezi (43, 103, 127.). Amint azt a patofiziológia szakaszában megjegyezzük, a telítetlen zsírsavak előállítása ennek a trigliceridnek a lipolíziséből mechanikusan összefügg az SAP káros eredményeivel. A legújabb vizsgálatok szisztematikusan számszerűsítve az IPF mennyiségét a kontroll pancreata és a pancreatitisben szenvedő betegeknél megállapították, hogy az adipociták által elfoglalt százalékos terület korrelált a BMI-vel és szignifikánsan nőtt (2, 83). A> 30-as BMI-vel rendelkező betegeknél szignifikánsan magasabb volt az IPF (18,3 ± 2,3%), mint a 2-es BMI-vel) az enyhe betegségben szenvedőkhöz képest (7,8 ± 1,9% és 30,3 ± 2,5 kg/m 2). Mint később látni fogjuk, az IPF nagyobb mennyisége rosszabbul módosíthatja az AP eredményeit.

Érdekes, hogy az elhízással járó IPF-el szemben a krónikus hasnyálmirigy-gyulladásban (CP) megfigyelt IPF-növekedés (20, 71, 121, 135) ritkán társul az SAP-hoz (70, 87, 92). A zsírpótlásról általában ismert, hogy krónikus hasnyálmirigy-megbetegedésekben több év alatt előfordul, amelyek egyes esetekben méhben kezdődhetnek (60, 106). Ezek a betegségek közé tartozik a Shwachman-Diamond szindróma (128), a cisztás fibrózis (106) és a Johannson-Blizzard szindróma (106). Míg az AP napokon keresztül halálozást okozhat (6, 91, 136), addig a CP-ben bekövetkező halálozás ritkán tulajdonítható AP-nek (70, 87, 92) a betegség több éves időtartama alatt. Egy nemrégiben végzett részletes morfometrikus elemzés, amely összehasonlította az AP-t a CP-vel, megállapította, hogy az elhízással járó IPF-től eltérően, amely rontja az AP-t, az IPF felhalmozódása a CP-ben független a BMI-től (2, 3). Ezenkívül a CP-hez kapcsolódó zsírok nagy részét a hasnyálmirigy-parenchima többi részének fibrózisa határolja el, ami az adipociták és az acináris sejtek közötti „lipolitikus fluxus” csökkenését eredményezi (amelyet a patofiziológiai szakaszban részletesen tárgyalunk), amely az AP során peri-fat acinar nekrózist okoz, hozzájárulva a parenchymás nekrózis kb. feléhez elhízott betegeknél (2, 83).

A hasnyálmirigy-zsír kémiai elemzése normál pancreata-ban kimutatta a telítetlen zsírsavak dúsulását a hasnyálmirigy-trigliceridben azoktól az egyénektől, akiknél nagyobb volt a hasnyálmirigy-zsír (99) aránya, összehasonlítva a kisebb mennyiségűekkel. A hasnyálmirigy-nekrózis eltávolító folyadék nagyobb koncentrációban tartalmaz telítetlen zsírsavakat (34, 83, 85, 93). Ezek a megfigyelések, valamint az elhízott betegek súlyos AP-rohamra való hajlamai (1, 22, 37, 42, 89, 95, 100, 109, 117, 119, 149), az SAP-ban szenvedő betegeknél jelentett magasabb szérum UFA-k (123), az SAP-t alacsonyabb BMI-k esetén jelentik azokban az országokban, ahol az étrendjük magasabb UFA-tartalommal vagy PUFA-val, valamint a zsigeri zsír (119, 124, 148, 149) alátámasztják az UFA-ban SAP-val dúsított viserális triglicerid lipolízise közötti kapcsolatot. Ennek a jelenségnek a mechanizmusait a patofiziológiáról szóló alábbi szakasz tárgyalja.

3. Az elhízással kapcsolatos zsírok patofiziológiai szerepe az SAP-ban

Az SAP korai szakaszában jelentkező káros hatások általában a távoli szerv szövődményeihez kapcsolódnak, például tartós légzési, veseelégtelenséghez vagy sokkhoz (61, 75, 79). A betegség későbbi szakaszában szenvedők általában súlyos hasnyálmirigy-nekrózis (19, 41, 44, 82) szövődményeivel társulnak, beleértve a fertőzést és az ezzel járó szervi elégtelenséget. Itt ezeket szisztematikusan vizsgáljuk az elhízás összefüggésében.


1. ábra: A perilipin1 immunhisztokémiája, barna festődésű adipocitákat mutat az emberi hasnyálmirigyben.V: Az exokrin hasnyálmirigy-sejtek (vörös oválisok) apikális lumenje, amelybe hasnyálmirigy-enzimek szekretálódnak, elfordul az adipocitáktól. Az exokrin acinar sejtek bazális felületei (vörös vonalak) azok, amelyek a szomszédos adipocitákhoz kapcsolódnak.

A hasnyálmirigy zsír szerepe a hasnyálmirigy nekrózisának súlyosbításában

Amint azt a fenti szakasz részletezi, mind a szövettani, mind a radiológiai kvantifikáció azt mutatja, hogy az intrapancreatic adipocyta tömege növekszik az emberi hasnyálmirigy BMI-jével együtt (2, 83, 110). A telítetlen triglicerid magasabb az emberi pancreata-ban, nagyobb számú adipocita mellett (99), és az elhízott betegek hasnyálmirigy-nekrózis-gyűjteményeinek UFA-koncentrációja magasabb, mint az álcisztákból és hasnyálmirigy-cisztás neoplazmákból származó hasnyálmirigy-folyadékban (85), amelyek jellemzően alacsonyabb BMI-vel rendelkező betegekből származnak nekrotikus gyűjteményű betegeknek. Ezek a megfigyelések, valamint a fent említett epidemiológiai adatok, amelyek az elhízást és az SAP-ot társítják, alátámasztják a terület további mechanikus feltárásának szükségességét.


2. ábra: Hematoxilinnal és eozinnal (H&E) és kalciummal (von Kossa) festett emberi hasnyálmirigy-szakaszok.Normális esetben az adipociták tiszta üres kerek területekként festenek, és az adipocitákkal szomszédos exokrin parenchima megőrzi morfológiai részletességét (A) és von Kossa negatív (B). A hasnyálmirigy-gyulladásban az adipociták zsír nekrózisa amorf kéknek tűnik (C), a szomszédos parenchima elveszíti morfológiai részletességét és diffúzan rózsaszínűnek tűnik a nekrózissal összhangban. Ezt peri-fat acinar nekrózisnak (PFAN) nevezik. A von Kossa festés (D) intenzíven pozitív a nekrotikus zsírban és a szomszédos PFAN-ban, és a festés fokozatosan gyengül a zsírelhalás távolságának növekedésével. Módosítva (2).


3. ábra: Humán hasnyálmirigy festés a CD68 makrofág markerre.Míg a normál hasnyálmirigyben az adipocyták körül néhány CD68 pozitív sejt (piros nyilak) található, a pancreatitisben szenvedő betegek (B) metszeteiben a zsír nekrózis (vörös sokszög) és a környező PFAN területei mutatják a CD68 pozitív növekedését. a zsír nekrózis gyulladásgátló és ante mortem jellegét támogató sejtek.

A peri-pancreas zsír szerepe a szisztémás szövődmények súlyosbodásában az SAP során

A korai mortalitás az SAP-ban, vagyis az első héten belül előfordulhat a multisystem szervelégtelenségből (MSOF) (61, 75, 79), a hasnyálmirigy-nekrózis minimális vagy egyáltalán nem bizonyítható. A legújabb klinikai jelentések (6, 12, 111, 120) és a felülvizsgált atlantai kritériumok (9) a peripancreaticus nekrózist említik az SAP kockázati tényezőjeként. A korai súlyos peri-hasnyálmirigy-zsír megrekedése összefügg az SAP-val (35, 66), beleértve a szervi elégtelenséget, a mortalitást és a kórházi tartózkodás hosszabb időtartamát (78). Míg az AP-vel összefüggő mortalitás jelenleg 1-3% (98, 139, 145), a legutóbbi tanulmányok azt mutatják, hogy izolált extrapancreaticus nekrózisban nincs hasnyálmirigy-nekrózis radiológiai bizonyítéka, és a halálozási arány 9-13% (6, 78).

A zsigeri zsírt, amely a hasnyálmirigyet körülvevő triglicerid fő hidrolizálható medencéje, különféle csoportok számszerűsítették. Becslések szerint ez átlagosan 3 kg-nál nagyobb lehet azoknál a személyeknél, akiknek testtömege átlagosan 84 kg (24, 30). A képalkotó vizsgálatokból származó számítások szerint a zsigeri zsír az intraabdominális hasi terület 10-30% -át foglalja el (17), és az elhízott egyének intraabdominális térfogata 23-30 liter (46) között van, a zsigeri által elfoglalt térfogat. a zsír 2-9 liter lehet. Mivel a triglicerid az adipocita térfogatának 80-90% -át teszi ki (43, 103, 127), és mindegyik triglicerid molekula három FFA molekulát képes előállítani a lipolízis után, a hasnyálmirigyből a hasnyálmirigy-gyulladás során történő szabályozatlan szivárgás nagy mennyiségű lipotoxikus FFA-t generálhat ezekből a peripankreatitisből zsigeri zsírraktárak rövid idő alatt, és káros következményekkel járnak.

A közelmúltban végzett mechanisztikus vizsgálatok feltárták a peri-hasnyálmirigy-zsír nekrózis szerepét a multisystem szervelégtelenségben. Patel és munkatársai megjegyezték, hogy a hasnyálmirigy-gyulladás klasszikusan önkorlátozott modellje egerekben, vagyis a caerulein-hasnyálmirigy-gyulladás, elhízott egerekben halálos, de sovány egerekben nem (97). Érdekes módon megjegyezték, hogy a hasnyálmirigy-acinar nekrózis nem különbözött a túlélő csoportokban a nem túlélőktől. Ezzel szemben a sovány egereknél a zsír nekrózis hiányzott, az elhízott elhízott egereknél lényegesen több volt, és csökkenthető azáltal, hogy ezeket az egereket lipáz inhibitorral vagy orlisztáttal kezelték. A boncoláskor a legimpozánsabb változásokat a hasnyálmirigyet körülvevő hasi zsírban figyelték meg, az elhullott egereknél zsírnekrózist és elszappanosodást figyeltek meg; amely hasonlít az emberi betegségre. Ehhez társult hipokalcémia [egy SAP marker/prediktor, amely szerepel a Ranson (101), a glasgowi kritériumokban (10) és a japán súlyossági pontszámban (132)], a tüdőkárosodás és a veseelégtelenség (amelyet az emelkedett BUN bizonyít). általánosan használt markerek vagy prediktorok az SAP-hoz (10, 48, 101, 141).

4. Összegzés

Összefoglalva, tanulmányoztuk azokat a mechanizmusokat, amelyek elhízott betegeknél túlzott hasnyálmirigy- vagy zsigeri zsírelhalást eredményeznek az AP során, és hogy ez hogyan változtathatja meg rosszabbul a betegség lefolyását. Ez a viseralis triglicerid kiszivárgott hasnyálmirigy-lipázok általi lipolízise miatt következik be, ami lokálisan vagy szisztémásan nagy és akut UFA-k felszabadulást eredményez. A lokális felszabadulás az I és V mitokondriális komplexek és a hasnyálmirigy-nekrózis gátlását eredményezi, míg a szisztémás UFA felszabadulás tüdő- és vesekárosodást eredményezhet, amely multisystem szervelégtelenségbe torkollhat. Így a zsigeri zsír szabályozatlan lipolízise elhízás esetén az akut hasnyálmirigy-gyulladást SAP-vá alakíthatja.

Köszönetnyilvánítás: Ezt a munkát az Országos Egészségügyi Intézet (NIH) támogatta RO1DK92460 (VPS) és R01DK100358 (VPS), valamint a Klinikai Translational Science Institute (CTSI), amelyet az NIH támogatott az UL1RR024153 és az UL1TR000005 (VPS, SN) támogatási számokon keresztül.

5. Hivatkozások