Az érzelmi étkezés az étkezési jelekre adott fokozott agyi reakciókkal és a GLP-1 receptor aktiválódásával szembeni érzékenység csökkenésével jár

Diabetes Központ/Belgyógyászati Klinika, VU Egyetemi Orvosi Központ, Amszterdam, Hollandia

Pszichiátriai Osztály, VU Egyetemi Orvosi Központ, Amszterdam, Hollandia

Diabetes Központ/Belgyógyászati Klinika, VU Egyetemi Orvosi Központ, Amszterdam, Hollandia

Belgyógyászati Klinika/Endokrin Szekció/Idegtudományi Campus Amsterdam, VU University Medical Center, Amszterdam, Hollandia

Radiológiai és Nukleáris Orvostudományi Osztály, VU Egyetemi Orvosi Központ, Amszterdam, Hollandia.

Diabetes Központ/Belgyógyászati Klinika, VU Egyetemi Orvosi Központ, Amszterdam, Hollandia

Pszichiátriai Osztály, VU Egyetemi Orvosi Központ, Amszterdam, Hollandia

Diabetes Központ/Belgyógyászati Klinika, VU Egyetemi Orvosi Központ, Amszterdam, Hollandia

Belgyógyászati Klinika/Endokrin Szekció/Idegtudományi Campus Amsterdam, VU University Medical Center, Amszterdam, Hollandia

Radiológiai és Nukleáris Orvostudományi Osztály, VU Egyetemi Orvosi Központ, Amszterdam, Hollandia.

Diabetes Központ/Belgyógyászati Klinika, VU Egyetemi Orvosi Központ, Amszterdam, Hollandia

Finanszírozó ügynökségek:: Ezt a kutatást az Eli Lilly and Company és a Bristol-Myers Squibb nyomozó által kezdeményezett támogatásával támogatták. Dr. IJzermant a Holland Tudományos Kutatási Szervezet (NWO) innovatív kutatási ösztönző program finanszírozza (Veni 91613082).

Közzététel:: Dr. Diamant az Abbott, az Astra Zeneca, a Bristol-Myers Squibb (BMS), a Boehringer-Ingelheim, Eli Lilly, a GI Dynamics Inc., a Merck Sharp & Dohme (MSD), a Novo Nordisk, a Poxel Pharma és a Sanofi tanácsadója volt, valamint az előadó a BMS/Astra Zeneca, Eli Lilly, Novo Nordisk és Sanofi esetében. Dr. Diamant révén a VU Egyetemi Orvosi Központ kutatási támogatásokat kapott Abbott-tól, a BMS-Astra-tól, a Boehringer Ingelheim-től, Eli Lilly-től, a Medtronic-tól, az MSD-től, a Novo Nordisk-től és a Sanofitól. Dr. IJzerman révén a VU Egyetemi Orvosi Központ kutatási támogatásokat kapott a Novo Nordisk és az Eli Lilly and Company részéről. Dr. Diamant és Dr. IJzerman arról számoltak be, hogy nem kaptak személyes kifizetéseket a fent említett tevékenységekkel kapcsolatban, de az összes kifizetést közvetlenül a Diabetes Centrum nonprofit kutatási alapítványának utalták át.

Absztrakt

Célkitűzés

Az érzelmi evés idegi összefüggései és patofiziológiája nem eléggé ismert. A glükagonszerű peptid-1 (GLP-1), egy étkezés utáni hormon, szerepet játszik a táplálkozási viselkedésben azáltal, hogy jelzi az agy jóllakottságát. A 2-es típusú cukorbetegség (T2DM) kezelésére használt GLP ‐ 1 receptor agonisták elősegítik a fogyást. Ez a tanulmány összefüggést vizsgált az érzelmi evés és az étkezési jelekre adott válaszok között a jóllakottság és a jutalom feldolgozásában részt vevő agyi területeken, valamint a GLP-1 receptor agonisták által kiváltott ezen agyi válaszok közötti összefüggéseket.

Mód

T2DM betegek elhízással, normoglikémiás egyének elhízással és sovány egyének (n = 48) randomizált, placebo-kontrollos crossover vizsgálatban tanulmányozták. Funkcionális MRI segítségével meghatároztuk az érzelmi étkezés és a vizuális ételingerre gyakorolt regionális agyi válaszok és a GLP ‐ 1 receptor agonista exenatid intravénás beadásának akut hatásainak kapcsolatát ezekre a válaszokra.

Eredmények

Az érzelmi étkezési pontszámok pozitívan korrelálnak az ételjelekre adott válaszokkal az inzulán élő sovány alanyoknál, az insulában elhízott normoglikémiás alanyoknál és az amygdalában, az orbitofrontális kéregben és az insulában szenvedő T2DM betegeknél. Az érzelmi étkezési pontszámok negatívan korrelálnak az ételjelekre adott válaszok csökkenésével az amygdala elhízással rendelkező normoglikémiás alanyoknál és az insula T2DM betegeknél.

Következtetések

Eredményeink azt mutatják, hogy az érzelmi evők megváltoztatták az agy reakcióit az ételjelekre, és kevésbé érzékenyek a GLP-1 receptor aktiválásának központi hatásaira.

Bevezetés

Korábban a funkcionális MRI (fMRI) segítségével bebizonyítottuk, hogy az elhízásban szenvedő T2DM-betegek és az elhízott normoglikémiás betegek fokozottabban reagálnak az étvágyra és a jutalomhoz kapcsolódó agyi régiókban megjelenő ételképekre, és hogy a GLP-1 receptor aktiválása eltompítja ezeket a hiperaktivációkat (13). Ebben a jelentésben azt feltételeztük, hogy az érzelmi étkezés összefügg az élelmiszer-képekre adott regionális agyi válaszokkal és a GLP-1 receptor agonisták által kiváltott hatásokkal ezekre a válaszokra. Ezért megvizsgáltuk az érzelmi étkezés összefüggését, amelyet a holland étkezési magatartás kérdőív (DEBQ) (4) értékel, az fMRI során az ételképekre adott vér oxigénszinttől függő (BOLD) válaszaival és a GLP ‐ 1 receptor agonista által kiváltott ezeket a merész válaszokat. Meghatároztuk az érzelmi táplálkozás és a GLP-1 receptor agonista által kiváltott táplálékbeviteli változások összefüggését az an ad libitum ebéd büfé az fMRI ülés után.

Mód

Résztvevők

Kísérleti terv

A vizsgálat egy randomizált, placebo-kontrollos, crossover vizsgálat volt. A tanulmány felépítését korábban részletesen leírták (13). Röviden: az alanyok két külön tesztnapon véletlenszerű sorrendben intravénás infúzióban kapták a GLP-1 receptor agonista exenatidot vagy placebót. Az exenatid által kiváltott glükometabolikus paraméterek változásainak megelőzése érdekében az összes mérést szomatosztatin hasnyálmirigy-hipofízis bilincsek során végezték. A szomatosztatint (Somatostatin; Eumedica) 60 ng/kg/perc sebességgel infundálták az endogén inzulin, a glükagon, a növekedési hormon és a GLP-1 termelésének elnyomására. Az emberi glükagon (0,6 ng/kg/perc; Glükagén; Novo Nordisk), a növekedési hormon (2 ng/kg/perc; Genotropin; Pfizer) és az inzulin (0,6 mU/kg/perc; Actrapid; Novo Nordisk) állandó sebességgel volt infúzióban stabil szintek elérése érdekében. A glükózt (200 g/l) változtatható sebességgel infundáltuk, hogy 5,0 mmol/l plazma glükózt rögzítsen. Az intravénás exenatidet (Byetta; Eli Lilly) vagy a placebo infúziót 60 perccel a befogás megkezdése után kezdtük meg, 50 ng/perc infúziós sebességgel 30 percig, majd a befogási eljárás hátralévő idejére 25 ng/percre csökkentettük (16) 10 percenként mértük a plazma glükózszintjét. Minden látogatás reggel 8: 30-kor kezdődött egy éjszakai böjt után, és a résztvevők a foglalkozások előtt 24 órán keresztül nem mozogtak és nem fogyasztottak alkoholt.

fMRI paradigma

Az fMRI feladat során a résztvevők 126 képet tekintettek meg három kategóriában: magas kalóriatartalmú ételek (édes és sós), alacsony kalóriatartalmú ételek (gyümölcsök és zöldségek) és semleges nem élelmiszer jellegű termékek (fák, sziklák, virágok stb.). A kialakítást a korábbi tanulmányok alapján alakították ki (17, 18). A képek blokk formátumban kerültek bemutatásra, összesen három futtatással. Mindegyik meneten belül hat blokk kép volt: két blokk magas kalóriatartalmú ételek, két blokk alacsony kalóriatartalmú ételek és két blokk nem élelmiszer jellegű képek (1. ábra). Minden 21 másodperces blokkban hét külön képet mutattunk be, 2,5 másodpercig, majd egy-egy 0,5 másodperces különbséggel. Mindegyik blokkot 9 másodpercnyi szürke üres képernyő követte rögzítő keresztjelzéssel. Minden blokkban és munkamenetben a képeket formájukhoz és színükhöz illesztették. A résztvevőket arra utasították, hogy nézzék meg az összes képet, és próbálják meg emlékezni rájuk egy elismerési teszt céljából. A résztvevők minden mérés után 20 laminált képből (10 kép az MRI feladatból és 10 új kép) álló felismerési tesztet kaptak, és jelezniük kellett, hogy látták-e a képet a feladat során, vagy sem.

fMRI paradigma. Az egyik fMRI munkamenet három futtatása. Mindegyik menetben hat blokk hét képet tekintett meg, két blokkban magas kalóriatartalmú ételek, alacsony kalóriatartalmú ételek és semleges képek. A blokkokat 9 másodperces szürke üres képernyő választotta el rögzítési kereszttel. A blokkok sorrendjét randomizálták azzal a megkötéssel, hogy egy adott képkategóriát nem ugyanaz a kategória követett.

Képszerzés és elemzés

Kérdőívek

A szűrővizit során minden résztvevő kitöltötte a DEBQ ‐ Emotional Eating alskálát (4). A skála 13 kérdésből áll, amelyek az étkezés gyakoriságát értékelik különféle negatív érzelmekre reagálva (például: "Van-e kedved enni, ha ingerültnek érzed magad?", "Van-e kedved enni, amikor magányosnak érzed magad?") . Az összes elemet ötfokú skálán értékelték, 1-től (soha) és 5-ig (nagyon gyakran). A skála jó belső konzisztenciát mutatott (Cronbach alfa = 0,86–0,97) (4). Jelen tanulmányban az alfa értéke 0,96 volt.

Ad libitum ebéd büfé

Az MRI ülés után a résztvevőknek választási büfét mutattak be az energiafogyasztás felmérésére, a korábban leírtak szerint (13, 25). A választható büfé teljes kiőrlésű kenyérből (négy szelet), fehér kenyérből (négy szelet), sonkából (két szelet), csirkéből (két szelet), sajtból (két szelet), margarinból (három csésze), majonézből (20 ml), lekvárból állt. (két csésze), mogyoróvaj (két csésze), szeletelt paradicsom és uborka, saláta, epres joghurt, alma, banán, narancslé, kávé, tea, csokoládé muffin, torta. A résztvevőknek azt tanácsolták, hogy egyenek annyit, amennyit csak akarnak. Nem voltak tudatában annak, hogy választásukat és táplálékfelvételüket figyelemmel kísérik. 30 perc elteltével a büfét elvitték, és az összes fogyasztott kilokalóriát kiszámították az élelmiszer-címkék és a holland élelmiszer-összetételi táblázat alapján.

statisztikai elemzések

A klinikai csoport adatait átlag ± SEM-ben fejezzük ki (hacsak másként nem jelezzük), és a Társadalomtudományi Statisztikai Csomag (SPSS) 20. verziójával elemeztük. A csoportok közötti különbségeket ANOVA-val elemeztük (érzelmi étkezési pontszám, alany jellemzői, kalóriabevitel, felismerési teszt pontszám), vagy 1-nél több időpont (pl. glükóz/glükagon/növekedési hormon/exenatid szint, glükóz infúziós sebesség) esetén ismételt mérésekkel ANOVA-t használva az idő (perc) alatt az alany tényezőjeként és a -Tárgyfaktor. A csoporton belüli különbségeket ismételt ANOVA-mérésekkel elemeztük a kezelésen és az időn (percen) alapuló tényezőként (kalóriabevitel, glükóz/glükagon/növekedési hormon szintek, glükóz infúziós sebesség). Jelentős eredmény esetén post-hoc Bonferroni többszörös összehasonlító korrekciót alkalmaztunk. Torz adatok esetén Kruskal ‐ Wallis tesztet alkalmaztunk a csoportok közötti különbségekre, és Friedman tesztet alkalmaztunk a csoporton belüli különbségekre. Jelentős eredmény esetén Mann-Whitney U-tesztet végeztek a csoportok közötti elemzéshez vagy Wilcoxon aláírt rangot a csoporton belüli elemzéshez post-hoc Bonferroni korrekcióval. Az asszociációk vizsgálatára lineáris regressziót alkalmaztunk. P

Eredmények

Csoportos demográfia

Mind a 48 alanyon átesett a placebo tesztnap és az exenatid tesztnap is. A három csoport résztvevői életkor és nem szerint egyeztek meg, a T2DM betegek és az elhízott normoglikémiás alanyok szintén BMI egyeztetettek voltak (1. táblázat). Ahogy az várható volt, az érzelmi evési pontszámokban szignifikáns különbség volt a sovány alanyok, az elhízott és a T2DM betegek között (1,55 ± 0,14, 2,19 ± 0,18 és 2,04 ± 0,20), P = 0,037, az elhízott alanyok szignifikánsan magasabb pontszámot értek el a sovány alanyokhoz képest (post-hoc P = 0,043) (1. táblázat). Az érzelmi étkezési pontszám pozitívan korrelált a BMI-vel (r = 0,45; P = 0,001).

Az adatok átlag ± SEM vagy mediánok [interkvartilis tartomány].
a Statisztikailag szignifikáns különbség a soványhoz képest (poszt-hoc Bonferroni korrigálva Pb Statisztikailag szignifikáns különbség a sovány és az elhízottaktól (poszt-hoc Bonferroni korrigálva P (13) .

Az érzelmi evés és az agyi válaszok asszociációja az ételképekre

Az érzelmi étkezési pontszámok pozitív korrelációt mutattak az ételre adott válaszokkal és a nem élelmiszer jellegű képekkel szemben a placebo állapotban normoglikémiás egyéneknél, elhízással a jobb oldali inzulában, és T2DM-es betegeknél kétoldali amygdala, kétoldalú inferior OFC és jobb oldali insula esetében, de sovány alanyokban nem (táblázat 2. ábra; 2. ábra). Az érzelmi étkezési pontszámok pozitívan korreláltak a magas kalóriatartalmú ételek agyválaszaival a nem étkezési képekkel szemben, azaz a sovány alanyoknál a bal insulában, az elhízottaknál a jobb insulában és a T2DM betegeknél jobb inferior OFC-ben (2. táblázat). Az összes elemzést korrigálták a BMI-re, mivel az érzelmi étkezési pontszámok korrelálnak a BMI-vel (4). A BMI kiigazítása nélkül az érzelmi evés és az étellel kapcsolatos agyi válaszok közötti pozitív összefüggések összehasonlíthatók voltak, de az érzelmi étkezés és az amygdala étellel összefüggő agyi válaszai között további összefüggés volt megfigyelhető a BMI kiigazítása nélkül a T2DM-ben szenvedő betegeknél (magas kalóriatartalmú vs. nem élelmiszer jellegű) (az adatokat nem közöljük).

Az érzelmi evés és az agyi válaszok asszociációja az ételképekre. (A) Axiális agyszelet, amely pozitív összefüggést mutat az elhízással küzdő alanyoknál a jobb oldali inzulában az érzelmi evés és az ételre adott válaszok és a nem élelmiszer jellegű képek között. (B) Koronális agyszelet, amely pozitív korrelációt mutat a bal és jobb amygdalában elhízott T2DM-es betegeknél az érzelmi evés és az ételre adott agyi válaszok és a nem élelmiszer jellegű képek között. A szeletek bal oldala az agy bal oldala. A színskála a T- a funkcionális tevékenység értéke. Az eredményeket a P

Az érzelmi étkezés és az exenatid által kiváltott hatások összefüggései az ételválaszokra adott agyi válaszokon

Az exenatid infúziója (amelyet a klinikai gyakorlatban szubkután alkalmazásra engedélyeztek) farmakológiailag releváns plazmakoncentrációkat eredményezett, statisztikailag nem szignifikáns különbségeket mutatva a sovány alanyok, az elhízottak és a T2DM betegek között (181 ± 13, 154 ± 13 és 153 ± 13 pg/ml illetőleg, P = 0,25) (26, 27) .

Korábban leírtuk, hogy az exenatid és a placebó összehasonlítva csökkenti az ételképekre adott válaszokat elhízott és T2DM-es betegeknél (inzulában, amygdalában, putamenben és OFC-ben), de sovány személyeknél nem (13). A jelenlegi elemzések során azt tapasztaltuk, hogy az érzelmi étkezési pontszámok negatívan korreláltak az exenatid által kiváltott csökkenéssel az élelmiszerekre adott válaszokban, szemben a nem élelmiszer jellegű képekkel, azaz elhízással rendelkező normoglikémiás alanyoknál a bilaterális amygdala és a jobb oldali inzulában lévő T2DM betegeknél; 3. ábra). Az érzelmi táplálkozás és az étellel kapcsolatos agyi válaszok exenatid által kiváltott változásai közötti negatív összefüggések összehasonlíthatók voltak a T2DM betegeknél a BMI-vel történő korrekcióval és anélkül, de elhízott egyéneknél az érzelmi evés negatív összefüggése az exenatid által kiváltott agyi válaszváltozásokkal az amygdalában már nem volt szignifikáns a BMI kiigazítása nélkül (élelmiszer vs. nem étel) (az adatokat nem mutatjuk be).

Az érzelmi étkezés és az exenatid által kiváltott agyi válaszok csökkenése az ételképekre. (A) A koronális agyszelet negatív korrelációt mutat a bal amygdalában elhízott személyeknél az érzelmi evés és az ételre adott agyi válaszok exenatid által kiváltott csökkenése és nem élelmiszer jellegű képek (placebo és exenatid) között. (B) A koronális agyszelet negatív korrelációt mutat a T2DM-ben szenvedő, jobb oldali inzulában szenvedő betegeknél az érzelmi táplálkozás és az ételre adott agyreakciók exenatid-indukálta csökkenése között, szemben a nem élelmiszer jellegű képekkel (placebo vs. exenatid). A szeletek bal oldala az agy bal oldala. A színskála a T- a funkcionális tevékenység értéke. Az eredményeket a P

Az érzelmi evés és az exenatid által kiváltott kalóriabevitel közötti összefüggés

Nem volt szignifikáns összefüggés az érzelmi evés és ad libitum bevitel az ebéd büfé alatt, placebo csoportban, minden csoportban. Bár megfigyeltük, hogy az exenatid és a placebo összehasonlítva csökkentette a kalóriabevitelt, amint azt korábban leírtuk (13), nem találtunk összefüggést az exenatid által kiváltott kalóriabevitel-változások és az érzelmi evési pontszámok között.

Vita

Az érzelmi evés a túlevés fontos szempontja, és fontos szerepet játszhat az elhízás kialakulásában. Az érzelmi evés idegi összefüggései és patofiziológiája azonban nem pontosan körülhatárolt. Ez az első tanulmány, amely kimutatta, hogy a magasabb érzelmi étkezési pontszámok a megnövekedett válaszokkal társulnak, miközben étkezési képeket néznek az étvágy- és a jutalomhoz kapcsolódó agyterületeken normális glikémiás, elhízott személyeknél, sovány alanyoknál és elhízott T2DM-es betegeknél. Ezenkívül azt tapasztaltuk, hogy a magasabb érzelmi étkezési pontszámok kevésbé hangsúlyos GLP ‐ 1 receptor agonista által indukált redukcióval járnak az agyi válaszokban az ételképekre elhízott személyeknél és csak T2DM betegeknél.

Nem találtunk összefüggést az érzelmi táplálkozás és az exenatid által kiváltott változások között a magas kalóriatartalmú agyi válaszokban a nem élelmiszer jellegű képekhez képest. Ebben az elemzésben csak a magas kalóriatartalmú ételek képeit elemzik az összes ételek (magas és alacsony kalóriatartalmú) képek helyett, ami a teljesítmény csökkenését eredményezheti. Ennek eredményeként csökkenhet az érzelmi evéssel való összefüggések meghatározásának valószínűsége. A sovány alanyokban nem találtunk összefüggést az érzelmi étkezés és az exenatid által kiváltott hatások között az ételképekre adott regionális agyi válaszokban. Ennek oka az lehet, hogy a karcsú alanyok alacsonyabb aktiválódást mutatnak az ételképek nézegetésére önmagában, ami akadályozhatja a jelentős összefüggések megtalálásának lehetőségét.

Vizsgálatunk korlátja, hogy a csoportok viszonylag kicsiek voltak. Nem tudtuk egyesíteni a csoportokat a minta méretének növelése érdekében, mert korábban bebizonyítottuk, hogy az ételképekre adott agyi válaszok és az exenatid által kiváltott hatások ezekre a válaszokra csoportonként eltérőek (13). Azonban még ezekkel a kis csoportokkal is szignifikáns összefüggéseket találtunk minden csoportban.

Összefoglalva azt tapasztaltuk, hogy az érzelmi étkezés pozitív kapcsolatban áll az ételválaszokra adott agyi válaszokkal karcsú személyeknél, normoglikémiás betegeknél elhízással és T2DM betegeknél elhízással. Ezenkívül negatív összefüggést találtunk az érzelmi evés és az ételképekre adott agyi válaszok exenatid által kiváltott csökkenése között. Eredményeink azt sugallják, hogy az érzelmi evők fokozottabb agyi reakciókat mutatnak be az ételképek megtekintésére, és kevésbé érzékenyek a GLP-1 receptor aktivációjának ezekre az agyi válaszokra gyakorolt hatásaira. Az érzelmi táplálkozás idegi összefüggéseinek és patofiziológiájának megismerése segíthet az elhízás új kezelési stratégiáinak kidolgozásában, valamint a GLP ‐ 1 receptor agonistákkal történő kezelésre szánt betegcsoportok kiválasztásában.

Köszönetnyilvánítás

A szerzők köszönetet mondanak a vizsgálat minden résztvevőjének. Köszönetet mondanak Jeannette Boeropnak és Sandra Gassmannak az összes tesztnapi kiváló segítségért, valamint Ton Schweigmannnak az MRI-mérésekhez nyújtott technikai segítségért.