Az elhízás és az inzulinrezisztencia csökkent aktivitással jár az agy központi memória régióiban

Absztrakt

Az állatokon és az embereken végzett egyre növekvő kutatások arra utalnak, hogy az elhízás társulhat tanulási és memóriahiánnyal, és különösen az epizodikus memória csökkenésével. A rágcsáló modellek a hippocampust az elhízással kapcsolatos memóriazavarokba vonták be, de az elhízott emberek epizodikus memóriahiányának hátterében álló idegi mechanizmusok továbbra sem meghatározhatók. Ebben a tanulmányban a sovány és elhízott emberi résztvevőket fMRI segítségével szkennelték, miközben kitöltötték a What-Where-When epizodikus memória tesztet (a „Kincsvadász feladat”), amely értékelte a korábban integrált elemek, térbeli és időbeli részletek emlékezésének képességét kódolt összetett események. Karcsú résztvevőknél a Kincsvadász feladat jelentős aktivitást váltott ki az agy olyan régióiban, amelyekről ismert, hogy fontosak az epizodikus emlékek felidézésében, mint például a hippokampusz, a szögletes gyrus és a dorsolaterális prefrontális kéreg. Az elhízás és az inzulinrezisztencia egyaránt jelentősen csökkent funkcionális aktivitással járt együtt a mag visszaemlékezési hálózatában. Ezek a megállapítások azt jelzik, hogy az elhízás az agyi területek epizódos memóriát támogató csökkent funkcionális aktivitásával jár, és hogy az inzulinrezisztencia kulcsszereplő lehet ebben az asszociációban.

1. Bemutatkozás

Az elhízás a korai halálozás egyik fő kockázati tényezője (Kopelman, 2000), és óriási pénzügyi terhet ró az egészségügyi szolgáltatókra világszerte (Gorsky et al., 1996). Mivel az Egyesült Államok lakosságának fele jelenleg túlsúlyos vagy elhízott (Egészségügyi Világszervezet, 2010), és a prevalencia növekszik, ennek az állapotnak a neurobiológiai összefüggéseinek megértése egyre fontosabbá válik.

Egyre több irodalom kutatja az elhízás és a kognitív egészség összefüggését (Prickett et al., 2015). Számos tanulmány kimutatta, hogy negatív összefüggés van az elhízás antropometriai mutatói, például a testtömeg, a testtömeg-index (BMI) vagy a derék kerülete (WC), és a kognitív teljesítmény között, különösen a rosszabb vezetők között. funkció (Barkin, 2013, Gunstad et al., 2007). Más kutatások azonban nem találtak ilyen összefüggést (van Boxtel és mtsai, 2007), vagy akár csak kis pozitív összefüggéseket is találtak a megismeréssel (Kuo és mtsai, 2006). Az egyik sajátos kognitív terület, amelyet az elhízás károsodásának jeleznek, az epizodikus memória. Jelentős bizonyíték van arra, hogy az elhízás rágcsálómodelljeiben csökkent a memória teljesítménye (Jurdak et al., 2008, Popovic et al., 2001). Az emberek elhízása a verbális tanulás mérőszámainak gyenge teljesítményével, például késleltetett felidézéssel és felismeréssel (Cournot és mtsai., 2006, Gunstad és mtsai., 2006), valamint vizuális mit-hol-mikor epizodikus memóriafeladatokkal társult (Cheke et. al., 2016). Ugyanakkor ez az összefüggés a memóriával még mindig nem minden vizsgálatban látható (Conforto és Gershman, 1985, Nilsson és Nilsson, 2009).

A viselkedési szakirodalom vegyes eredményeit a képalkotó vizsgálatok tükrözik. Willette és Kapogiannis (2015) olyan cikkeket tekintett át, amelyek közvetlenül vagy közvetetten foglalkoztak az adipozitás (leggyakrabban a BMI által meghatározott) és az agy térfogatának összefüggésével. Az alacsonyabb globális szürkeállomány-mennyiség felé irányuló általános tendencia minden korosztályban megtalálható volt. Különösen negatív összefüggést találtak a BMI és a térfogat között a prefrontális kéregben az adott területet értékelő 17/23 tanulmányban (Maayan et al., 2011, Pannacciulli et al., 2006, Smucny et al., 2012, Ursache et al., 2012, Weise és mtsai, 2013), bár egy tanulmány összefüggést mutatott a másik irányban (Taki és mtsai, 2008). A temporális lebeny eredményei vegyesebbek voltak; A temporális lebeny térfogatának vizsgálatára szolgáló 14/22 tanulmány megnövekedett atrófiát talált adipozitással (Brain Development Cooperative Group, 2012; Pannacciulli és mtsai, 2006; Weise és mtsai, 2013), míg mások nem, és csak a tanulmányok 11/28-a kifejezetten a hippokampusz térfogatának vizsgálata negatív összefüggést talált az elhízással (Anan és mtsai, 2010, Bruehl és mtsai, 2011, Debette és mtsai, 2010, Ho és mtsai, 2011, Ho és mtsai, 2010a, Ho és mtsai, 2010b, Jagust és mtsai, 2005, Kurth és mtsai, 2013, Taki és mtsai, 2008) két tanulmányával, amelyek a másik irányú asszociációkról számolnak be (Kurth és mtsai, 2013, Widya és mtsai, 2011).

Az elhízás epizodikus memóriájának eddig csak egy funkcionális képalkotó vizsgálata volt. Boraxbekk és mtsai. (2015) 20 túlsúlyos középkorú nőt 6 hónapig módosított paleolit étrendre vagy szokásos egészséges étrendre osztott be. A szerzők az epizodikus memóriát arc-névfelismerési paradigmával értékelték, miközben funkcionális mágneses rezonancia képalkotással vizsgálták az agyi aktivitást az étrendi beavatkozás előtt és után. A diétás beavatkozások után a memória teljesítménye jelentősen javult (a két csoport között nem volt különbség), és a derék kerületeinek csökkenése szignifikánsan korrelált a megnövekedett agyi aktivitással a felső temporális gyrusban és az insulában. Ennek a tanulmánynak az eredményeit azonban több okból is nehéz értelmezni. Először is, egy felismerési arcnév paradigma számos mnemónikus folyamatra támaszkodhat, és nem mondható el, hogy kifejezetten az epizodikus memóriát értékelné. Másodszor, a kontrollcsoport hiánya miatt, és mivel ugyanazokat a memória ingereket használták a beavatkozás elején és végén, problematikus meghatározni, hogy a teljesítmény és az agytevékenység változásának milyen mértékű várható az étrendi beavatkozás nélkül ez alatt időszak.

Az elhízás és a megismerés közötti összefüggés vizsgálatának egyik fő kérdése az elhízott népesség heterogenitása. Míg az „elhízás” meghatározása a túlzott zsírosság mellett történik, a testtömeg-indexnek megfelelő egyének jelentősen változhatnak olyan társbetegségekben, mint a magas vérnyomás és az inzulinrezisztencia, és ezek a tényezők közvetíthetik az elhízás és a kogníció közötti kapcsolatot. Például Gonzales és mtsai. (2010) értékelte az elhízásra gyakorolt hatást a funkcionális aktivitásra 2 hátsó munkamemória feladat során 32 kognitívan normális középkorú felnőttnél, akiknek BMI-je az egészséges tartománytól az elhízottig terjed. Ezenkívül a szerzők az inzulinérzékenységet vizsgálták mint a BMI és az agytevékenység közötti kapcsolatot közvetítő potenciális tényezőt. Megállapították, hogy az elhízott csoport lényegesen alacsonyabb feladattal kapcsolatos aktivitást mutatott a jobb parietalis kéregben (BA 40/7), mint akár a normál, akár a túlsúlyos csoportnál; olyan hatást, amelyet teljes mértékben az inzulinérzékenység közvetített.

Megalapozott tény, hogy az elhízás növeli az inzulinrezisztencia és a 2-es típusú diabetes mellitus kockázatát (Bonadonna et al., 1990, Matsuzawa et al., 2011). A cukorbetegség jelenleg mintegy 250 millió embert érint világszerte (Cole és mtsai, 2007), és különösen az idősebb felnőtteknél fordul elő (Wild és mtsai, 2004). Míg a cukorbetegség által okozott szisztémás károsodás jól le van írva (Zhao et al., 2010), a kutatók csak nemrég kezdték felismerni az inzulin és az inzulinrezisztencia jelentőségét az agy és a kognitív egészség szempontjából.

Az inzulin egy hasnyálmirigy-sejtek által felszabadított peptid, amelynek mind a periférián, mind a központi idegrendszerben több funkciója van. Az, hogy az inzulin szintetizálódik-e a felnőtt agyban, vita tárgya, azonban ismert, hogy könnyen átjut a vér-agy gáton és számos fontos funkciót lát el az agyban (Abbott és mtsai, 1999, Banks és mtsai, 1997, Baskin és mtsai. al., 1987, Baura és mtsai, 1993, Chiu és mtsai, 2008; Zhao és Townsend, 2009). Az inzulinreceptorok nagy koncentrációban jelennek meg az agykéregben és a hippocampusban (Baskin és mtsai., 1987, Havrankova és mtsai., 1978a, Havrankova és mtsai., 1978b, Lathe, 2001, Unger és mtsai., 1991). inzulintartalmú idegsejtek, inzulinreceptorok és glükóz transzporter izoformák együttes lokalizációja a hippocampusban és a mediális temporális lebenyben (Grillo et al., 2009). Számos javasolt mechanizmus létezik, amelyek segítségével az inzulin módosíthatja a tanulást és a memóriát: Ilyenek például a glükózfelvétel stimulálása a kulcsfontosságú régiókban (Grillo és mtsai, 2009), az NMDA expressziójának modulálása a sejtmembránban, befolyásolva a hosszú távú potencírozás indukcióját (LTP).; Skeberdis, Lan, Zheng, Zukin és Bennett, 2001) és az acetilkolin és a noradrenalin központi idegrendszeri szintjének modulálása (Figlewicz et al., 1993, Kopf és Baratti, 1996).

Míg a pontos mechanizmusok, amelyek révén az inzulin befolyásolja a tanulást és a memóriát, még nem teljesen tisztázott, számos bizonyíték arra utal, hogy az inzulinszint és/vagy a szabályozás változása jelentős következményekkel járhat a megismerés szempontjából. Az inzulinadagolás deklaratív memóriára gyakorolt hatását emberi és állatmodellekben vizsgálták, és megbízhatóan jótékony hatást mutat. Patkányokban az inzulin intracerebroventrikuláris beadása javítja a passzív elkerülési feladatok teljesítményét (Park és mtsai., 2000), míg az intranazális inzulinadagolás jobb teljesítményt eredményezett a labirintus és a radiális kar feladataiban (Francis és mtsai., 2008). Emberekben az inzulin intravénás infúziója (miközben a glükózszint stabil marad) javítja a hippokampustól függő (szójegyzéki) memóriát (Kern et al., 1999), és ezeket a megállapításokat az inzulin intranazális infúzióit alkalmazó kísérletek tükrözik. (Benedict et al., 2004, Benedict et al., 2008, Hallschmid et al., 2008, Stockhorst et al., 2004). Például Benedict és munkatársai kimutatták, hogy a deklaratív memória (a szavak listájának paradigmáival mérve) javítható egészséges, egészséges fiatal személyekben 8 hetes intranazális inzulinadagolással.

Az inzulinrezisztencia (IR) nagy vonalakban definiálható, mint az inzulin inzulinra adott csökkent reakciókészsége (Goldstein, 2002), amelyet a periféria és az agy glükózszintjének fenntartásához szükséges magasabb inzulinszint jellemez. A növekvő bizonyítékok az inzulinrezisztenciát összekapcsolják a kognitív hanyatlással és a neurodegenerációval (pl. Craft et al., 2013). A középkorú felnőttek magasabb IR-értéke közvetíti a memória rosszabb teljesítményét és a GM térfogatának nagyobb csökkenését egy 4 éves periódus alatt (Willette és mtsai, 2013), amely támogatja a demencia javasolt 7–13% -os növekedését 2-es típusú cukorbetegség esetén. (Biessels és Kappelle, 2005, Craft és mtsai, 2013, Craft és Watson, 2004, Roriz-Filho és mtsai, 2009, Schrijvers és mtsai, 2010). Valójában az MCI és AD betegeknél az inzulinrezisztencia markerek magasabb szintje a plakktól és a gubanc terheléstől független, a munka- és epizodikus memória tesztjeinek rosszabb teljesítményével jár. Ezek a megállapítások azt sugallják, hogy az inzulinjelzés zavarai közvetlenül összefüggenek a kognitív státussal idősebb felnőtteknél (Talbot és mtsai., 2012), nem pedig a beta- amiloid és a gubancok növekedésével járnak, bár erre az útra is van bizonyíték (Cole és Frautschy, 2007). Ezenkívül a kísérleti adatok arra utalnak, hogy az inzulin intranazális infúziói felhasználhatók a verbális memória javítására akutan és krónikusan ezeknél a betegeknél anélkül, hogy befolyásolnák az inzulint vagy a glükózt a periférián (Reger és Craft, 2006, Reger et al., 2008a, Reger és mtsai., 2008b).

A hosszú távú inzulinrezisztencia a diabetes mellitus kulcsfontosságú diagnosztikai kritériuma. Az 1. és a 2. típusú cukorbetegség csökkent memóriával és végrehajtó funkciókkal jár (Awad et al., 2004, Grodstein et al., 2001, Kodl és Seaquist, 2008, Messier, 2005, Munshi et al., 2006, Perlmuter et al. (1984, Weinger és mtsai, 2008). Az 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő gyermekek iskolai teljesítménye és IQ-mutatója rosszabb, mint nem cukorbeteg társaiké (Dahlquist et al., 2007, Fox et al., 2003, Northam et al., 2001, Schoenle et al., 2002), és ezek a károsodások felnőttkorig fennmaradnak (Ryan, 2006). Strukturális idegképalkotó vizsgálatok azt sugallják, hogy az 1-es és a 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő egyének kortikális és subkortikális atrófiát mutatnak be, ideértve a hippocampust és az amygdalát is, amelyek káros kognitív teljesítményhez kapcsolódnak (Akisaki et al., 2006, Dejgaard et al., 1991, den Heijer et al., 2003, Longstreth és mtsai, 1998, Perantie és mtsai, 2007). Ezek az eredmények a kardiovaszkuláris egészség kontrollálása után is jelentősek voltak. Valójában szoros kölcsönhatás alakult ki a cukorbetegség és a magas vérnyomás között, így a mindkét állapotot mutató személyek többszörösen nagyobb kockázatnak voltak kitéve, mint azok, akik önmagában bármelyik betegségben szenvedtek (Lobnig et al., 2006). Végül a kognitív hanyatlás és a neurodegeneráció nem csak magában a cukorbetegségben, hanem a pre-diabéteszben is fokozódik (Luchsinger et al., 2004), amelyben inzulinrezisztencia van, de még mindig elegendő mennyiségű inzulint termelnek a nyilvánvaló cukorbetegség megelőzésére (Cole et al., 2007; Luchsinger et al., 2004; Yaffe et al., 2004).

Összefoglalva, ennek a vizsgálatnak négy központi jóslata van: Először is, hogy a Kincsvadász feladat az ellenőrzési feladathoz képest megnövekedett aktivitással fog társulni az érdeklődő régiókban, amelyek hagyományosan epizodikus memóriához kapcsolódnak. Másodszor, hogy az elhízás a Kincsvadász feladat minden aspektusában a teljesítmény csökkenésével jár. Harmadszor, hogy ezt a károsodást csökkent aktivitás kíséri epizódos memóriaterületeinkben, és végül, hogy az inzulinrezisztencia ugyanolyan vagy nagyobb mértékben befolyásolja a memóriát és a memóriával kapcsolatos agyi aktivitást, mint a BMI.

2. Anyagok és módszerek

2.1. Résztvevők

Harmincnégy, 18–36 éves jobbkezes résztvevőt vettek fel, közülük 17 elhízott (testtömeg-indexként [BMI]> 30) és 17 karcsú (BMI 18–25), mindkét csoport 58% nő volt. Két résztvevő (1 elhízott és 1 sovány, mindkét nő) adatait kizártuk technikai problémák (N = 1) és strukturális rendellenességek miatt, amelyek nyilvánvalóvá váltak a résztvevő MRI vizsgálatán (N = 1). A BMI és az inzulinrezisztencia (IR) nagymértékben összefüggő változóival kapcsolatos viselkedési és idegi különbségek vizsgálatához a mintát kétszer kellett csoportosítani és elemezni, egyszer BMI és egyszer inzulinrezisztencia alapján. Ezen csoportosítások részleteit az 1. táblázat mutatja. Ebben az átcsoportosításban 8 egyén (25%) „mozgó” csoport vett részt: a magas IR csoport 12 elhízott és 4 sovány, az alacsony IR csoport pedig 12 sovány és 4 elhízott.

Asztal 1.

A résztvevők (N = 32) demográfiai adatai BMI (balra) vagy inzulinrezisztencia (jobbra) csoportosítva.