A ZIKV NS5 nukleáris gömbhéjú struktúrák potenciális szerepe a sejttípus-specifikus gazdaszervezet immunmodulációjában a ZIKV fertőzés során

A gazda immunválaszának modulálása a ZIKV NS5 segítségével. A vírusfertőzés a gazdaszignalizációs kaszkádok aktiválódásához vezet, reagálva a víruskomponensek, például az RNS és a fehérje felismerésére. Az I. típusú IFN jelátviteli út egyike a sok útnak, amelyek közvetítik a gazdaszervezet vírusellenes válaszát. Az I. típusú IFN az STAT2 foszforilezését és az interferonnal stimulált válaszelem (ISRE) által szabályozott gének aktiválását indukálja, és ezt a jelátviteli kaszkádot a ZIKV NS5 célozza meg a STAT2 lebontása révén. A II. Típusú IFN és más gyulladáscsökkentő molekulák a gyulladáscsökkentő reakciókat a STAT1 foszforilezésével és az interferon-gamma-aktivált hely (GAS) által szabályozott és más gyulladáscsökkentő gének aktiválásával indukálják. A ZIKV NS5 képes aktiválni a pro-gyulladásos gének transzkripcióját sejttípus-specifikus módon, de a mechanizmus nem ismert.

szabad

A pro-gyulladásos gének sejttípus-specifikus aktiválása a ZIKV NS5 által. Az agyból származó sejtek ZIKV fertőzése (LN229) STAT1 aktivációhoz és gyulladásgátló gén expresszióhoz vezet. Ezzel szemben a májból származó sejtek (Huh7) ZIKV-fertőzése nem vált ki gyulladásgátló választ. A ZIKV fertőzés állatmodelljében a gyulladásgátló gén expressziójának ugyanaz a mintája figyelhető meg. Mivel az NS5 szubcelluláris lokalizációja mindkét sejttípusban megegyezik, valószínűleg kölcsönhatásba lép ezekben a sejtekben különböző gazdafaktorokkal (zöld és piros körök), ami a differenciális génexpressziós aláírást figyeli meg (A szervek képe: Freepik.com).

Absztrakt

1. Bemutatkozás

3400 aminosav maradék poliprotein prekurzor. Ezt a poliproteint poszttranszlációs úton hasítják három szerkezeti fehérjébe (kapszid, előmembrán/membrán és burok) és hét nem strukturális (NS) fehérjébe (NS1, NS2A, NS2B, NS3, NS4A, NS4B és NS5). A flavivírus replikációját szigorúan tanulmányozták, és kimutatták, hogy masszív intracelluláris membrán újraeloszlást igényel, hogy lehetővé tegye a gazdasejt citoplazmájában a hatékony replikációt [6,7,8]. A membrán újjászervezése olyan struktúrákat hoz létre, amelyeket elektronmikroszkóppal vizikuláris csomagként vizualizálnak, amelyeken belül az összes vírusos NS fehérje a vírusreplikációs komplexet (RC) képezi a nem teljesen jellemzett gazdafehérjékkel [9]. A flavivírus RNS replikációja kizárólag ezekben az RC-kben fordul elő a citoplazmatikus membrán vezikulumain belül, ahol a vírusgenom biztonságosan képes szaporodni a gazda immunrendszerének elérhetőségén kívül.

2. A Flavivirus NS5 szubcelluláris lokalizációja

900 aminosav nagyságú (1. ábra). 100 kDa felett a flavivírus NS5 fehérje csak lassú sebességgel juthat be a magba passzív diffúzió útján [45], ezért a magba való hatékony belépéshez a magpórus-komplexen keresztüli aktív transzportra kell támaszkodnia. Ahhoz, hogy egy fehérje a magba be- és onnan szállítható legyen, tartalmaznia kell egy nukleáris célzási szekvenciát, amelyet specifikus receptora ismer fel a fehérjék karioferinné. Nukleáris import esetén a fehérje tartalmaz egy specifikus aminosav-szekvenciát (jellemzően arginint és lizint), amelyet nukleáris lokalizációs jelnek (NLS) neveznek, és ezt a fehérjék importin családja ismeri fel, amelyek közvetítik a fehérjék mozgását a citoplazmából. a magba [46,47].