Az étrendi glükóz felhasználása metabolikus szindrómában

Marià Alemany

1 Táplálkozás- és élelemtudományi tanszék, Biológiai Kar, Barcelona Egyetem, Barcelona, Spanyolország

2 CIBER elhízás és táplálkozás, Egészségügyi Intézet Carlos III, Spanyolország

Absztrakt

Felülvizsgálat

Diéta és a tápanyagok elérhetősége

A glükózfelesleg kiküszöbölése önmagában is felvet néhány problémát. A glükóz a fő szervek közötti energia alapanyag, amelyet nagy mennyiségben bocsát ki a bélkapu véna-máj rendszer, mivel állítólag a fő étrendi összetevő a keményítő, amely emésztéssel glükózt ad. Az étrendi glükóz hiánya önmagában fiziológiai jel, az éhezés összefüggése, és a lipidkészletek mozgósítását váltja ki [16,17] a test energiaigényének fedezésére. Így a magas lipid-hozzáférhetőség színlelt "éhezésszerű állapotként" értelmezhető, amely megakadályozza a glükóz hatalmas oxidációját [18]. Nyilvánvalóan a lipidek túlzott hozzáférhetősége, mivel a magas zsírtartalmú étrend fogyasztása nem hasonlít valódi éhezéshez vagy energiahiányhoz, hanem a glükóz megőrzése áll fenn; továbbá a magas glükózszint és az energiaellátás fokozza az étrendi aminosavak (paradox módon a feleslegben is) védelmét az energia szubsztrátként történő felhasználásuk ellen [19,20].

A felesleges zsírsavak és a felesleges glükóz kombinációja komoly problémát jelent az energiaegyensúly homoeosztatikus fenntartása szempontjából, amely a metabolikus szindrómára (MS) jellemző állapot [21,22]. A szervezetnek meg kell találnia a módját, hogy megkerülje a szigorú glükózmegőrző intézkedéseket, amelyeket az evolúció során gondosan kidolgoztak és létrehoztak a saját védelme érdekében, például az inzulinrezisztenciát.

Jelen áttekintés során ezek a folyamatok és hatások mind homeosztatikus kontrollrendszerként, mind patogén mechanizmusként mutatkoznak meg a metabolikus szindróma kialakulásában,

Túlzott glükóz- és inzulinrezisztencia

Miután az inzulinrezisztencia megtagadja az izomba jutását, és a csökkent véráramlás korlátozza a zsírszövet felvételt, a fennmaradó glükóz nagy részét csak BAT (a termogenezis fenntartására és a lipidek tárolására) vagy a máj felhasználhatja jelentős mennyiségben. a beleket és -talán - a mikrobiota. A máj kapacitása a glükóz feleslegének kiküszöbölésére korlátozott, mivel a glikogén és a lipidek tárolása korlátozott helyet foglal el [26]. A lipogenezist azonban még ellenáramban is el kell végezni, mivel az étkezési zsírsavak és a triacil-glicerinek amúgy is nagy feleslege miatt ideiglenesen a májban tárolódnak, és várják azok esetleges felszabadulását VLDL-ként. Az exportálatlan energia nagy mennyisége (lipid, glükóz) elősegítheti a máj steatosisát, károsíthatja a máj működését [27]. A magas inzulin elősegíti a glükózfelesleg lipogenezis felé vezetését [28], de a folyamatot korlátozza az acetil-CoA amúgy is túlzott hozzáférhetősége, amely a 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA révén nem alakítható át ketontestekké, mert a magas inzulinszint a glükózszint teljes mértékben gátolja a ketonutat [29]. Ennek eredményeként a glükózszint folyamatosan emelkedik és/vagy magas szinten marad. Most nézzük meg, hová kerülhet a nem kívánt glükóz.

A BAT által fokozott glükózfogyasztás mennyiségileg szignifikáns lehetőséget jelenthet a rágcsálók számára, de kétséges, hogy korlátozott BAT jelenlétben [30,31] emberben ez jelentős horpadást jelenthet a keringő glükóz feleslegében, különösen, ha BAT előnyös szubsztrát ismét a lipid [32].

A túlzott glükóz önmagában veszélyt jelent: ozmotikus tulajdonságai miatt befolyásolhatja a víz egyensúlyát [33], és fokozhatja számos fehérje glikációját (és ennek következtében a funkcióveszteséget), különösen a vérárammal érintkező fehérjékét [34]. Így egy bizonyos határérték felett a glükóz feleslege elveszhet a vizelettel. Mielőtt azonban ezeket a drasztikus intézkedéseket megtennék, a test a glikémiás homeosztázis fenntartására kidolgozott eszközök egész sorával megpróbálja korrigálni a glikémiát. A magas glükózszint csökkenti az étvágyat [35], és így korlátozza az ételek (végül a glükóz) bevitelét. Ez a hatás azonban nagymértékben függ az inzulinszinttől és a funkciótól [36], amelyet viszont befolyásol a lipidfelesleg és más inzulinrezisztenciát kiváltó tényezők [37].

A glükóz bejutását a legtöbb sejtbe az inzulin szabályozza, így funkciójának megváltoztatása éhezteti a sejteket a glükózhoz való hozzáféréstől, még a magas vércukorszint előtt is, és megváltoztatja a szöveti glikogént [38]. A máj glükóz-felhasználásának ellenőrzése nem a transzporton, hanem annak foszforilációján alapul, oly módon, hogy a glükokináz szabályozása kritikus [39], de a hexózok inzulin által szabályozott katabolizmusa a glikolitikus és pentóz-foszfát útvonalakon keresztül végül -és irreverzibilis hozamú acetil-CoA szintén kritikus [40,41]. A máj azon képessége, hogy glükózt glikogénként tároljon, vagy acetil-CoA-vá alakítsa át (a lipidszintézis oxidációja céljából), korlátozott, és nem képes megbirkózni a preferenciális lipidfogyasztás során megmaradt glükózfelesleggel. Ahol elmúlik, akkor a feltételezett glükózfelesleg?

A cukorbetegséget (2. típus) és annak fő okát/tünetét, az inzulinrezisztenciát széles körben a metabolikus szindrómát meghatározó alapvető kóros tulajdonságnak tekintik [42]. Az inzulinrezisztencia ugyanis mind a glikémiát, mind az inzulininémiát növeli, elősegítve a zsír lerakódását [43], és növelve a keringő lipideket [44], amelyek segítenek az artériás feszültség növelésében kombinálva [45]. Ezek a betegségek kiegészítik egymást, és szinergikusan hatnak az energia-felhasználás anyagcsere-szabályozásának romlásában [46].

Az inzulinrezisztencia szorosan összefügg a zsírsavfelesleg rendelkezésre állásával [47,48], és megkönnyíti a zsír lerakódását a zsírban és más szövetekben [49]. Az izom inzulinrezisztencia valójában egy védekező mechanizmus, amelyet halálos csapdában alakít át a túlzott energia-hozzáférhetőség. Korlátozott energiaellátás mellett normál körülmények között a glikémia alacsony (szűkös ellátás), és ennek következtében a legtöbb szövet nem veszi fel a glükózt, az idegszövet [50] és a glikolitikus vörösvérsejtek számára fenntartva [51]. Ilyen körülmények között a test tartalékaiból származó lipidek mobilizálódnak, és keton testeket [52] és zsírsavakat tesznek elérhetővé (NEFA vagy a lipoprotein lipáz aktivitásával felszabaduló zsírsavak) az izom számára. Jelenlétük gátolja az inzulinjelző kaszkádot [53], amely korlátozza a GLUT4 tutajok felszabadulását a sejtfelszínre [54], ezáltal hatékonyan csökkentve a zsírsavak számára a glükózfelvételt [55].

Az alacsony glikémiás indexű szénhidrátok étrendi korlátozása, de lényegében a teljes energiafelhasználás csökkenése segíthet javítani az MS állapotát [65,66] azáltal, hogy csökkenti az ártalmatlanítandó energia/szubsztrátok feleslegét, de ellensúlyozza a glükóz felszívódási görbéjét is a bélből, és ezáltal csökken az inzulinválasz [67].

A felesleges glükóz sorsa

A megnövekedett BAT [68] és az izom [69] termogenezise segíthet kiküszöbölni a fel nem használt étrendi glükóz jelentős részét. Ebben valószínűleg segíthet a korlátozott izom- és zsírszövet-glükóz-oxidáció [70], a máj felhasználása a lipidszintézishez [28] és az energia-felhasználás, beleértve a termogenezist [71], a hiábavaló ciklus és a pajzsmirigyhormon által kiváltott máj mitokondriális vesztesége hatékonyság [72]. Ezek az energiafogyasztási folyamatok szintén hozzájárulhatnak az aminosav-terhelés csökkentéséhez, de valószínűleg kisebb mértékben az aminosav-nitrogén eltávolításának szükségességéből fakadó szűkítések miatt [73].

Így az emberi testek, nem alkalmazkodva az új evolúciós kihíváshoz: a tápanyagok feleslegéhez, megtalálták a módját, bár részben kezelni azokat a problémákat, amelyeket mélyen bejáratott megőrzési és túlélési mechanizmusaink jelentenek a szűkösség ellen, nem pedig maga a felesleg.

Rövid távú adaptációk: lipogenezis, lipidoxidáció, zsírlerakódás nem tartható fenn a végtelenségig; mások (termogenezis, forgalom, növekedés) szintén korlátozottan alkalmazhatók. Csak a szövetek szerkezetét és működését befolyásoló hosszú távú adaptációk, de az anyagcsere útváltásai is (pl. N2 kiválasztódás [78,79]) lehetnek fenntarthatók hosszú ideig. Ezeknek az intézkedéseknek az elfogadása azonban minden esetben a nem erre a célra kidolgozott mechanizmusok kényszerített működését (alkalmazkodását) jelenti, amely közép- és hosszú távon következményekkel jár azáltal, hogy az általunk nagyrészt gyulladásként elismert változásokat hozza létre, a molekuláris alapot. KISASSZONY.

Egyéb kompenzációs mechanizmusok közé tartozik az inzulin szekréciójának aminosavak általi szabályozása [80,81], és az eltolódás a fő inzulin dezaktivációs helyen. Normál körülmények között a máj a portális vénán keresztül kapja az inzulin nagy részét [82,83], amely a hasnyálmirigy vérének normál kivezetése; hiperglikémiás elhízás esetén azonban a máj nem tudja eltávolítani ennek az inzulinnak a nagy részét, aminek következménye a tartósan megnövekedett szisztémás inzulinémia [84]. Számos szövet, például a fehér zsírszövet (WAT), azonban fejleszti azt a képességet, hogy deaktiválja a vér által szállított inzulin jelentős részét [84,85], amely mechanizmus megvédi a szöveteket maguktól. nem kívánt és nem metabolizálható (a normális utak telítettsége miatt) glükózterhelés. Ez segíthet a zsírszövet védelmében, de általánosságban súlyosbítja a glükóz ártalmatlanításának problémáját és az egyre növekvő versenyt a növekvő glükóz- és inzulinszint között.

Máj steatosis és hiperlipidémia

Az SM-ben a koleszterinszintézis előnyben részesíti a véráramból történő felvételét [86]. A máj steatosis csökkenti a máj funkcionalitását, fokozza a koleszterin szintézisét [87], miközben a máj koleszterinfelvétele a hibás inzulinjelzés miatt károsodott [88]. Csökken a keringő HDL-koleszterin [89], de nő az LDL által hordozotté [90,91]. A máj megváltozott funkciója, vagyis a csökkent inzulin eltávolítás [92] és a blokkolt ketontest szintézis [93] közvetett módon kedvez a koleszterin szintézisnek [94] és a plazma lipoproteinekből származó csökkent májfelvételnek [95], ami növeli a hiperkoleszterinémia problémáját.

A máj steatosisában a fehérjeszintézis is megváltozik, nem aminosavak vagy energia hiányában, hanem a lipid eltömődés és a sejtkárosodás miatt [96,97], ami viszont kiváltja a védelmi immunsejtek szaporodását, amelyek további beavatkozást jelentenek a már kifeszített állapotban. májfunkció [98]. A máj steatosisának kialakulásában valószínűleg kulcsfontosságú elem az endoplazmatikus retikulum stressz [99,100], mivel a májban ez a sejt organelle rendszer számos funkcióval rendelkezik [101, 102], amelyek nagyrészt összefüggenek a lipogenezissel és a komplex lipidek szintézisével [103], de olyan fehérjék szintézise (hajtogatása) is, amelyek később lipiddel állnak össze a diktoszómákban, hogy keringő fehérjék vagy lipoproteinek formájában exportálhassák őket [104]. A redox állapot megváltozása vagy a tápanyagok kiegyensúlyozatlan hozzáférhetősége, például azok, amelyek az MS-ben folyamatosan befolyásolják a májat, megváltozott endoplazmatikus retikulum választ, a lipoproteinek összeszerelő vonalának szétesését és a zsír felhalmozódását okozhatják a májban [105].

A szabad gyökök túlzott termelődése és a lipoproteinek oxidációja [106] kombinálódhat a máj károsodásával a lipidfelesleg feleslege miatt, csökkentve a xenobiotikumok feldolgozásának képességét [107]. Az MS-ben a megnövekedett húgysav jelenléte a plazmában meglehetősen állandó [108, 109] azt jelzi, hogy a xantin-oxidáz aktivitás fokozódik [110], ami segít fenntartani az oxidatív károsodást. Feltételezték, hogy az ásványi anyagok relatív hiánya súlyosbíthatja a helyzetet, ez a magnézium [111] és különösen a cink [112] esetében. Ez viszont különböző módon befolyásolja a vas anyagcseréjét [113-115].

A zsírszövet és a hiperglikémia

A WAT-ban nagy a laktáttermelés az inzulinrezisztencia körülményei között, amelyet a felesleges zsírsavak váltanak ki [116], ami a hiperlipidémia, a túlzott lipidfogyasztás és a szükségesnél több energia jelenléte a rendszerben következménye (és amelyet az emberi gépezet képes megszüntetni) [117]. Az inzulinrezisztencia hatékonyan csökkenti az izom képességét a glükóz felvételére [55]; nem befolyásolja az agy glükózfelvételét, és nem terheli túl a májat sem, ami zavartalanul engedi át a glükózt, vagy felhasználja a lipogenezishez (a sérülés sértésére, de a glükózfelesleg veszélyeinek valahogy korlátozására) [118]. A kevés megmaradt hely egyike, amely elegendő ahhoz, hogy felhasználja ezt a glükózfelesleget, a zsírszövet, amely annak ellenére, hogy a sejtmérete korántsem egyenletes, a transzlációs képesség és az anyagcsere-aktivitás [119] kicsi, de dinamikus glikogénraktárakat [120] tartalmaz, meglehetősen érzékenyek a katekolaminokra [ 121]. A WAT inzulinrezisztencia körülményei között is képes beépíteni a vérből származó glükózt [122, 123]. Ezt a glükózt felhasználhatjuk több laktát előállítására (az elhízottaknál megfigyelhető módon) [60], hogy a sejtek működéséhez szükséges ATP-t különböző fokú hipoxia esetén nyerjük [124]. A glükózfelesleg nagy része azonban a lipogenezishez jut [125].

Az adipocita (vagy makrofág) redox egyensúly megváltozása az endoplazmatikus retikulum stressz helyzetét is kiválthatja [134], amely a lipogenezis és a fehérjeszintézis további korlátozásával és/vagy az immunválasz megváltoztatásával súlyosbíthatja a sejtek súlyos állapotát. a szövet (makrofágok esetén) [136].

A test energiafogyasztása nagymértékben függ a sejteken keresztüli véráramlástól, fokozva azok képességét arra, hogy a szubsztrátumokat, gázokat és egyéb vegyületeket a vérárammal cseréljék [137]. Így figyelembe kell vennünk a véráramlás kritikus fontosságát a végső energianyelőn, vagyis a zsírszöveten. A WAT hiányos védelme a lipidek lavinája ellen a WAT lipid vakuolák hatalmas megnövekedését eredményezi. A hipertrófiás szövet nyomást gyakorol önmagára és a környező struktúrákra, korlátozva a véráramlást és esetleg tovább generálva a hipoxiát [138].

A pontos energiafeleslegnek ez az akut kezelése azonban nem tartható végtelenül, nap mint nap, egy életen át, mivel fizikai korlátok vannak a WAT ellenőrizetlen méretnövekedésével szemben. Valójában ezt a határt meglehetősen eltérő WAT-méreteknél érik el a különböző WAT-helyek és egyének esetében, ami azt jelenti, hogy a mese nem teljes, és hogy vannak további tényezők, amelyek megvédik a WAT-ot a megállíthatatlan növekedéstől a halálig [139]

Fehér zsírszövet, az utolsó energia elsüllyed

A WAT-nak két másik fontos megkülönböztető pontja van az összes többi szövethez képest: először is, a WAT nem annyira védett az inzulin által közvetített glükóz beépülés ellen, mint az izom [159] és a máj [160], mivel a WAT a keringés utolsó állomása energia szubsztrátok (glükóz, triacil-glicerin). A WAT-nak be kell vennie azt, amit az összes többi szerv vagy szövet nem tudna felhasználni, mivel nagyrészt energiapufferként működik, hogy felesleges energiát halmozzon fel a gazdagság idején, és felszabadítsa őket hiányban. A második fontos különbség az, hogy képes-e jelentősen megnövelni tömegét az élettani tartományon belül [161]; csak a teljes WAT-tömeg (vagyis a benne lévő lipid) nagyon nagy - és állandó - növekedése válik kóros állapotba: elhízás.

A WAT egyike azoknak a testszöveteknek, amelyek az őssejtekből a preadipocitákba és a teljesen kifejlődött adipocitákba képesek regenerálódni [184], az energiatárolás igényétől függően; a sejtméret többszörösen megváltozhat a triacil-glicerinek gyakran hatalmas felhalmozódása miatt [161], amely rutinszerűen a friss szövet tömegének akár 85% -át teszi ki [185]. A WAT-sejtek száma is gyorsan csökkenhet, ha nincs szükség tárhelyre: a szelektív apoptózis-mechanizmusok levágják a zsírszövet-sejtek számát [186]. Ez a sokoldalúság és a WAT endokrin funkció segít a tárolt lipid energia tömegének szabályozásában [187-189], annak érdekében, hogy az egész test számára elérhető legyen a szűkösség körülményei között [161], gyakran ciklikus módon, ahogyan ez a vándormadarak esete [190], vagy a terhesség/laktáció előtti zsírfelhalmozódás emlősökben [191].

A WAT a gyulladásos folyamatok [138,192,193] fő helyszíne is, amelyek az SM gyökerét képezik. Ez nagyrészt a fent jelzett okoknak köszönhető: kulcsfontosságú energiakontroll-szereplőként betöltött szerepének [194], de annak is, hogy a WAT az utolsó a sorban, ahol a felesleges energiát ártalmatlanítja. Bőséges körülmények között a WAT nem képes eladni a felesleges energiát, amelyet kénytelen elraktározni, megnövekszik, elindítja az immunválaszt [195], amelyet később a betolakodó makrofágok felerősítenek [196,197], és így az elhízás kialakul.

Következtetés

A túlzott energiafogyasztást elsősorban a testtömeget szabályozó normál homeosztatikus mechanizmusok ellensúlyozzák: a táplálékfelvétel csökkenését kiváltó jelek a megnövekedett energiafelhasználással, azaz magasabb termogenezissel, fokozott metabolikus aktivitással (beleértve a megnövekedett fehérjeforgalmat), az általános anyagcsere-hatékonyság csökkenésével (ami valószínűleg a termogén folyamat részének is tekinthető), és végül az energiatárolás fokozása. A magas energiájú étrendek folyamatos kitettsége azonban vagy meghaladhatja e rendszerek lehetőségeit, vagy csökkentheti hatékonyságukat, ami elviselhetetlen felesleges energiafelhalmozódást eredményez a tárolókon. A test szerveinek glikogén és zsír raktározási képessége korlátozott, és a tartalékok túlzott felhalmozódása szövetkárosodást vált ki, ami az immun beavatkozását kényszeríti, bár kevés sikerrel és az anyagcsere-kontroll jelek jelentős (és nagyrészt káros) felszabadulásával, amely a problémát fokozza. A WAT-zsír felhalmozódásának letartóztatása az energia-partíció funkcionalitásának elvesztése árán érhető el, és rendezetlenül hagyja az energia-partíció-vezérlő rendszert, olyan körülmények, amelyek végül az MS-t alkotó metabolikus változások konstellációjában alakulnak ki.

A magas zsírsav-hozzáférhetőség, ami gyakran a zsírokban gazdag, magas energiájú étrend következménye, az inzulinrezisztencia kiváltásával növeli az amúgy is magas emésztési folyamat által generált glükóz-hozzáférhetőséget. Az így keletkező nagy glükózfelesleget nagyrészt az energiafogyasztási folyamatok elősegítésére használják fel, és jelentős részben lipiddé alakulhat tárolás céljából; vagy egyidejűleg magas étrendi zsír esetén azonnali megsemmisítésre használják a hiperglikémia megelőzésére. De ennek a folyamatnak is vannak korlátai, és a felesleges glükóz károsítja a máj-zsírszövet energia-fenntartó tengelyét, amely az egész testre kiterjed, mivel olyan védekezési mechanizmusok vannak, amelyek nem megfelelően próbálják megakadályozni ezeket a károsodásokat. Ennek következményei a gyulladás és az SM kialakulása.

Rövidítések listája

WAT: fehér zsírszövet; BAT: barna zsírszövet; MS: metabolikus szindróma

Versenyző érdekek

A szerző kijelenti, hogy nincsenek versengő érdekei.

Köszönetnyilvánítás

A spanyol kormány Plan Nacional de Investigación en Biomedicina SAF2009-11739 támogatásával támogatott.