Elhízás és terápiája: A génektől a közösségi fellépésig

Joseph A. Skelton

a gyermekgasztroenterológiai és táplálkozási osztály, Wisconsini Orvosi Főiskola, 8701 Watertown Plank Road, PO Box 26509, Milwaukee, WI 53226, USA

b AZ ÚJ (Táplálkozás, Testmozgás és Testsúlykezelés) Kids ™ Program, Wisconsini Gyermekkórház, 9000 West Wisconsin Avenue, Milwaukee, WI 53226, USA

Laure DeMattia

b AZ ÚJ (Táplálkozás, Testmozgás és Testsúlykezelés) Kids ™ Program, Wisconsini Gyermekkórház, 9000 West Wisconsin Avenue, Milwaukee, WI 53226, USA

c Családi és közösségi orvoslás, Wisconsini Orvosi Főiskola, 8701 Watertown Plank Road, PO Box 26509, Milwaukee, WI 53226, USA

Lawrence Miller

b AZ ÚJ (Táplálkozás, Testmozgás és Testsúlykezelés) Kids ™ Program, Wisconsini Gyermekkórház, 9000 West Wisconsin Avenue, Milwaukee, WI 53226, USA

Michael Olivier

d Fiziológiai Tanszék, Humán és Molekuláris Genetikai Központ, Wisconsini Orvosi Főiskola, 8701 Watertown Plank Road, PO Box 26509, Milwaukee, WI 53226, USA

A túlsúlyos gyermekek számának növekedése az elmúlt évtizedekben mindenki számára nyilvánvaló, aki gyermekekkel foglalkozik vagy dolgozik. A háziorvos számára ez különösen elkeserítő probléma. Kevés kezelési mód létezik, és a járulékos tényezők nagy ismerete ellenére egy rövid irodai látogatás során keveset lehet elérni. Ezenkívül az alaptudományi kutatás izgalmas fejlődése, a leptin 1994-es felfedezésével kezdődően [1], nem vezetett újszerű eszközökhöz a mindennapi klinikai gyakorlatban. Az elhízás és társbetegségei tudományos vizsgálatában a jéghegy csúcsa a leptin. A mai napig több mint 600 gén, marker és kromoszóma régió kapcsolódik az elhízáshoz [2]. Ez azt jelenti, hogy közelebb vagy távolabb vagyunk attól, hogy jobb módszereket találjunk az elhízás kezelésére és megelőzésére?

Hagyományosan az elhízás mint betegség biopszichoszociális modelljét tekintették megfelelőnek, mivel a modell minden eleme releváns (1. ábra). Ez a modell az összetevők átfedéséből eredő betegséget mutatja be. Ennek a modellnek az elhízás-kutatásra való alkalmazása során a biológiai rendszereket elszigetelten vizsgálják, nem veszik figyelembe a környezettel és a viselkedéssel való kölcsönhatásukat, amíg „betegség” nincs jelen. Bár az elhízás patofiziológiájának feltárása megtörtént, a kezelés és a megelőzés a másik két összetevőre összpontosított: a pszichológiai és a társadalmi. A legjobb beavatkozások az étrendkezelés és a viselkedés megváltoztatása terén történtek [3–5]. A gyógyszeres terápia korlátozott volt, különösen gyermekeknél [6–8]. A genetikai tesztelés csak kevés olyan személyre alkalmazható, akiket elhízás érint. Az elhízás mögött álló sejtes és molekuláris mechanizmusok feltárása lassú haladást eredményezhet, miközben a spektrum másik végéből klinikailag kezelik. Az alaptudomány és a klinikai kutatás integrálásával a kezelések és a beavatkozások jobban összpontosulnak és gyorsabban átkerülnek az ellátási tervekbe. Ennek megkönnyítése érdekében paradigmaváltás történt.

Az elhízás biopszichoszociális modellje.

A gyermekkori túlsúly átfogóbb modellje az ökológiai rendszerek elmélete [9], amely segít az elhízáshoz hozzájáruló személyek konceptualizálásában (2. ábra). A fiziológiai, a viselkedési és a környezeti összetevők összefonódnak, és egyiket sem lehet teljes mértékben figyelembe venni anélkül, hogy megértenénk azokat a rendszereket, amelyekbe beágyazódtak. Ahelyett, hogy a súlyállapotban közreműködőket boncolgatnák, holisztikusan tekintenek rájuk. Ez a „klinikai” megközelítés alkalmazható a kutatásban is.

A gyermekkori túlsúly ökológiai modellje.

Ökológiai modell felhasználásával az ismert terápiák, mint például a kognitív viselkedésmódosítás és a módosított táplálkozás, genetikai kutatásokká alakíthatók át. A viselkedés genomikájának vizsgálata célzott beavatkozásokat tehet lehetővé azoknál, akik hajlamosak a diszfunkcionális étkezési vagy szülői magatartásra. A táplálkozási genomika egy napon azonosíthatja azokat az egyéneket, akiknek szükségük lehet esszenciális zsírsavak kiegészítésére az egészséges testsúly fenntartása érdekében. Az elhízási járvány összetett jellege már nem akadályozza a hatékony kutatást, hanem kiegészíti a transzlációs orvoslás megközelítését. Ez a fejezet összefoglalja azokat a kutatási erőfeszítéseket, amelyek célja a túlsúlyt és az elhízást okozó komplex genetikai, magatartási és társadalmi kapcsolatok felderítése, és kiemeli a kezelés és a megelőzés integrált megközelítéssel történő előmozdítására irányuló célzott erőfeszítéseket.

A komplex betegségek komplex megközelítést igényelnek

Az emberi genom szekvenciájának befejezését az orvosbiológiai kutatás új korszakának megjelenéseként hirdették meg [10]. Minden erőfeszítés ellenére azonban a klinikai orvostudományra és a betegségek kezelésére gyakorolt hatás, nemcsak az elhízás területén, viszonylag csekély volt. A lassú haladás elsődleges oka az a tény, hogy az elhízást befolyásoló genetikai tényezők összetettek és sokrétűek. Az orvosi genetika korai sikertörténetei azt mutatták, hogy a mutált gének azonosíthatók olyan rendellenességekben, mint a cisztás fibrózis [11] és a sarlósejtes vérszegénység [12]. Mindezen esetekben azonban az emberi genomban egyetlen gén mutálódik, így már nem termel funkcionális fehérjét. Szinte minden esetben ezek az úgynevezett „monogén rendellenességek” visszaszorulnak - vagyis a gyermeknek minden szülőtől meg kell örökölnie a gén egy mutált kópiáját. Bár e rendellenességek klinikai következményei általában súlyosak, csak viszonylag kis számú személy érintett, és a betegségek viszonylag ritkák az általános populációban.

Sajnos a gyermekek sokkal nagyobb százalékát érintő leggyakoribb betegségek, mint például az elhízás, bonyolultabb genetikai alapokkal bírnak. Ezeknél a rendellenességeknél nem csak egy, hanem több gén mutációját feltételezik [13]. Azonban, ellentétben az olyan betegségekkel, mint a cisztás fibrózis, ezek a mutációk önmagukban nem okozzák a betegséget, és csak a különböző gének viszonylag nagyszámú mutációjának a teljes genomban történő felhalmozódása vezet végül ezen poligénes anyagok klinikai megnyilvánulásaihoz rendellenességek. Mindezen genetikai változások azonosítását tovább bonyolítja az a tény, hogy a rendellenesség klinikai megnyilvánulásait olyan környezeti tényezők is befolyásolják, mint az elhízás esetén a táplálkozás és a viselkedés. Csak a genetikai mutációk jelentős részének és a „rossz” környezeti feltételeknek a komplex kölcsönhatása eredményez elhízást.

Az etetési viselkedés genetikája

Az elhízás kezelését legjobban egy krónikus betegség interdiszciplináris (azaz orvosok, dietetikusok, pszichológusok, gyógytornászok) megközelítéseként fogalmazták meg [18], de nincs egyetlen, hatékony, szabványosított kezelési megközelítés. A magatartási kezelési programok általában rövid távú fogyást eredményeznek; a testsúly hosszú távú fenntartása azonban rendkívül nehéz és sikeres a betegek korlátozott számában [19]. A gyermekgyógyászat területén a legsikeresebb beavatkozások a magatartás módosítását magában foglaló kontrollált tanulmányokban történtek [20–23]. Az elhízás ökológiai modelljének megfelelően a transzlációs orvoslásnak és a kutatásnak tartalmaznia kell a viselkedés vizsgálatát.

A gyermekek az édes és sós ízek örökségének öröklődésével születnek, és elutasítják a savanykás és keserű ízeket, és képesek 24 órás időtartam alatt szabályozni az élelmiszer-fogyasztás mennyiségét. Azok a szülők azonban, akik nem teszik lehetővé az ételek önkontrollját, uralhatják a gyermek veleszületett rendszerét, ami nemcsak a belső éhség- és jóllakottsági jelek megzavarását eredményezi, hanem a gyermek étkezési preferenciáit is [29]. A jó szándékú szülők, akik igyekeznek ellenőrizni gyermekük étkezési szokásait, különösen akkor, ha a gyermeknek nagyobb a kockázata az elhízásnak [30], az étellel kapcsolatos negativitás színterét az élelmiszer-választás korlátozásával hozzák létre, ami olyan kaszkád, amely végül súlygyarapodáshoz vezet. Ezek a megállapítások a közeljövőben befolyásolhatják az előzetes útmutatást és az etetési ajánlásokat.

Kevés munkát végeztek az elhízáshoz kapcsolódó fizikai aktivitás genetikai szerepének figyelembevételével. Az állatkísérletek áttekintése szerint „az étrend, a hipotalamusz elváltozásai, a genetika, az életkor és a szex mind befolyásolja az aktivitást, mind a súlygyarapodást [31]”. A felnőtt monozigóta ikrek egyik tanulmánya azt találta, hogy az erőteljes testmozgás csökkentheti a testtömeg-index (BMI) genetikai hatásait, de kevéssé befolyásolja a vérkémiai eredményeket, amelyek szemléltetik a genetikai sebezhetőség erősségét a túlsúlyból származó orvosi kísérő betegségek tekintetében [32]. Felnőtt nők vizsgálata során kiderült, hogy a β-2 adrenerg receptor Glu27Glu genotípus alacsonyabb állóképességi teljesítménynek felel meg, összehasonlítva a Gln27Gln és Gln27Glu genotípusú nőkkel [33]. Nyilvánvaló, hogy további kutatásokra van szükség ezen a területen az étrend, a fizikai aktivitás, a genetika és a környezeti tényezők, valamint az elhízás kialakulásának és a testsúlycsökkentés kapcsolatának megállapítása érdekében.

Folyamatos vita folyik arról, hogy az elhízás és a pszichopatológia összefüggenek-e egymással. A pszichopatológia elhízást okoz, vagy az elhízás pszichopatológiát okoz? Bár a fenti kérdésekre nincs válasz, a tanulmányok szerint a nagyobb túlsúlyú egyéneknek nagyobb a pszichoszociális problémájuk [34]. Van genetikai kapcsolat? Az érkezők és társszerzők [35] úttörő szerepet játszottak az egyik, ha nem a leginstrumentálisabb vizsgálatban, amely korrelált a 7. kromoszómával az elhízással és a depresszióval. Azonban nem minden elhízott ember depressziós, különösen a férfiak; ennek ellenére a bizonyítékok azt mutatják, hogy a BMI – depresszió kapcsolat az etnikumok között következetes [36]. Úgy tűnik, hogy a kutatók egyre közelebb kerülnek az elhízás genetikai asszociációinak és az ezzel járó társbetegségeknek a feltárásához, de a nemi és társadalmi-gazdasági helyzet és a kapcsolódó tényezők közvetíthetik a különbségeket [34,37]. Figyelembe véve, hogy a testmozgás csökkenti a depresszió szintjét, mi lehet a gén-környezet/viselkedés kölcsönhatás, amely szintén segíti a testsúly csökkentését? Az elhízás és a pszichopatológia egyaránt összefügg más egészségügyi problémákkal, amelyek rendkívül megnehezítik az interakció ezen összetett hálózatának kibontását.

A kutatás egyik legizgalmasabb területe a funkcionális mágneses rezonancia képalkotás (fMRI) és a pozitronemissziós tomográfia (PET) alkalmazása az elhízott egyénekhez általában társuló életmódbeli tapasztalatok hátterében álló agyterületek meghatározásához. A meglévő szakirodalom áttekintése számos olyan tanulmányt azonosított, amelyek dopaminerg területeket vizsgáltak, amelyek kapcsolódnak az élelmiszer-várakozáshoz, nem feltétlenül a fogyasztáshoz [38]. Meghatározták a funkcionális architektúra különbségeit a sovány és elhízott egyének agya között. Ezek a nyomozók azonban megrendítően megjegyzik, hogy az elhízás okának feltárására tett kísérlet során gyakran több kérdésünk marad, megerősítve, hogy nincs egyszerű teszt a legnagyobb kockázatnak kitett személyek felismerésére.

A táplálkozás megfelel a genetikának

A táplálkozás elhízásban betöltött szerepének megalapozása sokkal bonyolultabbá válik a genetika és a genomika eszközeivel. Különösen a proteomika és a metabolomika területei nyújtanak kulcsfontosságú betekintést a test tápanyagok felhasználására. A Krebs-ciklus minden fordulatánál rengeteg fehérje, metabolit, enzim és transzporter található, amelyeket gének irányítanak. E gének mindegyikénél eltérés mutatkozik az egyének között, és mindez enyhe különbségeket eredményez a kalória felhasználásában. És minden gén esetében létezhet olyan kulcsfontosságú vitamin vagy ásványi anyag, amely befolyásolja a gén expresszióját, amely, ha nem fogyasztják be megfelelő mennyiségben, rendellenes működéshez vezethet. Az élelmiszer – gén kölcsönhatásnak ezt a tanulmányát táplálkozási genomikának vagy táplálkozási genomikának hívják.

Ennek a kutatásnak a célja annak tisztázása, hogy az étrend miként tudja szabályozni a génműködést, miért növelheti az ember étrendjének összetevői az egyik betegség kockázatát és csökkentheti a másik betegség kockázatát, és hogyan lehet az étrendi beavatkozást a genotípushoz igazítani az egészség javítása érdekében. A táplálkozási genomika még gyerekcipőben jár a rák, a cukorbetegség és a szívbetegségek terén. Az elhízás kezelését és megelőzését tekintve ez a terület feloldhatja az emberi testmozgás, a kalóriadefiníció és a bazális anyagcsere arányának különbségeit.

A peroxiszóma proliferátor által aktivált receptorok (PPAR) olyan magreceptorok, amelyek szabályozzák a zsírok tárolásában és anyagcseréjében részt vevő géneket. Az egyik altípus, a PPAR-y polimorfizmusa összekapcsolódott az étrend által kiváltott elhízással. A PPAR-γ befolyásolja az inzulinrezisztenciát és a vérnyomást. Úgy tűnik, hogy a Pro12Ala polimorfizmusban szenvedők hajlamosak az elhízásra és a hiperinzulinizmusra, a zsírok étrendi bevitelétől függően. Az alacsony többszörösen telítetlen-telített (P/S) zsírarány az Ala allélt hordozó egyének testtömegindexének és éhomi inzulinszintjének növekedésével jár, fordítva magas P/S zsíraránnyal (az Ala hordozók alacsonyabb BMI és inzulinszint) [40]. Ezt a kapcsolatot a fizikai aktivitás tovább módosítja [41].

Egérmodellben kimutatták, hogy az anyai étrend megváltoztatja az adipozitást. Amikor az agouti gént túlzottan expresszálják egerekben, sárga szőrzet és korán megjelenő elhízás, valamint megnövekedett mortalitási szint alakul ki [42]. A nyomozók módosítani tudták a genetikailag azonos egerek fenotípusait az anyai étrendi metil-kiegészítés manipulálásával, az egereknek a színezettségük eltérő volt, a kiegészítés mértékétől függően [43]. A későbbi genomikai vizsgálatok 28 étrend, genotípus vagy étrend – genotípus interakció által szabályozott gént tártak fel, amelyek a cukorbetegség/elhízás kvantitatív tulajdonság lókuszaihoz kapcsolódnak [44].

A nutrigenomikai kutatások gyorsan eljutnak a klinikai orvostudományba, és a közeljövőben releváns eredményeket hozhatnak. Az adipocita zsírsav felszabadulásában szerepet játszó gént (perilipin) kutató kutatók azt találták, hogy az alacsony kalóriatartalmú étrenden lévő kisebb allél hordozói ellenálltak a fogyásnak, ugyanakkor alacsonyabb volt a testsúlyuk a kiinduláskor (az étrendi beavatkozás előtt) [45]. Az ehhez hasonló vizsgálatok keretei állatmodellekben voltak, de több ilyen kutatás hamarosan genotípuson alapuló „személyre szabott” étrendi beavatkozásokhoz vezethet.

A neuroendokrin út

A leptin 1994-es felfedezése sok szempontból fontos volt. Ez megmutatta, hogy az éhség több, mint vágy az agyban, vagy üres gyomor jelzése. Egy folyamatosan fejlődő történetben a leptin és sok más hormon az idegrendszerrel és annak jeleivel együtt szabályozza az éhség és a súly rövid és hosszú távú ellenőrzését. Ezenkívül az adipocita, amelyet korábban passzív lipidtartálynak gondoltak, hormonális szerv, többféle hatással. A mai napig körülhatárolt komplex utak mind a terápia és a beavatkozás célpontjai, mind az elhízásból eredő társbetegségek, mind maguk a súlyproblémák kezelésében. A 3. ábra az éhségérzet és a súlykontroll néhány fő elemét mutatja be.