Az inzulinrezisztens elhízott embereknél csökken a szerotonin transzporter kötődése a Diencephalonban

Mireille J. Serlie

Akadémiai Orvosi Központ, Amszterdami Egyetem

NL-1105 AZ Amszterdam (Hollandia)

Kapcsolódó cikkek a következőhöz: "

Facebook
Twitter
LinkedIn
Email

Absztrakt

Bevezetés

A diencephalicus szerotonerg rendszer mellett a striatalis dopamint összefüggésbe hozzák a testtömeggel és a glükóz anyagcserével. Az elhízott alanyoknál alacsonyabb a striatális dopamin D2/3 receptor (D2/3R) kötődési képessége [13], és a striatális D2/3R kötődése összefügg az inzulinérzékenységgel [14]. Ezenkívül a D2R knockout egereknek tompított inzulinválaszuk van és glükóz-intoleránsak [15]. A dopaminerg szignálok fokozása rágcsálókban és emberekben a dopamin receptor agonista bromokriptin alkalmazásával javítja a glükóz anyagcserét [16,17], és elhízott rágcsálóknál ez a striatális dopamin transzporter (DAT) expressziójának növekedésével jár [18].

Megvizsgáltuk, hogy különbözik-e a SERT kötése a diencephalonban, és különösképpen a hipotalamuszban, valamint a striatumban a DAT kötődése, amelyet 123 I-FP-CIT egyfoton emissziós komputertomográfiával (SPECT) mértek, a sovány, inzulinrezisztens elhízott (IRO) és inzulinérzékeny elhízott (ISO) emberek.

Mód

Tárgyak

12 elhízott alany (10 nő és 2 férfi; átlagéletkor 31,7 ± 8,9 év; átlagos BMI 36,6 ± 4,4) és 8 életkornak megfelelő sovány kontroll (minden nő; átlagéletkor 30,9 ± 10,5 év; átlagos BMI 21,3 ± 1,3). Minden nő premenopauzás volt, és a méréseket a menstruációs ciklus follikuláris fázisában végezték. A résztvevők önmaguk szerint jó egészségi állapotban voltak, normális máj-, vese- és pajzsmirigy-működésük volt, nem dohányoztak, és nem használtak semmilyen gyógyszert. Ezenkívül minden alanynak a befogadást megelőző 3 hónapban önállóan jelentett stabil súlya volt. 75 grammos glükóz-tolerancia tesztet hajtottak végre a nem diagnosztizált cukorbetegség kizárására [19]. Kizárták az anyaggal visszaélőket, a műszakban dolgozókat és a pszichiátriai vagy étkezési rendellenességekkel (pl. Falás, visszatartó étkezés) szenvedő személyeket, valamint a terhes nőket. Terhességi tesztet végeztek a felvételkor. A vizsgálati protokollt az Amszterdami Egyetem Akadémiai Orvosi Központjának intézményi felülvizsgálati testülete hagyta jóvá, és a 2008. októberi helsinki nyilatkozatnak megfelelően hajtották végre. A vizsgálat jellegének magyarázatát követően minden résztvevő írásos tájékoztató beleegyezést kapott.

A SERT és a DAT képalkotása

Minden résztvevő SPECT képalkotáson esett át a 123 I-FP-CIT (DaTSCAN) radioligandummal. Összesen 115 MBq dózist (110-120 MBq tartomány; fajlagos aktivitás> 750 MBq/nmol; radiokémiai tisztaság> 98%, a GMP kritériumai szerint állítottak elő a GE Healthcare-nél, Eindhoven, Hollandia) intravénásán adták be. Ez a nyomjelző felhasználható a sztriatális DAT és az extrasztriatális SERT kötés képalkotására. A SERT és a DAT kötése megfelelően vizualizálható és mennyiségileg meghatározható a diencephalon [(hipo) thalamus régióban], illetve a striatumban a bolusinjekció után 2, illetve 3 órával a korábban leírtak szerint [20]. A résztvevőket 10: 30-kor (2 órával a radiotracer injektálása után) és 11: 30-kor (3 órával az injekció után) pásztáztuk egy éjszakai böjt után. Minden résztvevőt kálium-jodiddal előkezeltünk, hogy megakadályozzuk a szabad radioaktív jodid pajzsmirigy-felvételét. A SPECT képalkotást 12 detektoros, egyrészes agy-dedikált szkennerrel (Neurofocus 810; Strichman Medical Equipment, Cleveland, Ohio, USA) használtuk, a korábban leírt felvételi protokoll alkalmazásával, kis módosításokkal (szelvények közötti távolság 5 mm; felvételi idő 210 s/szelet) [20]. Az összes vizsgálatot 3D módban rekonstruáltuk és korrigáltuk a csillapítás szempontjából.

T1-súlyozott agyi MRI-vizsgálatot végeztünk anatómiai referencia céljából egyenként 3,0T-os Philips Interna szkenneren (Philips Healthcare, Best, Hollandia), szabványos fejtekerccsel.

Képelemzés

Az első elemzés során egy érdekes régió (ROI) elemzést végeztünk a striatumban, az egész diencephalonban (amely magában foglalja a thalamus, subthalamus, hypothalamus és epithalamus) és a hipotalamuszban való specifikus kötődés meghatározására. Rögzített ROI-k felhasználásával végzett ROI-elemzést egy jól képzett kutató (K.E.K.) végezte el a korábban leírtak szerint [21]. Röviden, a négy egymást követő, a legnagyobb kötődésű szeletet választottuk ki a DAT-hoz (az injekció után 3 órával) és a SERT-hez (az injekció után 2 órával) való kötődés értékeléséhez. Feltételeztük, hogy a kisagyban végzett aktivitás (3 egymást követő szelet) nem helyettesíthető kötést (nemspecifikus kötést és szabad radioaktivitást) képvisel. A nem specifikus kötési arányt (SNS-BR) kiszámítottuk (ROI-kötés - kisagyi kötés)/kisagy kötés, amelyet kimeneteli mérőszámként használtunk (kötési potenciál). A magas és alacsony diencephalikus SERT kötéssel rendelkező reprezentatív vizsgálatokat az 1a. És b. Ábra szemlélteti.

1. ábra

Példa a SERT kötésére. a, b Keresztirányú SERT-kötés egy sovány diencephalonban (a) és az IRO (b) tantárgy. c-e Az egyes koronákra kézzel rajzolt ROI (c), sagittális (d) és keresztirányú (e) MRI a hipotalamusz SERT kötésének értékelésére. f-h Coronal (f), sagittális (g) és keresztirányú (h) együtt regisztrált SPECT és MRI kép, amely kézzel rajzolt ROI-t mutat (hipotalamusz).

Laboratóriumi elemzés

A plazma glükózkoncentrációt glükóz-oxidáz módszerrel mértük Biosen C-line plus glükóz analizátorral (EKF Diagnostics, Barleben/Magedeburg, Németország). Az inzulint és a kortizolt IMMULITE 2000 rendszeren (Siemens Healthcare Diagnostics B.V., Breda, Hollandia) mértük. A kortizolt kemilumineszcens immunvizsgálattal mértük (vizsgálaton belüli variáció: 7-8%; teljes vizsgálati variáció: 7-8%; kimutatási határ: 50 n M). Az inzulint kemilumineszcens immunometriás vizsgálattal mértük (vizsgálaton belüli variáció: 3-6%; teljes vizsgálati variáció: 4%; kimutatási határ: 15 p M). A C-peptid szinteket 125 I radioimmunassay-vel (Merck Millipore, St. Charles, Mo., USA) mértük (vizsgálaton belüli variáció: 6-9%; teljes assay variáció: 7-11%; kimutatási határ: 50 p M ). A glükagont 125 I radioimmunassay-vel (Merck Millipore) mértük (vizsgálaton belüli variáció: 9-10%; teljes assay variáció: 5-7%; kimutatási határ: 15 ng/l).

Inzulinérzékenység

Az inzulinrezisztencia homeosztatikus modell értékelését (HOMA-IR) alkalmaztuk az inzulinérzékenység felmérésére. A HOMA-IR-t az éhomi plazma inzulinból és a glükózból számítják ki, és kimutatták, hogy korrelál a szorítóból származó perifériás glükóz-ártalmatlanítási arányokkal [24]:

Annak meghatározásához, hogy az alanyok inzulinrezisztensek vagy inzulinérzékenyek voltak-e, az inzulinrezisztencia> 2,2 [25] és az éhomi inzulin> 73,5 pmol/l [26] határértékét használtuk.

Statisztika

Az összes adatot elemeztük az SPSS for Windows 20.0 verzióval (SPSS Inc., Chicago, Ill., USA). Az adatokat normalitás szempontjából teszteltük. A sovány és az elhízott csoport adatainak összehasonlításához Student's t tesztet használtunk. Egyirányú ANOVA-t és egy post hoc Bonferroni tesztet használtunk a lean, az ISO és az IRO csoportok közötti adatok értékelésére. Az elhízott csoporton belül ANCOVA-t használtunk BMI-vel kovariátként. Az SNS-BR és a BMI, valamint az SNS-BR és az inzulinérzékenység kapcsolatának vizsgálatához Pearson-korrelációs együtthatókat számoltunk. Minden elemzésnél p # p = 0,059.

ISO és IRO alanyok

3. ábra

SERT és DAT kötés sovány, szemben az ISO és IRO alanyokkal. a Diencephalic SERT kötés. b Hypothalamicus SERT kötés (sovány n = 7, IRO n = 5). c Striatális DAT-kötés. Az adatokat átlag ± SEM formában mutatjuk be. * p 123. I-FP-CIT SPECT [38]. Ez összhangban van a korábbi adatokkal, amelyek szerint a zsírbevitel után csökkent a szerotonin koncentrációja a hipotalamuszban [39]. Nem értékeltük az étrendi bevitelt, ezért nem zárhatjuk ki a SERT étrendfüggetlen hatását.

Az inzulinrezisztencia és a diencephalic SERT kötődése közötti összefüggéseket magyarázó mögöttes utak spekulatívak maradnak. Nem tehetünk különbséget az inzulin és/vagy a glükóz vagy az inzulinrezisztenciával összefüggő egyéb metabolikus tényezők, például a gyulladásos fehérjék vagy az adipokinek SERT-kötődésre gyakorolt hatása között. Továbbá a csökkent SERT és/vagy a szerotonin közvetlenül befolyásolhatja az inzulinérzékenységet. Az emberen végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az SSRI-t kezelő betegeknél fokozott a cukorbetegség kockázata [40], bár ez nem feltétlenül von maga után központi mechanizmust, és a szerotonerg jelátvitel modulálása a szerotonin-2C receptor vagy maga a SERT célzásával befolyásolja a glükóz metabolizmusát [4,5]. . Ezenkívül a SERT-hiányos egereknél elhízás alakul ki, és glükóz-intoleranciát és inzulinrezisztenciát mutatnak [10]. Sőt, a központi szerotonerg aktivitás manipulálása befolyásolja a glükóz és az inzulin szintjét patkányokban, bár az eredmények ellentmondásosak, mivel a glükóz és az inzulin perifériás infúziója az extracelluláris szerotonin felszabadulásának csökkenéséhez [41] vagy növekedéséhez vezet [42]. A rendelkezésre álló adatok alapján feltételezzük, hogy a diencephalonban lévő alacsonyabb SERT csökkenti a szerotonin jelátvitelt, ami negatívan befolyásolja a glükóz anyagcserét.

A SERT eredményeivel ellentétben nem találtunk különbséget a striatális DAT megkötésében sovány és elhízott alanyok, illetve IRO és ISO alanyok között. Bár egy nemrégiben végzett rágcsáló-tanulmány arról számolt be, hogy mind a striatális DAT, mind a D2R sűrűsége csökken az étrend okozta elhízásban [47], adataink összhangban vannak két nemrégiben publikált, embereken végzett, multicentrikus 123 I-FP-CIT SPECT emberkutatással, amelyek nem jelentenek összefüggést a BMI és a sztriatális DAT-kötődés sovány és túlsúlyos embereknél [48,49]. Míg az emberekben a BMI nem befolyásolhatja a DAT-kötést, mi és mások korábban beszámoltunk arról, hogy az elhízottaknál alacsonyabb a striatális dopamin D2/3R rendelkezésre állása a sovány egyénekhez képest [13], ami arra utal, hogy az alacsonyabb D2/3R-kötődést az elhízás nem kompenzálja a szinaptikus dopaminszint emelkedése a DAT csökkentésével. A genetikai tényezők további szerepet játszhatnak a csökkent striatális dopaminerg tónusban, mivel a D2 receptor génben polimorfizmussal küzdő felnőttek, amelyekhez a sztriatális dopamin szignalizációja károsodik, nagy a kockázata az elhízásnak [50].

Vizsgálatunknak vannak bizonyos korlátai. Először is, alanyaink többsége premenopauzás nők voltak, és eredményeinket továbbra is ellenőrizni kell a különböző korcsoportokban. Másodszor, férfiakat és nőket vizsgáltunk, míg a nemi különbségeket a striatális DAT [51] és a diencephalic SERT kötésnél [52] figyelték meg, a hypothalamus SERT kötésénél azonban nem [31]. A SERT és a DAT eredményeink elemzése azonban nem változott a férfi alanyok kizárása után. Harmadszor, matematikai modellt alkalmaztunk az inzulinérzékenység kiszámításához, és bár a HOMA-IR jól korrelál a kapcsokból származó inzulinérzékenységgel, és ezért jó, általánosan használt és kevésbé invazív alternatívát nyújt a hiperinsulinémiás euglikémiás bilincsekkel [24], nem tudunk különbséget tenni máj és izom inzulinrezisztencia a SERT vonatkozásában. Végül, bár agynak dedikált SPECT rendszert használtunk, a jelenleg alkalmazott 123 I-FP-CIT radiotracer nem szelektív, mivel in vivo kötődik mind a SERT-hez, mind a DAT-hoz. Következésképpen eredményeinket szelektív SERT nyomjelző és PET alkalmazásával replikálni kell.

Összegzésképpen elmondható, hogy a SERT kötése csökken az inzulinrezisztens diencephalonban az ugyanolyan elhízott inzulinérzékeny alanyokhoz képest, súlyfüggetlen hatást mutatva a SERT kötésére. A hipotalamuszon belül az elhízottaknál a SERT kötése általában csökken az inzulinérzékenységtől független sovány emberekhez képest. Meg kell még vizsgálni, hogy a diencephalon melyik szerkezete mutat alacsonyabb SERT-t inzulinrezisztens állapotban, és hogy a SERT-t növelő beavatkozások csökkentik-e az inzulinrezisztenciát vagy fordítva.