Az inzulinhoz kapcsolódó szeborreás keratózisok és súlyos hipoinsulinémiás hipoglikémia egy rosszindulatú szálas daganat által termelt 2-es faktor szekrécióját

Absztrakt

Néhány rosszindulatú daganat ritka jele a többszörös szeborreás keratózisok hirtelen kitörése, az úgynevezett Leser-Trélat jel. Az inzulinszerű növekedési faktor-2 (IGF2) vagy prekurzorának túltermelése a nem-szigeti sejtdaganat hipoglikémiájához kapcsolódó fő mechanizmus. A Doege-Potter szindróma a paraneoplasztikus hipoinsulinémiás hipoglikémia elnevezése szoliter rostos daganat jelenlétében. Ez a jelentés hipoinsulinémiás hipoglikémiában és Leser-Trélat-jelben szenvedő beteg esetét írja le, amely rosszindulatú magányos szálas daganathoz kapcsolódik, IGF2 szekrécióval. Mindkét állapot javult a tumor kivágása után.

Háttér

A bőr morfológiáját endokrin és anyagcsere-betegségek módosíthatják, és a bőrelváltozások ablakként szolgálhatnak a különféle hormonszekretáló daganatok korai diagnosztizálásához és kezeléséhez [1]. Példaként említhetjük a többszörös seborrheás keratózis hirtelen kitörését, amelyet Leser-Trélat jelnek neveznek, és ez inkább adenokarcinómákhoz kapcsolódik, bár összefüggésbe hozható más rosszabb prognózisra utaló daganatokkal [2].

A különböző daganatok hipoglikémiát okozhatnak. A tumoros etiológiák közül az inzulinóma a leggyakoribb ok [3]. Mindazonáltal más, a β-sejtekkel nem összefüggő tumorok hipoinsulinémiás hipoglikémiát okozhatnak azáltal, hogy előállítják az inzulin növekedési faktor-2-t (IGF2) vagy annak prekurzorát, amelyet nagy-IGF2-nek neveznek [3–7]. A Doege-Potter-szindróma paraneoplasztikus hipoglikémia, amelyet magányos rostos daganat okoz [8, 9]. Ez a ritka daganat képes IGF2 prekurzort kiválasztani, amely pro-IGF2 vagy nagy-IGF2 [9, 10].

Ez az esettanulmány egy nem cukorbeteg 81 éves férfit ír le, akinek Leser-Trélat jele és hipoglikémiája mutatkozott egy retroperitoneális rosszindulatú, magányos szálas daganat miatt.

Klinikai eset

Egy 81 éves, primer hypothyreosisban szenvedő férfi 6 hónapig panaszkodott hipoglikémiára utaló tünetekről, progresszív súlyosbodással és hasi fájdalommal. A testében barnás szemölcsös elváltozások gyorsan progresszív megjelenéséről számolt be, amelyek közül az egyik már biopsziás volt (szeborreás keratózisok).

A fizikális vizsgálat során fontosnak mutatta az akromegaloid arcot, az arc, a törzs és a felső végtagok barna szemölcsös elváltozásait (1a. Ábra) és a jobb szélén tapintható tömeget. A hematológiai, a vese- és a májműködés, a vér és a szérum elektrolitértékelése a normális tartományba esett. A hipoglikémia etiológiájának kidolgozását az 1. táblázat mutatja.

Leser-Trélat jele. Többszörös elváltozás az arcon (a) és a beteg hátulján (b) kompatibilis a szeborreás keratózisokkal

A hasi mágneses magrezonancia képalkotása retroperitoneális expanziós tömeget mutatott, 18,6 cm átmérőjű, rendkívül zárva a nagy hasi erek előtt (2. ábra). A távoli metasztatikus elváltozásokat tomográfiai szűréssel kizártuk.

Magányos rostos daganat ettől a pácienstől. a A tömeg MRI megjelenése a koronában repülőgép legnagyobb átmérője 18,6 cm. b MRI T2-súlyozott kép a sagittalban repülőgép demonstrálja a tumor retroperitoneális elhelyezkedését. c kontrasztos MRI keresztirányú repülőgép szilárd és cisztás komponensű lobulált daganatot jelez. d Az 1,5 kg súlyú boncolt minta fényképe két szabálytalan alakú, 14,3 és 13 cm méretű göbös tömeget mutat, amelyeket fibroadipose szövet köt össze. A nekrózis kiterjedt területei voltak

Az IGF2 daganattermelésének tesztelésére összegyűjtöttük: növekedési hormon (GH), IGF1 és IGF2 (radioimmunassay), megerősítve a hipotézist (1. táblázat).

A műtét előtti 2 hónapos várakozási idő alatt frakcionált étrendet, orális prednizont (30 mg/nap), valamint egy éjszakán át tartó intravénás glükózoldat infúziót írtak fel, enyhe hipoglikémia szórványos epizódjaival. A műtét időpontjáig egy kapszulázott daganatot reszektáltak (2. ábra). A hisztopatológiai és immunhisztokémiai elemzések igazolták a rosszindulatú magányos rostos daganatot.

A beteg egészségi állapota helyreállt, és hipoglikémiás krízisek nélkül, valamint 6 hónappal később abbahagyott orális prednizon kezelésre küldték haza és az ambuláns klinikára.

A járóbeteg-rendelőbe történő kinevezéssel nem hivatkozott hipoglikémiás epizódokra, akromegaloid tulajdonságai és bőrelváltozásai involúciót mutattak (1b. Ábra). Helyi sugárterápián kezdett, de az új tomográfiai szűrés metasztatikus betegségre utaló tüdőcsomókat mutatott, bár további hipoglikémiát nem mutatott. A beteg palliatív ellátás mellett döntött, és a diagnózistól számított 18 hónap elteltével meghalt.

Vita

A nem-szigetsejtes daganat hipoglikémiáját minden Whipple-triáddal és hipoinsulinémiás hipoglikémiával rendelkező betegnél meg kell gyanítani [4], mivel számos betegség, hormonhiány és alkoholfogyasztás kizárt [1, 11]. Ennek a betegnek tapintható daganata és progresszív bőrelváltozásai voltak, ami elősegítette a tumoros etiológiát [3, 4, 7, 12].

A seborrheás keratosis jelenléte hozzájárult a daganatos szindróma gyanújához ebben a betegben. Ezt a ritka helyzetet, [13] daganat miatt, Leser-Trélat jelnek nevezik. Az első leírás Hollander 1956-ból származik [2, 14]. A szeborreás keratózis általában fekete vagy barna szemölcsös papulákként jelenik meg, élesen körvonalazva, 3 mm-rel a mellkason és a háton. A szenilitás jele, de az eruptív és hirtelen forma gyulladásos bőrbetegségekből, nemkívánatos gyógyszerreakciókból vagy paraneoplasztikus szindrómából származhat [14, 15]. Az elváltozások főleg a mellkason és a háton jelennek meg, a szokásosnál nagyobbak, és a már meglévő elváltozások megnövekedhetnek [12].

Gyakrabban (68%) fordul elő, hogy a bőr állapota megelőzi a daganat diagnosztizálását [12, 13, 16], és ennek oka a tumor növekedési faktorainak felszabadulása [12]. A leggyakrabban érintett daganatok az adenokarcinómák, de más daganatokat is leírtak [2, 16]. A legjobb kezelés a tumor reszekciója, de a bőr reakciója változó [13]. Noha a patogenezis pontosan nem biztos, a neoplasztikus sejtek által termelt citokinek, mint IGF1 és epidermális növekedési faktor vesznek részt, amelyek az epidermális sejtek felszínén hatnak [16].

A nem szigeti sejttumoros hipoglikémiában szenvedő betegek felében a hipoglikémia a daganat megállapítása után következik be [5], és az éhomi hipoglikémia és a neuroglikopén tünetek gyakoribbak. Ezt a daganatot leggyakrabban az élet ötödik vagy hatodik évtizedében diagnosztizálják, és a tünetek hetekig vagy hónapokig jelentkezhetnek előtte [1, 3, 4, 6, 7, 12]. A súlycsökkenés, a tapintható tömeg és a fájdalom a fő klinikai megnyilvánulás. Ritka betegeknél vannak akromegaloid tulajdonságok [3, 7]. Először 1929-ben írták le, de csak 1988-ban társították az IGF2 termelésével [3, 7, 17, 18].

Általában a keringő érett IGF2 80% -a inaktív marad inzulinhoz hasonló növekedési faktort kötő 3-as fehérjéhez (IGFBP3) és savval labilis alegységhez kötve [7, 19–21]. Nem szigeti sejtdaganatos betegeknél a big-IGF2 mennyisége megnő, és ennek a molekulának a 80% -a csak az IGFBP3-hoz kötődik, így kisebb molekulatömeg képződik, amely átlépi az endotheliális gátat és hat az inzulin receptorokra [4, 7, 20, 22 ].

A fokozott glükózfelvétel, alacsonyabb inzulin- és glükagonszekréció, csökkent lipolízis és máj glükoneogenezis az IGF2 masszív szekréciójának néhány olyan hatása, amelyek hipoglikémiához vezetnek [3, 5]. Az autokrin és parakrin hatás szintén elősegíti a tumor növekedését. A big-IGF2 elnyomja a GH szekréciót, és az IGF1, IGFBP2 szintézis redukcióját okozza [1, 3, 18, 20], növelve az IGF2 biohasznosulását [1, 3, 4, 6, 20, 22].

A laboratóriumi vizsgálatok kimutathatják az IGF2 normális szintjét, de az IGF2/IGF1 megnövekedett arányát. A legfeljebb három arány normálisnak tekinthető; ha tíznél magasabb, nem-ketotikus hipoglikémia és elnyomott GH jelenlétében a beszámolók szerint a nem-szigeti sejtes tumorok hipoglikémiájának gyakorlatilag patognomonikus [7, 9, 11]. A szabad IGF2 vagy prekurzorainak mérése nem széles körben elérhető, de ismert, hogy a szabad IGF2 és a pro-IGF2/IGF1 arány megnövekszik [1, 3, 4, 9]. Alacsonyabb GH- és IGF1-szintek jelenléte és pozitív válasz a glükagon-stimulációs tesztre támogathatja a diagnózist, amikor az IGF2-vizsgálatok nem állnak rendelkezésre [4].

A daganatok általában nagyok és jól differenciáltak, hám- vagy mezenhimális eredetűek, lassan növekszik, a mellkasban, a medencében vagy a retroperitoneumban keletkeznek [1, 3, 6]. A leggyakoribb hámdaganat a hepatocelluláris karcinóma, a mesenchymalis pedig a fibrosarcomák és a magányos rostos tumor [3, 5, 7, 10, 23]. Ez utóbbi ritka, széles körben elterjedt neoplazma, amely mellhártyát, tüdőt, kismedencei és hasi szerveket vagy retroperitoneumot érint [9, 10, 23]. A férfiakat és a nőket egyaránt érinti, 50% -uk tünetmentes volt, és a többségük diagnosztizálásakor incidalomának bizonyult. A legtöbb tünetekkel járó daganatok extrathoracalis elhelyezkedéssel és tömeges hatásokkal járnak (vizeletretenció, vénás trombózis és hasi fájdalom) [23].

A magányos rostos daganat általában jóindulatú klinikai lefolyást követ, bár a nagy daganatok bizonyos esetekben távoli metasztázis vagy lokális kiújulás léphet fel. Az extra mellkasi elhelyezkedés, a paraneoplasztikus hipoglikémia, a pozitív margók, a magas cellularitás és a mitotikus aktivitás, a nekrózis és a nukleáris pleomorfizmus a rosszabb klinikai eredmény előrejelzői [10, 23].

A magányos rostos daganat okozta hipoglikémiáról Doege és Potter számolt be először 1929-ben. Azóta ezt a megállapítást Doege-Potter-szindrómának hívják, de nagyon ritka (az összes magányos rostos daganat kevesebb mint 5% -a) [8–10]. Jason és mtsai. csak kettő mutatott hipoglikémiát [23].

A szövettantól függetlenül a műtéti reszekció a választott terápia. A teljes műtéti reszekció megoldja a hipoglikémiát [3, 7, 9, 24], és megfordítja az akromegaloid fenotípus eseteit [4]. Ha a teljes reszekció lehetetlen, a debulking technikát felhasználhatjuk a hipoglikémia enyhítésére vagy egyes esetekben teljes megoldására [7]. Az adjuváns terápia, például a tumor embolizációja, a sugárterápia vagy a kemoterápia más esetekben sikereket hozhat [3, 7].

A hipoglikémia elkerülésére szolgáló rövid távú intézkedések közé tartozik a kortikoid, a glükagon, a diazoxid és a glükóz bevitele. Amikor a hipoglikémia műtéti beavatkozás után is fennáll, többféle orvosi módszert alkalmaztak. Bár ezek közül a tumorok közül sok rendelkezik szomatosztatin receptorral, az analógok alkalmazása nem volt hatékony a hipoglikémia szabályozásában, és a szomatosztatin analóg szcintigráfia nem tudta megjósolni a kezelési választ [3].

Számos jelentés ismert a rekombináns növekedési hormon sikeres kezeléséről, bár ez nem normalizálja az IGF2 szintjét. Ennek ellenére ez a terápia drága, nagy dózisokat igényel, és számos káros hatással jár [4, 12]. Akromegaloid tulajdonságok esetén kerülni kell a használatát [4].

A legjobb klinikai kezelési lehetőség a hipoglikémiára azonnali hatást gyakorló glükokortikoidok alkalmazása 30–60 mg/nap prednizonnak megfelelő dózisokban [3, 4]. Mérsékelt és nagy dózisok is elősegíthetik a tumor csökkentését [7]. Ez az egyetlen olyan gyógyszeres kezelés, amely képes elnyomni az IGF2 tumor termelését, ami a C-peptid, az inzulin és a glükóz normális szintjéhez vezet [7, 14].

Az angol szakirodalom áttekintése szerint a Leser-Trélat jel és a magányos rostos daganat által okozott hipoinsulinémiás hipoglikémia rendkívül ritka. Whipple triádja és hipoinsulinémiás hipoglikémiája, alacsony GH- és IGF1-szinttel utal a diagnózisra, és az IGF2/IGF1 arányának növekedése megerősíti. Néhány héttel a műtét után a beteg hypoglykaemia remissziót mutatott glükokortikoidok használata nélkül, valamint javította a szeborreás keratózist és az akromegaloid tulajdonságokat.

Hivatkozások

Ngonga GF, Ferrari D, Lorusso L, Gasparetto C, Neznama E, D’Abramo M, Ricevuti G. Paraneoplasztikus szindrómák: patogenetikai elméletek, klinikai szempontok és terápiás megközelítés. Ann Ital Med Int. 2005; 20 (1): 28–38.

Bártholo RM, Bártholo TP, Florião RA. Leser-Trélat — Um sinal clínico revisitado. Pulmão RJ. 2009; 18 (1): 53–6.

Dynkevich Y, Rother KI, Whitford I és mtsai. Daganatok, IGF-2 és hipoglikémia: betekintés a klinikára, a laboratóriumba és a történelmi archívumba. Endocr Rev. 2013; 34 (6): 798–826.

Bodnar TW, Acevedo MJ, Pietropaolo M. nem szigeti sejtes tumor hipoglikémia kezelése: klinikai áttekintés. J Clin Endocrinol Metab. 2014; 99 (3): 713–22.

Iglesias P, Diez JJ. A tumor által kiváltott hipoglikémia klinikai frissítése. Eur J Endocrinol. 2014; 170 (4): R147–57.

Hizuka N, Fukuda I, Takano K, Asakawa-Yasumoto K, Okubo Y, Demura H. Nem szigeti sejtes tumor hypoglykaemiában szenvedő betegek szérum nagy molekulatömegű inzulinszerű növekedési faktor ii formája o-glikozilezett *. J Clin Endocrinol Metab. 1998; 83 (8): 2875–7.

Dutta P, Aggarwal A, Gogate Y és mtsai. Nem szigeti sejtdaganat által kiváltott hipoglikémia: öt eset jelentése és az irodalom rövid áttekintése. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2013; 2013: 130046.

Roy TM, Burns MV, túlzottan DJ, túrós BT. A pleura magányos rostos daganata hipoglikémiával: a Doege-Potter-szindróma [absztrakt]. J Ky Med Assoc. 1992; 90 (11): 557–60.

Schutt RC, Gordon TA, Bhabhra R és mtsai. A hipoinsulinémiás hipoglikémiával járó Doege-Potter-szindróma malignus extrapleurális szoliter rostos daganatos betegekben: esettanulmány. J Med Case Rep. 2013; 7 (1): 1.

Hadju M, Singer S, Maki RG, Schwartz GK, Keohan ML, Anonescu CR. Az IGF2 túlzott expressziója a magányos rostos daganatokban független az anatómiai elhelyezkedéstől és összefügg az imprinting elvesztésével. J Pathol. 2010; 221 (3): 300–7.

Teale JD, Marks V. Nem megfelelően szignifikánsan megemelkedett plazma inzulinszerű II növekedési faktor az elnyomott inzulinszerű növekedési faktor I-hez képest a nem-szigeti sejtdaganat hipoglikémia diagnózisában [absztrakt]. Clin Endocrinol. 1990; 33 (1): 87–98.

Mohammedi K, Khalil CA, Olivier S, Benabad I, Roussel R, Marre M. Paraneoplasztikus hipoglikémia egy rosszindulatú magányos rostos daganatos betegben. Endocrinol Diabetes Metab Case Rep. 2014; 2014: 140026.

Husain Z, Ho JK, Hantash BM. Leser-Trélat jele és áljele: esetjelentések és az irodalom áttekintése [absztrakt]. J Drugs Dermatol. 2013; 12 (5): e79–87.

Baxter RC, Holman SR, Corbould A, Stranks S, Ho PJ, Braund W. Az inzulinszerű növekedési faktorok és kötőfehérjeik szabályozása glükokortikoiddal és növekedési hormonral nonislet sejtdaganat hipoglikémiában [absztrakt]. J Clin Endocrinol Metab. 1995; 80 (9): 2700–8.

Eastman KL, Knezevich SR, Raugi GJ. Az adalimumab használatához kapcsolódó eruptív szeborreás keratózisok. J Dermatol Case Rep. 2013; 7 (2): 60–3.

Silva JA, Mesquita Kde C, Igreja AC és mtsai. Paraneoplasztikus bőr megnyilvánulások: fogalmak és frissítések. An Bras Dermatol. 2013; 88 (1): 9–22.

Nadler WH, Wolfer JA. Az elsődleges májsejtes karcinómához kapcsolódó hepatogén hipoglikémia [absztrakt]. Arch Intern Med. 1929; 44 (5): 700–10.

Mohammedi K, Khalil CA, Olivier S, Benabad I, Roussel R, Marre M. Az inzulinszerű növekedési faktor ii szintézise és szekréciója egy lejomyosarcoma társult hipoglikémiával [absztrakt]. N Engl J Med. 1988; 319: 1434–40.

Marks AG, Carroll JM, Purnell JQ, Roberts CT Jr. Az IGF-II prekurzorok plazmaelosztási és jelátviteli tevékenységei. Endokrinológia. 2011; 152 (3): 922–30.

Miraki-Moud F, Grossman AB, Besser M, Monson JP, Camacho-Hüber C. Gyors módszer a szérum pro-inzulin-szerű növekedési faktor-II elemzésére nem-szigeti sejtdaganat hipoglikémiában szenvedő betegeknél. J Clin Endocrinol Metab. 2005; 90 (7): 3819–23.

Tsuro K, Kojima H, Okamoto S és mtsai. A glükokortikoid terápia enyhítette a hipoglikémiát inzulinszerű II-es növekedési faktort termelő szoliter rostos daganatban. Intern Med. 2006; 45 (8): 525–9.

Steigen SE, Schaeffer DF, West RB, Nielsen TO. Az inzulinszerű növekedési faktor 2 kifejeződése mezenhimális neoplazmákban. Mod Pathol. 2009; 22 (7): 914–21.

Gold JS, Antonescu CR, Hajdu C és mtsai. A magányos rostos daganatok klinikopatológiai összefüggései. Rák. 2002; 94 (4): 1057–68.

Alkemade GM, Bakker M, Rikhof B és mtsai. Hipoglikémia nagy „nagy” -IGF-II-termelő daganattal rendelkező páciensnél. J Clin Endocrinol Metab. 2013; 98 (8): 3113–4.

A szerzők hozzájárulása

Az összes szerző részt vett a betegellátásban a kórházi kezelés alatt. Értékelték a diagnózist, megbeszélték a klinikai kezelést és megbeszélték a meggyőző diagnózishoz szükséges vizsgálatokat. Az ALGM volt az első endokrinológus, akivel kapcsolatba léptek a betegek kórházi kezelése során. Emellett elvégezte az irodalmi áttekintést és elkészítette ezt a kéziratot. A DM orvosi segítséget nyújtott a betegnek, és hozzájárult a szükséges vizsgák megszerzéséhez is. A klinikai esetjelentéshez ő is összegyűjtötte az orvosi nyilvántartást. Az SAD részt vett a kézirat átdolgozásában. A JRS koordinálta a beteg kezelését és irányította a diagnózis megerősítésére szolgáló lépéseket. Részt vett a kézirat átdolgozásában. Minden szerző követte a beteg fejlődését, és jóváhagyta a kézirat végleges változatát.

Szerzői információk

Hovatartozások

Endokrinológiai osztály, Escola Paulista de Medicina, São Paulo Szövetségi Egyetem, São Paulo, SP, Brazília

Andreia Latanza Gomes Mathez, Debora Moroto, Sergio Atala Dib és Joao Roberto de Sa

A PubMed Google Scholar alkalmazásban is kereshet erre a szerzőre