Az orlistat kezelés elhízott, alkoholmentes steatohepatitisben szenvedő betegek kísérleti vizsgálata

Gasztroenterológiai osztályok

Patológia, Brooke Army Medical Center és Wilford Hall Medical Center, San Antonio, TX, USA

Gasztroenterológiai osztályok

Patológia, Brooke Army Medical Center és Wilford Hall Medical Center, San Antonio, TX, USA

Gasztroenterológiai osztályok

Összegzés

Háttér: Az alkoholmentes steatohepatitis (NASH) kezelési lehetőségei korlátozottak. A testsúlycsökkenés továbbra is a leginkább ajánlott terápia. Az orlisztát az étrendi fogyókúra hatékony kiegészítője.

Cél: Az elhízott és biopsziás betegeknél 6 hónapig adott orlisztát hatékonyságának értékelése NASH.

Mód: Tíz elhízott, biopsziában bizonyított NASH-s beteget vontak be. Az orlistatot étkezés közben 6 hónapig adták. A testtömeg-indexet (BMI), a májenzimeket, a hemoglobin A1c-t, az éhomi lipideket és a glükózt kiértékeltük a kiinduláskor és a vizsgálat befejezésekor. Páros májszövettan áll rendelkezésre.

Eredmények: Hat nőt és négy férfit írattak be. Az átlagos súlycsökkenés 22,7 font volt, és 0 és 24,3% között mozgott. Az alábbi klinikai értékek jelentősen javultak: átlagos BMI: 43,4–39,8 (P = 0,007); átlagos hemoglobin A1c (%): 7,14–5,95 (P = 0,021); átlagos alanin-aminotranszferáz (ALT) (U/L): 93 –54 (P = 0,009); és az átlagos aszpartát-aminotranszferáz (AST) (U/L): 79–48 (P = 0,008). A steatosis hat betegnél javult, a fibrózis pedig három betegnél javult.

Következtetések: Az orlisztát terápiával és a táplálkozási tanácsadással a testtömeg, a hemoglobin A1c, az ALT és az AST jelentős csökkenése járt. A súly 10% -os vagy nagyobb csökkenése javította a steatosis és a fibrózis, valamint a hemoglobin A1c szintet a 6 hónapig kezelt betegek többségénél. Hosszabb időtartamú kontrollált kísérletek indokoltak a hisztopatológiai javulás, valamint a költséghatékonyság értékeléséhez, önmagában az étrendhez és a testmozgáshoz képest.

Bevezetés

A legfrissebb Nemzeti Egészségügyi és Oktatási Felmérés (NHANES) feltárta, hogy a felnőtt amerikaiak 30,5% -a elhízott 1, és a százalékuk tovább növekszik. Ennek eredményeként a diabetes mellitus előfordulása is növekszik. 2, 3 Mivel az alkoholmentes steatohepatitis (NASH) szorosan összefügg az elhízással és a cukorbetegséggel, 4 valószínű, hogy a NASH előfordulása is növekszik. A természettudományi vizsgálatok azt mutatják, hogy a NASH-ban szenvedő betegek akár 16% -a is cirrhosis 4-re fejlődhet, és ezek közül a betegek egy részében végstádiumú májbetegség és/vagy esetleg hepatocelluláris carcinoma alakul ki, 5-7 májátültetést igényel. 8 Jelenleg a terápiás lehetőségek korlátozottak. 9 A szokásos gyakorlat a fogyás és a testmozgás támogatása volt, de az alátámasztó adatok apró, változatos eredménnyel végzett kísérletekre korlátozódnak. 10-15

Az orlisztát, a gyomor és a hasnyálmirigy lipázainak reverzibilis inhibitora, blokkolja az étrendi trigliceridek körülbelül 30% -ának felszívódását, és az FDA 1999-ben jóváhagyta az elhízás kezelésére. Az adatok azt mutatják, hogy az orlisztáttal és alacsony zsírtartalmú étrenddel 1 évig kezelt betegek 38% -a elveszíti alaptestjének legalább 5–10% -át. Az orlisztát hatása a NASH-ra ismeretlen. Következésképpen, az elhízott NASH betegek orlistat terápiájának kísérleti vizsgálatát terveztük. Vizsgálatunk célja az orlisztát hatékonyságának értékelése volt, 6 hónapig elhízott és szövettanilag igazolt NASH betegek számára.

Mód

A nekro-gyulladásos aktivitás osztályozása (a gyulladás, a hepatocita degeneráció és a nekrózis együttes pontszáma)
Gyulladás
0	Egyik sem
1	Szétszórt, ritka intra-acináris neutrofilek. Változó intra-acináris limfociták. Kevés a portál gyulladása
2	Az intra-acináris neutrofilek szembetűnőbbek, de jelentős társult nekrotikus hepatociták nélkül. Intra-acinar krónikus gyulladás is megfigyelhető. Enyhe vagy közepesen súlyos portálgyulladás
3	Az intra-acináris neutrofilek kiemelkedőek és fokozott hepatocita degenerációval/nekrózissal társulnak. Intra-acinar krónikus gyulladás is megfigyelhető. Enyhe vagy közepesen súlyos portálgyulladás
Hepatocyta degeneráció/nekrózis
0	Egyik sem
1	A hepatociták alkalmi ballonos degenerációja, a 3. zónára korlátozva. Nincs hepatocita nekrózis
2	A hepatociták nyilvánvaló ballonos degenerációja, amely a 3. zónában a legmarkánsabb. Ritka nekrotikus hepatociták lehetnek
3	A májsejtek degenerációjának ballonizálása hepatocita rendetlenséggel. A degeneráció pan-ancinar lehet. A hepatocita nekrózis hangsúlyosabb, mint két társult gyulladásos sejt
A fibrózis fokozata
1	3. zóna perisinusoidális/pericelluláris fibrózis; fokálisan vagy kiterjedten jelen van
2	A 3. zóna perisinusoidális/pericelluláris fibrózisa fokális vagy kiterjedt periportalis fibrózissal
3	3. zóna perisinusoidális/pericelluláris fibrózis és portális fibrózis fokális vagy kiterjedt áthidaló fibrózissal
4	Cirrózis

Statisztikai analízis

Az összes klinikai, szövettani és biokémiai paraméter gyakoriságát és leíró statisztikáját elvégeztük. A kísérleti vizsgálat korlátozott mintamérete miatt nem parametrikus statisztikai elemzéseket alkalmaztak. A Wilcoxin által aláírt rangsort teszt segítségével értékelték a pre- és posztklinikai, valamint a biokémiai paraméterek közötti változásokat az orlistat-kezelés után. Kétfarkú alfa szintű spss) szoftver, Chicago, IL.

Eredmények

Összesen 10 beteget vontak be. Vizsgálati kohorszunk átlagéletkora 54,4 év volt (tartomány: 46–64), hat nővel. A többség kaukázusi volt. Hat hiperlipidémiás, hét cukorbetegségben szenvedő és kilenc dokumentáltan magas vérnyomásban szenvedő beteg volt. Négy betegnek mind a három állapota klinikailag társult a NASH-val.

Valamennyi beteg befejezte a 6 hónapos vizsgálatot, és ismételt májbiopsziája volt. Az átlagos testsúlycsökkenés 22,7 font volt, 10 betegből nyolc fogyott el (1. ábra). Az átlagos BMI szignifikánsan csökkent, 43,4 kg/m 2 előkezelésről 39,8 kg/m 2 kezelés után (P = 0,007). Két beteg nem fogyott, de elismerte az étrend és a gyógyszerek be nem tartását. A lefogyott betegek közül a lefogyott test százalékos aránya 4,4 és 24,3% között mozgott. Öt beteg testtömegének legalább 10% -át elveszítette.

A súlycsökkenés mértéke (lb és%) elhízott, alkoholmentes steatohepatitisben szenvedő betegeknél, akiket orlisztáttal kezeltek.

A kezelésre adott klinikai és biológiai reakciókat a 2. táblázat mutatja be. Az átlagos ALT (U/L) 93-ról 54-re javult (P = 0,009); Az AST (U/L) 79-ről 48-ra javult (P = 0,008). A hemoglobin A1c szintje 7,14-ről 5,95-re javult (P = 0,021). Az éheztetés átlagos glükóz-, összkoleszterin- vagy trigliceridszintjének csökkenését észlelték, de nem érte el a statisztikai szignifikanciát, (P > 0,05).

Kezelés előtti utókezelés P-érték*

Testtömeg-index (kg/m 2)	43,4 ± 6,0	39,8 ± 4,8	0,007
Összes koleszterin (mg/dl)	190 ± 36	183 ± 33	0,092
Trigliceridek (mg/dl)	158 ± 86	147 ± 53	0,575
HgbA1C (%)	7,14 ± 1,9	5,95 ± 1,0	0,021
ALT (NE/L)	93 ± 39	54 ± 32	0,009
AST (NE/L)	79 ± 36	48 ± 23	0,008
Éhgyomri glükóz (mg/dl)	145 ± 67	110 ± 21	0,262

* A kezelés előtti és utáni összehasonlításokat Wilcoxin aláírt rangteszt alkalmazásával értékelték.

Ismételt májbiopsziát végeztek minden betegnél, és összehasonlították a kezelés előtti szövettannal. A biopsziás minta átlagos hossza 1,78 cm volt. Az eredményeket három kategóriába sorolják: gyulladás/nekrózis fokozat; fibrózis stádium; és a steatosis százalékát. A gyulladásos aktivitás kis vizsgálati csoportunkban lényegében nem változott, két beteg esetében egy fokozattal javult. A gyulladás súlyosbodását egyetlen betegnél sem figyelték meg. Három betegnél a fibrózis 1 ponttal javult, és egy betegnél a fibrózis egy szakaszban súlyosbodott (2. ábra). A steatosis hat betegnél javult, 10 és 30% közötti javulásban (3. ábra). Két betegnél nem változott a steatosis, két betegnél enyhe súlyosbodás mutatkozott. Az öt beteg közül háromnak, akik testtömegük legalább 10% -át elvesztették, a fibrózis egy lépcsőben javult. Ezenkívül a betegek többsége tolerálta a terápiát súlyos mellékhatások nélkül. Azonban az a két beteg, aki nem tartotta be az ajánlott étrendet, panaszkodott a megnövekedett laposodásról, az olajos váladékozásról és a széklet gyakoribbá válásáról, olyan tünetekről, amelyek visszatartották őket az előírt gyógyszer szedésétől.

Fibrózis szakasz minden beteg számára az orlistat-kezelés előtt és után.

A steatosis százalékos aránya az egyes betegeknél az orlistat-kezelés előtt és után.

Vita

Bár az elmúlt években sokat tanultak a NASH-ról, a betegség kezelésének terápiás módszerei továbbra is korlátozottak. A klinikai gyakorlatban a betegeket gyakran utasítják fogyásra és testmozgásra, de a fogyás mértékére vagy a testmozgás típusára és időtartamára vonatkozóan nem állnak rendelkezésre konkrét útmutatások. A NASH-ban szenvedő betegek fogyásának hatását néhány kicsi, nem randomizált vizsgálatban értékelték. 10-14 Ezek a vizsgálatok vegyes eredményeket hoztak. Úgy tűnik, hogy a teljes vagy a teljes éhezési étrend javítja a májenzimeket és a steatosisot, de súlyosbíthatja a gyulladást és a fibrózist. 10, 14 Az egyenletes testsúlycsökkenés, különösen azoknál, akik legalább 10% -os súlycsökkenést érnek el, úgy tűnik, hogy javítják a májenzimeket és a szövettanokat is. 11-13

Az orlisztátot, a gyomor és a hasnyálmirigy lipázainak reverzibilis inhibitorát az FDA jóváhagyta a fogyás érdekében. Nem szívódik fel a keringésben, és főként változatlanul ürül a széklettel. Az adatok arra utalnak, hogy az étrendi tanácsadással kombinálva az 1 évig kezelt betegek kb. 40% -a képes volt testsúlyának akár 10% -át is elveszíteni.

Az orlisztát NASH-ban történő alkalmazásával kapcsolatos publikált adatok korlátozottak. Három elhízott, biopsziával bizonyított NASH-s betegsorozat javulást mutatott a steatosisban, a gyulladásban és a fibrózisban, ha legalább 6 hónapig kezelték őket. Valamennyi beteg legalább 20 fontot fogyott. A májenzimek mindhárom betegnél normalizálódtak, és a nyomon követett szövettan jelentős javulást mutatott a steatosisban, a gyulladásban és a fibrózisban. 18.

Ez a jelenlegi tanulmány bizonyítja, hogy az Orlistat az étrendi tanácsadással együtt a betegek többségénél hatékonyan csökkenti a testsúlyt, és úgy tűnik, hogy jól tolerálható. A fogyás jelentősen javította az aminotranszferáz szintet és a hemoglobin A1c szintet. Az éhomi szérum glükóz- és lipidprofilok a javulás irányába mutatnak, bár ezek a változások nem érték el a statisztikai szignifikanciát.

Három betegnél, akik testtömegük legalább 10% -át képesek voltak elveszíteni, a fibrózis javult, három betegnél mind a fibrózis, mind a steatosis javult. Ez alátámasztani látszik a korábban közzétett 11, 13 munkát, amely azt bizonyítja, hogy az állandó súlycsökkenés javítja az aminotranszferáz szintjét, a máj steatosisát és egyes betegeknél a máj fibrózisát. Ezenkívül a hemoglobin A1c és az éhgyomri glükózszint javult ezeknél a betegeknél, ami arra utal, hogy a jobb inzulinfelhasználás egybeesik a javuló hisztopatológiai aktivitással. Ez összhangban áll a korábbi adatokkal, amelyek azt mutatják, hogy a NASH-betegek szövettani javulása az inzulin jobb felhasználásával jár együtt. 19.

Ennek a tárgyalásnak számos korlátja van. Először is, ebben a kísérleti kísérletben nincs párhuzamos kontrollcsoport. A NASH-ban korábban publikált kísérletek bebizonyították, hogy a kontrollcsoport hisztopatológiai javulásban is részesülhet. 20, 21 Az aminotranszferázok és az inzulinrezisztencia helyettesítő markereinek egyidejű javulása azonban az orlisztát okozta súlycsökkenésből eredő szövettani javulás mellett érvel. Ezenkívül a kezelési intervallum csak 6 hónap volt, ami túl rövid lehet egy utánkövetési periódusban ahhoz, hogy a terápia során a hisztopatológiában nagy változásokat lehessen bemutatni.

Összefoglalva, kísérleti kísérletünk egyetért a korábban közzétett adatokkal, amelyek arra utalnak, hogy a testsúly legalább 10% -os csökkenését elérő súlyvesztés javítja mind a biokémiai, mind a szövettani profilt az elhízott NASH betegek többségében. Az orlistat hatékony kiegészítés lehet az étrendi tanácsadáshoz ebben az elhízott betegek alcsoportjában. Következésképpen hosszabb időtartamú kontrollált vizsgálatok indokoltak a hisztopatológiai javulás, valamint a költséghatékonyság értékeléséhez, önmagában az étrendhez és a testmozgáshoz képest.

Köszönetnyilvánítás

A vizsgálat gyógyszeres kezelését a Roche Pharmaceuticals biztosította.

Jogi nyilatkozat

Az itt szereplő megállapítások a szerzők privát nézetei, és nem tekinthetők hivatalosnak vagy a Honvédség vagy a Védelmi Minisztérium véleményének.