A genetika és az elhízás kórélettana

Absztrakt

Az elhízás egy összetett betegség, amely a környezeti és genetikai tényezők közötti kölcsönhatásokat foglalja magában. Az elhízás az élelmiszer-bevitel és az energiafogyasztás közötti évek közötti egyensúlyhiány miatt következik be. A genetikai megközelítés mind az állatmodellekben, mind az emberekben hatalmas előrelépést tett lehetővé a testtömeg-szabályozás megértésében. Az elhízás monogén formáit emberben jellemezték, és azok a gének mutációiból származnak, amelyek részt vesznek a táplálékfelvétel szabályozásának központi útjában. Ezek az esetek azonban rendkívül ritkák, és általában az elhízást komplex poligén betegségnek kell tekinteni, amely több gén és a környezet kölcsönhatását is magában foglalja. Számos tanulmány, beleértve a gyermekeken végzett vizsgálatokat is, megpróbálta azonosítani a „fogékonyság” génjeit. Jelenleg az eredmények nem meggyőzőek, mivel nagyon változóak a vizsgálatok között, és mivel egy adott génallélhez és elhízáshoz kapcsolódó relatív kockázat továbbra is alacsony. Tehát nagyon korainak tűnik az elhízott betegek genotípusának meghatározása prediktív tesztelés céljából. Amikor a legújabb felfedezéseken alapuló specifikus farmakológiai kezelések elérhetővé válnak, a genetikai tesztek segíthetnek megkülönböztetni az elhízás azon altípusait, amelyek eltérő módon reagálhatnak a kezelésre.

Az elhízás a modern társadalmak egyik legfontosabb egészségügyi problémájává vált, egyes országokban elterjedtsége akár 25%, a gyermekeknél pedig egyre gyakoribb (1). Ezzel párhuzamosan az elhízás genetikai megközelítése gyorsan halad. Ez a rövid áttekintés az energiatárolás mechanizmusait, az elhízás és a genetika kapcsolatát, valamint a genetika helyének kérdését tárgyalja az elhízás kezelésében.

ENERGIAMÉRLEG

Ha az energiafelhasználás (mechanikai munka és hő) kisebb, mint a bevitt mennyiség, akkor az energia tárolódik. Az energiatárolás fő formája a zsírszövetben található triglicerid. Az energia tárolása egy fiziológiai folyamat, amely részt vesz a túlélésben. Valóban, a zsírsavak felszabadulása a fehér zsírszövet trigliceridkészleteinek hidrolízise révén lehetővé teszi, hogy szembesüljünk az élelmiszerhiánnyal vagy a megnövekedett energiaköltségekkel.

A fehér zsírsejtek a prekurzor sejtekből származnak egy elköteleződési és differenciálódási folyamat révén, amely a teljes élettartam alatt végbemehet (2). A zsírszövet lokalizációja különbözik a hímeknél (jellemzően a törzs felső része és az intraabdominális) és a nőknél (a törzs alsó része és a szubkután). Az intraabdominális elhízás gyakrabban társul kardiovaszkuláris betegségekkel (3).

A zsírszövet másik kulcsfontosságú funkciója a tényezők szekréciója, ideértve a citokineket, az angiogén faktorokat, az immunrendszerrel összefüggő faktorokat, a prosztaglandinokat, az angiotenzinogént és az energiaegyensúly és a szénhidrát-anyagcsere szabályozásában szerepet játszó fehérjéket (például. rezisztin, adiponektin) (4). Ezen tényezők némelyike a zsírszövet tömegével arányosan szekretálódó zsírjelek, amelyek szerepet játszhatnak az elhízással kapcsolatos szövődmények kialakulásában.

Az energiamérleg az élelmiszer-bevitel vagy az energiafogyasztás szintjén szabályozható. Jelentős előrelépés az energiatárolás szabályozásának megértésében a leptin felfedezéséből fakad. A leptin az adipocita által termelt citokin-szerű polipeptid, amely a hipotalamikus receptorok aktiválása révén szabályozza az élelmiszer-bevitelt (5). A leptin a zsír tömegével arányosan termelődik, és így tájékoztatja az agyat a zsírraktár szintjéről. A hipotalamusz íves magjában a leptin indukálja az α-MSH szintézisét és szekrécióját a prohormon POMC-ből. Az α-MSH a hipotalamusz magjaiban kötődik az MC4R-hez, és gátolja a táplálékfelvételt. A leptin emellett csökkenti az orexikus peptidek, például az Y neuropeptid expresszióját. Más hormonok, a ghrelin (orexic), inzulin (anorexiás) és a cholecystokinin (anorexiás) részt vesznek az energia bevitel rövid távú ellenőrzésében.

Továbbá rágcsálókban a leptin szabályozhatja az energiatermelést azáltal, hogy stimulálja a barna zsírszövet szimpatikus aktiválódását (2). Ezt a szövetet egy specifikus β-adrenerg receptor (β3) jelenléte és nagyszámú mitokondrium jellemzi. Ezeknek a mitokondriumoknak a belső membránjában az UCP1 lehetővé teszi a hőtermelést zsírsav oxidációból. Így, amikor ez a szövet aktiválódik, az energia-túlkínálat hőként elvezethet, ezáltal csökkentve a zsírraktározást. A barna zsírszövet kicsi (rágcsálók) vagy fiatal emlősökben létezik, beleértve az emberi babát is. A rágcsálók felnőttkorában fennáll, de felnőtt embereknél általában eltűnik. A barna zsírszövetet emberi felnőtteknél csak a mellékvese daganatok (feokromocitómák) közelében írták le, és egyes csoportokban nagyon hosszú ideig hidegnek voltak kitéve. Más UCP-szerű fehérjéket (2. és 3.) leírtak különböző szövetekben, beleértve az izmokat is, de ezek szerepét a termogenezisben kétségesnek tekintik. Így egyelőre nem világos, hogy léteznek-e mechanizmusok az emberek energiatermelésének szabályozására.

ELHÍZOTTSÁG

Az elhízást a testfelesleg felhalmozódásaként határozzák meg, olyan mértékben, hogy az egészség károsodhat (az Egészségügyi Világszervezet meghatározása). A mindennapi gyakorlatban az orvosok a BMI-t (testtömeg kilogrammban osztva a magasság négyzetével négyzetméterenként)> 30-mal határozzák meg az elhízást (annak ellenére, hogy a BMI nem tükrözi pontosan a zsírtömeget). A gyermekek számára elérhetők a BMI-diagramok is, amelyek figyelembe veszik az életkort és a nemet (6). Különböző típusú elhízás (android, gynoid) meghatározható a zsírszövetraktárak elhelyezkedése szerint. Az elhízás általában az adipociták számának és méretének növekedését vonja maga után (2). In vivo Embereken végzett vizsgálatok, beleértve a gyermekeket és serdülőket, bebizonyították, hogy az elhízás idővel történő kialakulása leginkább a túlzott táplálkozás eredménye, nem pedig a bazális energiafelhasználás hibája (7).

KÖRNYEZETI ÉS GENETIKAI TÉNYEZŐK

Mint fentebb említettük, a zsír formájában történő energiatárolás fontos alkalmazkodás a túléléshez. Így valószínű, hogy az evolúció során gének kombinációját választották az energiatárolás elősegítésére (a „takarékos gén” hipotézis) (2). A fokozott élelmiszer-hozzáférhetőség és a csökkent fizikai aktivitás összefüggésében ezek a gének fogékonyságot adnak az elhízás kialakulására és fenntartására (8). A genetikai tényezők részvételét a testtömeg szabályozásában monozigóta ikrek vizsgálata jelzi, amelyek a testösszetétel és a túltáplálásra adott válasz nagy összhangját mutatják (8). A genetikai érzékenység a legtöbb esetben poligén, minden gén valószínűleg hozzájárul a kis részéhez, és ritkán Mendeli-gén (monogén elhízás) eredménye. Függetlenül attól, hogy kisebb számú gén van-e nagyobb fenotípusos hatással (azaz. főbb gének) az elhízott népességben még nem ismertek.

Amellett, hogy a genetikai tényezők képesek módosítani a tápanyagok tárolását, a tápanyagok képesek modulálni a génexpressziót is (9). Az elhízás tehát összetett genetikai és környezeti interakciókból származik. Ez rendkívül megnehezíti az emberekben az érzékenységi gének felkutatását.

GENETIKAI SZINDRÓMÁK EGYBEN AZ ELÖLÖNYVEL

Az elhízás számos genetikai szindróma kísérő jellemzője (legalább 25). Az elhízás leggyakoribb szindrómás formáinak többségét, mint Prader-Willi, Cohen, Alstrom és Bardet-Biedl (BBS), genetikailag feltérképezték (10). A kihívás most a felelős specifikus gének meghatározása - néhányat a közelmúltban azonosítottak, például az MMKS-t a BBS-ben vagy az ALM1-et az Alstrom-betegségben - és az általuk kódolt fehérjéket. Végül meg kell határozni szerepüket az elhízás, a cukorbetegség, az érzékszervi hiány fogékonyságának génjeiként, és általában a többszörös és heterogén jellemzőkkel rendelkező betegségeknél.

EMBERI MONOGÉN ELHÍZÁS ISMERT GÉN ÉS FEHÉRJES FUNKCIÓNAL

Az elhízott emberi alanyok első génazonosítását a monogén elhízás rágcsáló modelljeiben korábban azonosított gének szűrésével kapcsolták össze. Ezek a rágcsálók elhízási modelljei többnyire géneket vontak be a táplálékfelvétel szabályozási útvonalába. Hasonló érintett útvonalakat jellemeztek az emberi monogén elhízásban (1. ábra).

A táplálékbevitel és a monogén emberi elhízásokban mutált fehérjék leptin-szabályozásának sematikus ábrázolása. A leptint adipociták választják ki. Az ívmagban lévő hipotalamusz receptorokhoz kötődik, és ez egyéb hatások mellett fokozza az α-MSH szintézisét és szekrécióját. Az a-MSH a POMC-ból képződik a PC-1 által közvetített proteolitikus hasítás révén. Az α-MSH a paraventrikuláris magban lévő MC4R-hez kötődik. Ez viszont gátolja a táplálékbevitel effektorait. Azokat a lépéseket, amelyekről az elhízás emberi monogén formáiban mutálódtak, körbekerítjük a szaggatott vonal.

Leptin és leptin receptor.

A leptin génben a funkciómutáció elvesztésének homozigóta hordozói kóros elhízást mutatnak, az élet első hónapjaiban megjelenik, hipogonadotrop hipogonadizmus és központi hipotireózis (8). Az érintettek folyamatosan ételt keresnek és lényegesen többet esznek, mint testvéreik. A heterozigóta szülők és testvérek egyike sem kórosan elhízott. Az egyik esetben egy leptinhiányos gyermeket leptinpótlással kezeltek. Ebben a 9 éves kislányban napi s.c. A rekombináns humán leptin injekciója egy évig jól tolerálható volt, és fontos és tartós zsírtömeg-veszteséghez, valamint a szaporodási tengely működésének életkorának megfelelő javuláshoz vezetett (8).

Az egyik családot leptin receptor mutációval azonosították (11). A homozigóta mutációval rendelkező három alanyban a receptor csonkolása megszünteti a leptin jelátvitelt, ami hasonló fenotípushoz vezet, mint a leptinhiányos egyedeké, bár súlyosabb. A leptin receptor mutációt hordozó három nővér jelentős növekedési retardációt is mutat, amelyet a GH szekréció károsodása okoz. Jelenleg hét esetet írtak le a leptin vagy a leptin receptor mutációival kapcsolatban (10).

Melanocortin útvonal.

A POMC az emberi agyban, bélben, placentában és hasnyálmirigyben expresszálódó peptid. Számos hormon elődje, beleértve az ACTH-t és a PC-1-függő hasítás által termelt α-MSH-t (5). Mivel az α-MSH részt vesz a táplálékbevitel szabályozásában és a haj pigmentációjában is, megjósolható, hogy a POMC-funkció hibájához kapcsolódó fenotípus magában foglalja az elhízást, a megváltozott pigmentációt és az ACTH-hiányt. A várakozásoknak megfelelően két homozigóta vagy vegyes heterozigóta funkcióvesztés-mutációjú gyermek a POMC-ben olyan fenotípust mutatott, mint az elhízás, a vörös haj és a mellékvese elégtelenség, ami a POMC génből származó hipofízis neuropeptidek hiányát tükrözi (12 A PC-1 mutációit szintén leírták, és ezek elhízással és ACTH-elégtelenséggel társulnak, akárcsak a POMC-mutációk. Ezek az alanyok azonban hiperproinsulinémiát is mutatnak, mivel a PC-1 részt vesz a proinsulin inzulinná alakításában a hasnyálmirigy β-sejtjeiben (8).

A több endokrin diszfunkcióval járó monogén elhízás formáival ellentétben az MC4R (az α-MSH receptor) mutációi domináns és recesszív öröklődő nonszindrómás elhízást okoznak hiányos behatolással (a mutáció nem mindig társul elhízással) és változó expresszióval hasonló mutáció különböző fokú elhízást eredményezhet) (8, 13). Az MC4R mutációk által okozott emberi elhízás hasonló az elhízás gyakoribb formáihoz, korábbi életkorral. Érdekes, hogy a gyermekkori elhízás, valamint a túlzott éhség és étkezésre való magatartás irányába mutató tendencia 6-8 hónapos korig számolt be. Ezenkívül megjegyezték a gyermekkori elhízás és a megnövekedett növekedési sebesség összefüggését is. Az MC4R mutációk az elhízás jelentős okát jelentik a kórosan elhízott gyermekeknél és felnőtteknél (0,5–6%) (14). Legalább 27 különböző mutációt írtak le 68 egyénben (10). Ezeknek a mutációknak a szerepét még tisztázni kell, amennyiben az ilyen mutációval rendelkező egyedek elhízása különböző.

Még ez utóbbi esetet is figyelembe véve ritka az elhízás, amelyben egyetlen gént lehet azonosítani a fő okként. Az elhízás monogén formáiban részt vevő gének többsége részt vesz az ételbevitel szabályozásában. Ez azonban nem zárja ki, hogy az elhízás leggyakoribb formáiban (lásd alább) a tápanyagok felszívódásától az energiafelhasználásig számos útban szerepet játszó gének játszanak szerepet.

AZ ELHÍZÁS KÖZÖS FORMÁI

Fogékonyság gének.

Az érzékenységi gének azonosítására két megközelítés lehetséges. Az első a genom egészére kiterjedő vizsgálatokból áll, amelyek az elhízással való összefüggést mutató kromoszóma régiók kimutatására irányulnak a nukleáris családok nagy gyűjteményeiben, amelyek többnyire felnőtt testvérpárokat tartalmaznak. Ötvenkilenc lókusz kapcsolódik az elhízáshoz az összes kromoszómán, kivéve az Y kromoszómát, de a közös elhízáshoz kapcsolódó gént még nem jellemeztek (10). A második módszer a jelölt gén megközelítés. Ez magában foglalja az elhízás és a jó jelöltnek tűnő gén specifikus allélje közötti kapcsolat tesztelését (például. az élelmiszer-bevitel szabályozásában szerepet játszó gén), akár egy családi vizsgálatban, akár nem összefüggő kontrollok és betegek nagy csoportjában.

Jelölt gének: a táplálékbevitel szabályozása.

Az elhízott betegek plazma leptinje általában zsírtömegük szempontjából normális, ami azt jelzi, hogy a leptinhiány nem az elsődleges oka a gyakori elhízásnak. Az összekapcsolódási és asszociációs vizsgálatok azonban bizonyítékokat szolgáltattak, bár néha ellentmondásosak, hogy a leptin - vagy legalábbis a leptin-gén lokusz - részt vesz az elhízás és az ahhoz kapcsolódó fenotípusok komplex determinizmusában a korai elhízás során. Egy, a leptin gén transzkripciójában részt vevő szekvenciákkal szomszédos génvariánsról kimutatták, hogy a súlyosan elhízott nőknél modulálja a kalóriakorlátozásra adott választ. A variáns allélt hordozó homozigóta elhízott lányok esetében a hasonló testzsírtömeg ellenére 25% -kal csökkent a leptin szintje (15). Hasonló összefüggéseket írtak le az exon 1 nem kódoló régiójának egyik változata és a keringő leptin szint között francia elhízott felnőtteknél. Ezek a tanulmányok azt sugallják, hogy a leptin gén genetikai variációja a keringő leptin szint változásait eredményezheti, és ezáltal módosíthatja az agy azon képességét, hogy érzékeli a fehér zsírszövetben tárolt zsír mennyiségét. A leptin gén genetikai vizsgálataival ellentétben meta-analízissel nem igazoltak összefüggést az elhízás és a leptin-receptor gén között (16).

Jóllehet számuk és jelentőségük a felnőttkori vizsgálatokhoz képest még mindig korlátozott, más géneket elfogadható jelöltként értékeltek gyermekeknél és olyan populációkban, ahol a közepes vagy súlyos fiatalkori elhízás gyakoriak. A fiatal, elhízott populációban végzett ilyen összekapcsolódási vagy társulási tanulmányok egy részét Rankinen írja le et al(10) A POMC gén elfogadható jelölt a poligénes elhízásra. Ez egy lokuszban van jelen, és a genom egészére kiterjedő szkennelési elemzés során összefügg az elhízással. Az egyik tanulmány magasabb leptinszintet ír le olasz elhízott gyermekeknél a POMC gén mutációjával (17). Funkcionális vizsgálatokra, valamint nagyobb populációk elemzésére van szükség a POMC részvételének megerősítésére a gyermekek általános elhízásának kialakulásában.

A táplálékfelvétel szabályozásában részt vevő egyéb neuropeptideket, például a CART-ot (kokain- és amfetamin-szabályozott transzkriptum) vagy a neuromedin B-t (bombezinnel rokon peptid) szintén tesztelték, mint elfogadható jelöltet, de meggyőző eredményeket találtak.

Jelölt gének: az anyagcsere szabályozása.

Az inzulint az agy fontos adipozitási jelének tekintik. A korán megjelenő elhízás vizsgálatában 615 elhízott gyermek között elemezték az inzulin gén variánsainak hatását. Érdekes módon kimutatták, hogy egy specifikus allélkombináció magasabb inzulinszekréciót és nagyobb kockázatot jelent a fiatalkori elhízás kialakulásában (18).

A jelölt gének közé tartoznak az energiafogyasztás útvonalaiban, valamint a lipid- és zsírszövet-anyagcserében részt vevő gének is. A béta-adrenerg receptorok (β2 és β3), valamint az UCP1 számos asszociációs vizsgálat tárgyát képezték, beleértve a gyermekeken végzett vizsgálatokat is. Ezek a tanulmányok azonban összességében meggyőző eredményeket hoztak. Serdülő lányoknál végzett vizsgálat arra utal, hogy a PPARγ egy specifikus variánsának, az adipocita differenciálódásában és az anyagcserében részt vevő transzkripciós faktornak (2) hordozóinál a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptor-gamma2 gén BMI alanin variánsának éves változásának mértéke megnövekedett. a gyermekek és serdülőkorú lányok testtömegindexéről. Fertil Steril 76: 741–747 "href ="/articles/pr2003291 # ref-CR19 "> (19). Ezzel szemben felnőtt betegeknél a PPARγ variánsokkal végzett társulási vizsgálatok korlátozott vagy bizonytalan összefüggéseket eredményeztek az elhízás fenotípusaival. ilyen multifaktoriális és poligénes betegség, jelenleg rendkívül nehéz egyértelműen és reprodukálható módon társítani az elhízás nagyobb kockázatával rendelkező gént.

Az elhízott gyermekek érdekes célcsoportot jelentenek a genetikai vizsgálatok számára, mivel testzsír-tömegük változása és az elhízás előfordulása kevésbé lehet kitéve a környezeti nyomásnak. Mindazonáltal mind a mai napig az egyre növekvő számú asszociációs vizsgálat azt jelzi, hogy a korai elhízásban a jelölt gének szerepe szerény lehet, és más tényezőkkel együtt kell mérlegelni, pontosan úgy, mint a felnőtt populációkban. Még bizonyítani kell a genom egészére kiterjedő szkennelés megközelítésének pontosságát az okozó gének azonosítására való képességében.

Mit tanulhatnak a gyermekgyógyászok az elhízásról?

Jelenleg nem világos, hogy a tanácsadás és a genetikai tesztelés (prediktív genetika) beépül-e az elhízás megelőzésének és kezelésének gyakorlatába. Mielőtt ez bekövetkezhet, több kérdésre is szükség van válaszok mellett az általánosabb pszichológiai, társadalmi és etikai kérdések megválaszolása, amelyeket a genetikai tesztelés kilátásai felvethetnek.

Először is képesek vagyunk meghatározni az elhízással kapcsolatos prediktív kockázatot a génváltozatok vagy a jelölt gének mutációi szempontjából? Bár a monogén betegségek genetikai előrejelzése nagyon magas és kiszámítható, a prediktív kockázat általában kicsi, és jelenleg nehezen meghatározható az elhízás gyakoribb okai miatt. Például a magas súlygyarapodás, a cukorbetegség vagy az elhízás relatív kockázata több jelölt gén (β3AR, szulfonilureás receptor, apoB) allélhordozóiban általában

KÖVETKEZTETÉS

A genetikai megközelítés, és általánosabban a betegek klinikai genetikai vizsgálatainak egyik fő érdeke, hogy áttöréseket nyújtson a testtömeg-szabályozásban szerepet játszó molekuláris mechanizmusok megértésében (8). Ez pedig új célpontokat jelenthet a közös elhízási terápiák kifejlesztése szempontjából, ezt a célt a közeljövőben elérik. A prediktív genetika problematikus az elhízás gyakori formáiban, és nem indokolja a nagyszabású tesztelést, amennyiben nem állnak rendelkezésre specifikus kezelések. Ha azonban ezeket a terápiákat kifejlesztették, a genetikai tesztek lehetővé tehetik a betegek besorolását különböző alcsoportokba, amelyeknél a különböző kezelések hatékonyságát tesztelni lehet (8).