Hozzájárulók a serdülőkori gyermekkori elhízáshoz: Nem csak az energiahiány

Absztrakt

BEVEZETÉS

Noha a serdülőkorban bizonyos mértékű súlygyarapodás várható, a túlsúly és az elhízás ebben az átmeneti időszakban nagyobb ütemben jelentkezik, mint a növekedés és fejlődés bármely más időpontja [1-3]. A szubkután zsírszövetből származó zsírprekurzor sejtek proliferációs képessége nagyon magas, közvetlenül a teljes szaporodási érés előtt, felkészülve a megnövekedett energiaigényre a szaporodás növekedése és fejlődése során [4]. Az idegi, hormonális, metabolikus és környezeti tényezők interakciói a serdülőkorban befolyásolják azokat a mechanizmusokat, amelyek szabályozzák a szövetek particionálódását, és ezáltal mélyen befolyásolják az elhízással kapcsolatos jelenlegi és jövőbeli fenotípusokat.

Méhen belüli KÖRNYEZET

A magzati fejlődés fontosságát a későbbi egészségügyi eredmények szempontjából szemlélteti a programozás koncepciója, vagyis az a gondolat, hogy a korai ontogenitás során a fejlődő magzat átesik a kritikus fejlődési periódusokon, amelyek során az inger vagy sértés tartós vagy egész életen át tartó hatással lehet egy fenotípus [8]. Kimutatták, hogy a gyenge magzati növekedés, az anyai hiányos táplálkozás eredményeként, a későbbi életkorban fokozottabb kockázatot jelent az elhízás és az anyagcsere-betegségek kialakulásában [9, 10]. Ezek a tanulmányok szolgáltak az alapja a „takarékos fenotípus hipotézisnek”, amely azt javasolja, hogy amikor a magzatok tápanyagszegény környezetben vannak kitéve, a magzat metabolikusan alkalmazkodik annak érdekében, hogy növelje a túlélés esélyét, ha egyszer egy környezetbe születik, és a tápanyagok kimerülnek, így ideális adaptív mechanizmus, ha a magzat nélkülözött környezetbe születik. Ha azonban az utódok olyan környezetnek vannak kitéve, ahol többlet élelmiszer áll rendelkezésre, ez a korai programozás veszélyezteti a gyermeket az elhízással.

Így úgy tűnik, hogy U alakú kapcsolat van a születési súly és az elhízással kapcsolatos fenotípusok között, így az anyai táplálkozási spektrum mindkét végletéből származó utódok hajlamosak az elhízásra, a központi zsírosságra és az ebből adódó hosszú távú egészségügyi kockázatokra. Az anyai cukorbetegség méhen belüli expozíciója nagyobb kockázatot jelent a serdülők elhízásának kialakulásában. Ez további támogatást nyújt a „takarékos génhipotézishez”, amely szerint a méhen belüli fejlődés kritikus periódusaiban az anya túltáplálása vagy alultápláltsága és az anyai cukorbetegség formájában fellépő inger vagy sértés tartós vagy egész életen át tartó hatása lehet egy fenotípusra.

HORMONÁLIS KÖRNYEZET

A pubertás kezdetét a HPG tengelyében bekövetkező változások jellemzik, amelyek a gonadotropin-felszabadító hormon (GnRH) ’pulzusgenerátor’ gyakoriságának és amplitúdójának növekedését, valamint a reproduktív hormon szekréciójának ebből fakadó megugrását eredményezik. A megnövekedett reproduktív hormon termelésre adott válasz az ivarmirigyek aktiválása. Bár a pontos mechanizmus továbbra sem tisztázott, úgy tűnik, hogy az inzulin stimuláló hatást fejt ki az ivarmirigy-sejtekre, fokozva a reproduktív hormonok termelését, valamint a test energiatartalékai alapján a szövetek particionálódásának jeleit. Az inzulin az agyalapi mirigyre is hat, hogy növelje a gonadotropinok érzékenységét a GnRH-val szemben [26]. A reproduktív és metabolikus hormonok kölcsönhatásai együttesen hozzájárulnak a testtömeg-szabályozáshoz, és ha aberránsak, szerepet játszanak az elhízás patogenezisében.

A pubertás alatt a szövetek megoszlását szabályozó másik kulcsfontosságú tényező az inzulinszerű növekedési faktor –I (IGF-I). Az IGF-I hozzájárul a reproduktív hormon felszabadulásában szerepet játszó mechanizmusokhoz, amelyek befolyásolják a nemi érést és növekedési rohamot idéznek elő. Amint a GnRH impulzusgenerátor előrehaladja az ivarmirigyek fejlődését, a reproduktív hormon fokozott szekréciója a növekedési hormon (GH) és az IGF-I fokozott felszabadulásához vezet. A növekedési hormon (GH) szekréciójának, valamint a gonadotropinok szekréciójának jelentős növekedése miatt [36] az IGF-I szintje általában pubertáskor csúcsosodik ki. Az általános keringésbe kiválasztott GH stimulálja az IGF-I szintézisét és szekrécióját a májban és más szervekben, közvetítve a GH számos növekedési hatását. Az IGF-I negatív visszacsatolási ciklusban operátorként is működik, a hipotalamuszon és az agyalapi mirigyen végzett cselekvések révén. E negatív visszacsatolási viszony ellenére mind a GH, mind az IGF-I a pubertás idején megemelkedik [36]. A GH és a reproduktív hormonok fokozott szekréciója, az inzulinérzékenység átmeneti csökkenése és a keringő inzulin ebből fakadó emelkedése hozzájárul az IGF-I pubertás növekedéséhez. Mint ilyen, a pubertást érzékeny periódusnak javasolták a felnőtt IGF-I szintek programozásához.

A keringő IGF-I koncentráció pubertáskor körülbelül kétszer-háromszor nagyobb, mint felnőttkorban, és pubertás státusszal növekszik, a legjelentősebb növekedés a pubertás közepén történik [37]. Juul és mtsai. [38] az IGF-ek és azok kötőfehérjéi közötti kapcsolatot vizsgálták gyermekeknél, szignifikáns variációt találtak az IGF-I és az IGFBP-3 pubertás átmenetében. Mindkettő maximális szintje csaknem két évvel később volt látható, mint a csúcsmagasság sebessége, valamint az IGF-I szint növekedése a csúcsmagasság sebességét követő években, amikor a növekedési sebesség csökkent, támogatva az IGF rendszer és a magasság közötti kapcsolatot. A megállapítások azt is sugallják, hogy az IGFBP-3 növekszik a pubertás előtti éréssel, de jelentősen csökken a pubertás végső szakaszaiban [39-41]. Az IGF-1: IGFBP-3 moláris arány (a szabad, biológiailag aktív IGF-I tükröződése) szintén növekszik a pubertásban, ami arra utal, hogy ebben az időszakban differenciált szabályozásra kerül sor. Az IGFBP-1 a pubertás legalacsonyabb szintjével csökken, valószínűleg az inzulindinamika és/vagy a reproduktív hormonális környezet változásainak eredményeként. A reproduktív hormonok, a GH és az IGF-1 együttesen elnyomják az inzulinérzékenységet, miközben növelik az inzulinszekréciót és befolyásolják a test összetételét [42].

Ahogyan a reproduktív érés is különbözik a hímek és a nők között, ugyanúgy az IGF szintje is; a lányok IGF-I-értéke magasabb, mint a férfiaké [43]. Ennek megfelelően a hímek növekedési rohama lassabban gyorsul fel, később kezdődik és hosszabb ideig tart. Nőknél a hormonális aktivitás jelentős változásai (főleg az agyalapi mirigy és az ivarmirigy hormonjai) a HPG tengely drámai stimulálásának köszönhetők. Lofqvist és mtsai. kimutatta, hogy a pubertás közepén a fiúk és a lányok között van különbség az életkor és az IGF-I viszonyában, a fiúknál pozitív az életkor, míg a lányoknál meglehetősen állandó az életkor hatása [44]. Továbbá az IGF-I értékek magasabbak voltak a középkorú lányoknál, mint a fiúknál. Ezek az eredmények összhangban vannak azzal a megfigyeléssel, hogy a lányok csúcsmagassági sebessége, valamint a szérum IGF-I emelkedése korábban, mint a fiúké. Érdekes módon a lányok IGFBP-3 szintje szignifikánsan magasabb, mint a fiúk egész pubertás idején [45]. Úgy tűnik, hogy ennek a szexuális dimorfizmusnak megfordul a reproduktív érés után [46]. Ennek ellenére nyilvánvaló az IGF tengely és a reproduktív érettség interaktív hatása; a kapcsolat fiziológiai következményei azonban nem egyértelműek.

Az IGF tengelynek a pubertás előtt észlelt, de a reproduktív érés után következetesen nem észlelt eltérései azt jelezhetik, hogy a pubertás IGF-I szintje "biológiai kapcsolóként" szolgál a génexpresszióban, amely tartósan megváltoztatja az egyén válaszát a különböző ingerekre az élet későbbi szakaszaiban. . Az is hihető, hogy a pubertás IGF-I szintek és az IGF tengely variációi lehetnek azok az élettani utak, amelyek növelik a krónikus betegség kockázatát az élet későbbi szakaszaiban. Felvetődött, hogy a pubertáskor bekövetkező fiziológiai és metabolikus programozás olyan eseményeket indíthat el, amelyek e betegségek kialakulásához vezetnek az élet során.

A stressz és a serdülő agy

A HPG tengely hatása mellett a közelmúltban a HPA tengely is bekapcsolódott az elhízás patogenezisébe, a testzsír megoszlására és táplálkozási viselkedésére gyakorolt hatása miatt [47]. A HPA a kortizol szekrécióján keresztül vesz részt a stressz válaszában, és serdülőkorban mély változásokon megy keresztül, amelyek hozzájárulhatnak az egyén súlygyarapodás iránti sérülékenységéhez. A HPA tengely azonban különböző módon és különböző mögöttes mechanizmusokkal befolyásolja az energiaegyensúlyt. Például a zsírszövetben a kortizol elősegíti az elő-adipociták érett adipocitákká történő differenciálódását és növeli a lipoprotein lipáz aktivitását, hihetően megkönnyítve a súlygyarapodást [48]. A kortizol az inzulinérzékenység csökkenésével és az inzulin kompenzációs növekedésével jár, ami befolyásolhatja a táplálékfelvételt [49]. A HPA tengely szintén zavarja a leptin felszabadulását, és csökkentheti a leptin hatékonyságát az ételbevitel elnyomásában [47].

ENDOKRIN DÖNTŐK

Minden ember egyedülállóan kitett számos ismert és ismeretlen EDC-nek. Bár továbbra is ellentmondásos, beszámoltak arról, hogy a késõi serdülõkor eléri a maximális zsírsejtek számát, és hogy az elhízott fiatal felnőttek körülbelül 30% -kal több összes zsírsejtet tartalmaznak, mint sovány társaik [59]. Ez a megállapítás azt jelenti, hogy a zsírfelhalmozódási szokások viszonylag korán meghatározhatók. Az anyagcsere és a testösszetétel egyéni különbségei jelentős változékonyságot hoznak létre az EDC-k perzisztenciájában és lebomlásában. Ezenkívül az EDC-k hatása csak az egyénben a kezdeti expozíció után évekkel lehet kimutatható, és hatással lehet az utódokra. Habár az elhízással kapcsolatos fenotípusok expozíciója és előfordulása közötti késleltetés kihívást jelent a kapcsolat létrehozásának megkísérlésekor, együttvéve a pubertás átmenet egyedülálló környezetet teremt, amelyben az EDC-nek való kitettségnek egész életen át tartó következményei lehetnek. Ez különösen aggályos, mivel az endokrin rendszert károsító anyagok száma megnőtt az élelmiszerekben és italokban [60].

Az EDC-k és a betegség (pl. Rák) közötti kapcsolatot több évtizede vezették be, és a korabeli tanulmányok szerint az összefüggés kiterjed az elhízásra is. Az elhízási kapcsolat kialakulása óta számos utat javasolnak a túlzott zsírfelhalmozódás felé való haladáshoz. A leggyakrabban javasolt mechanizmusok, amelyek szerint az EDC-k hatnak, a következők: az ösztrogén receptorhoz való közvetlen kötődés révén a hipotalamusz diszregulációja és/vagy a peroxiszóma proliferátor által aktivált receptorok (PPAR) aktiválása [50]. Figyelembe véve az ilyen expozíciók mindenütt jelenlévő természetét és az egészséghez való potenciális hozzájárulását, további kutatásokra van szükség.

A SZÜLŐI TÁPLÁLÁS GYAKORLATA

A táplálkozási gyakorlatokat az embereknél a környezeti akadályokra és fenyegetésekre (elsősorban az élelmiszerhiányra és a fertőző betegségekre) adott túlélési válaszként dolgozták ki, és generációkonként továbbadták őket [61]. Az élelmiszerhiány fenyegetése arra késztette a szülőket, hogy gyakran etessék gyermekeiket, sokszor kényszerétkeztetéssel és rábeszéléssel, annak érdekében, hogy a gyermekeket arra ösztönözzék, hogy a lehető legtöbb ételt vegyék igénybe az élelmiszerek rendelkezésre állása idején. Ezt annak biztosítására tették, hogy a gyermekek elegendő tárolt energiával rendelkezzenek ahhoz, hogy ellenálljanak az élelmiszerhiány időszakainak. Mindazonáltal a mai környezetben az energiasűrű élelmiszerek feleslege könnyen elérhető, kényelmes és megfizethető, ezek a szülői táplálkozási gyakorlatok káros anyagcsere- és fiziológiai hatásokhoz vezethetnek, amelyek közvetítik a serdülőkori súly-/zsírgyarapodást.

A szülői táplálkozási gyakorlatok, a gyermek étkezési szokásai és a gyermek súlyállapota közötti összefüggések vizsgálata hasznos információkat szolgáltatott azokról a tényezőkről, amelyek a serdülőkori elhízás fontos, módosítható előrejelzői. Az egészségtelen szülői táplálkozási gyakorlatok, például a szülők korlátozása, kamaszok túlsúlyához vezethetnek. A „korlátozást” úgy definiálják, hogy korlátozzák a gyermekek „egészségtelen” vagy kalóriasűrűségű ételek fogyasztását, különösen az uzsonna idején, túlzott táplálkozáshoz és súlygyarapodáshoz vezet [62-66]. Például tanulmányok kimutatták, hogy a gyermek táplálékfelvételének figyelemmel kísérése, az ételek korlátozása és a gyermek súlya iránti aggodalom valójában kontraproduktív következményekkel járhat a túlzott kényelemben való étkezés során, amikor a korlátozott élelmiszerek hozzáférhetővé válnak a gyermek számára [62]. A lányoknál a magasabb korlátozás az éhség nélküli evéshez vezetett a lányok hét életkorára, a súlyosabb korlátozás pedig a nagyobb zsírtömeghez kapcsolódott [64]. Az éhség hiányában történő étkezést gyakrabban tapasztalják a túlsúlyos gyermekek és serdülők [67, 68]. A laboratóriumi vizsgálatok azt mutatták, hogy serdülőket figyeltek meg laboratóriumi körülmények között, étkezés után éhség hiányában nagy mennyiségű ízletes ételt fogyasztottak, és ez a túlzott energiafogyasztás pozitívan kapcsolódik a gyermek testsúlyához [68].

Ezek az etetési gyakorlatok kultúránként eltérőek, és befolyásolhatják a gyermek életkora, neme, súlyállapota és étkezési magatartása [62]. Ezek az áttekintések azonban korlátozottak lehetnek, mivel a tanulmányok többségét fehér anya-gyermek diádákkal végzik, közép- és felső osztályú jövedelmi szintről. Keveset tudunk arról, hogy ezek a kapcsolatok hogyan viszonyulnak alacsony jövedelmű vagy kisebbségi népességhez, akikről ismert, hogy nagyobb az elhízás kockázata [77]. Kutatásra van szükség annak megvizsgálására, hogy a társadalmi-gazdasági helyzet (SES) és az etnikai hovatartozás hogyan befolyásolhatja a test zsírtartalmát a többnemzetiségű mintával rendelkező szülői táplálkozási gyakorlatokkal kapcsolatban.

AZ ÉPÍTETT KÖRNYEZET

A szomszédsági tényezők, mint például az épített és a társadalmi környezet, összefüggenek az elhízás kimenetelével a fiatalok körében [78]. E környezeti hatások mechanizmusai kettősek, és magukban foglalják az alábbiakat: 1) az egészséget elősegítő erőforrásokhoz való hozzáférés korlátozása a környéken, például a minőségi élelmiszerboltokban, járdákon és szabadidős létesítményeken belül, és 2) a környező társadalmi tényezők, például a bűnözéstől való félelem, a vélt áldozattá válási kockázat, környéki társadalmi kapcsolatok és pszichoszociális stresszorok. [79-81] A városi, alacsony jövedelmű és vidéki környéken élő fiatalok különösen sérülékenyek, és fokozottan veszélyeztethetik az elhízást és a kapcsolódó társbetegségeket [82-87].

Míg a kutatások azt sugallják, hogy az alacsony környéki társadalmi-gazdasági helyzet, a társadalmi és a fizikai jellemzők a magasabb BMI-vel társulnak a gyermekek körében [105-108], más tanulmányok kimutatták, hogy a szomszédsági tényezők nem játszhatnak szerepet a gyermekkori elhízás előrejelzésében [109, 110]. Bár informatívak, ezek a tanulmányok a BMI-t használják az elhízás státusának helyettesítőjeként, ami korlátozhatja ezen eredmények erősségét, különösen a faji/etnikai kisebbségek körében. Az új irányoknak, amelyek értékelik a szomszédsági tényezők és az adipozitási szint kapcsolatát a gyermekek körében, erőteljesebb testösszetételi módszereket kell tartalmazniuk.

VITA

A gyermekkori elhízásnak ebben a cikkben bemutatott öt feltételezett közreműködője következetes az állat- és az emberi modellek, valamint az epidemiológiai vizsgálatok között. Nem állítjuk azonban, hogy a javasolt magyarázatok kétségtelenül prediktív tényezők a gyermekkori elhízás szempontjából, hanem hogy lehetséges közreműködők, akik további tanulmányokat és felülvizsgálatokat érdemelnek. Fontos megjegyezni, hogy ez nem volt minden lehetséges közreműködő kimerítő áttekintése. Mivel a szakirodalom nagy részét az energiasűrű élelmiszerek, a cukorral édesített italok és az ülő magatartás fogyasztásának szentelik, és ez befolyásolja a gyermekek testsúlyát, célszerű volt más kutatásokat is napvilágra hozni, amelyek szintén azonosíthatják a kiemelkedő közreműködőket. Bár úgy gondoljuk, hogy a „két nagy” fontos, nem nyújtottak számunkra hosszú távú eredményeket a túlsúly csökkentésében, és beárnyékolták a gyermekkori elhízás egyéb meggyőző tényezőit.

A HPA és a HPG tengelyekből érkező jelek sokfélesége „endogén funkcionális teratogénként” működhet azáltal, hogy rosszul programozza a neuroendokrin rendszert [111], ami fejlődési zavarokhoz vezet az inzulin jelátvitelben, a jóllakottságban, a testösszetételben és az energiaegyensúlyban. Az éretlen hipotalamuszon belüli anyagcsere-jelek (viselkedési, környezeti vagy fiziológiai jelzések útján), majd a reproduktív hormonális környezet ingadozása és a szövetek felosztásának aberrációi elfogadhatóan az anyagcserét és a testsúlyt szabályozó rendszerek egész életen át tartó diszfunkciójához vezethetnek. Az a tény, hogy a serdülőkorban tapasztalt alkalmazkodás milyen mértékben tulajdonítható a fiziológia állandó változásainak, továbbra is hihető út a gyermekkori elhízás etiológiájának feltárásában.

A legújabb tanulmányok azt sugallják, hogy az endokrin rendszert károsító vegyületek befolyásolhatják a növekedéshez, fejlődéshez és szaporodáshoz kapcsolódó hormonális bioszintézist és homeosztatikus rendszereket, különösen gyermekkorban és serdülőkorban [50]. Mivel a hormonok kritikus szerepet játszanak a fejlődés szabályozásában, az endokrin rendszer megzavarása mély hatásokkal járhat gyermekkorban és serdülőkorban, és nagyon valószínű, hogy ebben az időszakban az EDC-knek való kitettség hozzájárul az adipocita differenciálódás és az energiatárolás megváltozásához. Ez különösen aggályos, mivel a belső háztartási termékekben és az élelmiszerpiacon fokozódtak az endokrin rendszert károsító anyagok [60]. Figyelembe véve az ilyen expozíciók mindenütt jelenlévő természetét és az egészséghez való potenciális hozzájárulását, további kutatásokra van szükség.

A szomszédsági tényezőket, például az épített és a társadalmi környezetet összefüggésbe hozták a serdülők elhízással kapcsolatos fenotípusaival [78]. A környéken (pl. Minőségi élelmiszerboltokban, járdákban és szabadidős létesítményekben) az egészséget elősegítő erőforrásokhoz való korlátozott hozzáférés és a szomszédság társadalmi tényezői (azaz a bűnözéstől való félelem, a vélt áldozattá válás kockázata, a környéki társadalmi kapcsolatok csökkenése és a pszichoszociális stresszorok) a elhízás a gyermekpopulációban [80, 112, 113]. A városi, alacsony jövedelmű és vidéki környéken élő fiatalok különösen fogékonyak, és fokozottan veszélyeztethetik az elhízást.

Hagyományosan a serdülők elhízását befolyásoló tényezőket vizsgáló vizsgálatok középpontjában a „Nagy kettő”, a fizikai inaktivitás és az energiasűrű élelmiszerek túlzott fogyasztása állt, ami a „Nagy kettő” című szakirodalomhoz vezetett. Ez beárnyékolta azon egyéb figyelemre méltó mechanizmusok tanulmányozását, amelyek jelentős tényezők lehetnek az elhízás járványának befolyásolásában, és néhány lehetséges előrejelzőt bemutatunk ebben az áttekintésben. Bár úgy gondoljuk, hogy a testmozgás és a táplálékbevitel alapvetően fontos az elhízás felderítésében, az ebben a felülvizsgálatban vázolt kiemelkedő tényezőket elfogadható közreműködőknek is tartjuk.

Köszönetnyilvánítás

R01-DK067426, R25 CA47888, Rákmegelőzési és Ellenőrzési Képzési Program támogatása, a Nemzeti Rákkutató Intézet, az Országos Egészségügyi Intézetek finanszírozásában.

Lábjegyzetek

Ezt a kutatási kéziratot és az ebben a cikkben bemutatott adatokat korábban sem részben, sem egészben még nem tették közzé, és hasonló cikket sem sajtóban, sem másutt nem vizsgálnak. A művet nem küldik be és nem is küldik be más folyóiratokba, miközben a The Open Obesity Journal megfontolja őket. Ezenkívül egyik szerzőnek sincs potenciális összeférhetetlensége, amely későbbi nyilvánosságra hozatala esetén kérdéseket vethet fel a cikk hitelességével kapcsolatban. Továbbá, a kéziratban felsorolt minden szerző látta és jóváhagyta a kézirat ezen változatának benyújtását, és teljes felelősséget vállal a kéziratért.