Csodaszer? A metformin, középkori gyökerekkel rendelkező cukorbetegség gyógyszer molekuláris mechanizmusainak feltárása

írta Delthia Ricks, az Medical Xpress

A metformin csak egy fillér/adag, egy 2-es típusú cukorbetegség gyógyszer, amelynek távoli gyökerei vannak a középkori népi gyógyászatban, és erőteljesen képes csökkenteni a testsúlyt, a zsírtömeget, a keringő glükózt - és teljes mértékben megakadályozni a rendellenességet a fokozott kockázatú embereknél.

Új kutatások érkeznek a világon a legszélesebb körben felírt 2-es típusú cukorbetegség elleni gyógyszerről, mivel az elhízás világméretű járványa változatlanul folytatódik. Az elhízás a 2-es típusú cukorbetegség, egy anyagcsere-rendellenesség vezető rizikófaktora.

Míg a tudósok azt találták, hogy a metformin 2-es típusú kontrollra való képességének több mint 60 százaléka a testtömeg csökkentéséből fakad, eddig a gyógyszeres munkájának hátterében álló kulcsfontosságú molekuláris mechanizmusok felkutatása volt szükséges.

Az Egyesült Királyságban Dr. Stephen O'Rahilly és a Cambridge-i Egyetem munkatársai világszerte azoknak a tudósoknak az élmezőnyében vannak, akik metformin-vizsgálatok sorozatával foglalkoztak embereken és laboratóriumi állatokon. A csapat megmutatta, hogy a gyógyszer hogyan okoz fogyást, még a cukorbetegségben nem szenvedő szívbetegek körében is.

Munkájukon kívül más tudósok a metformint csodaszerként üdvözlik nemcsak a 2-es típusú cukorbetegségre gyakorolt hatása miatt, hanem a rákkutatásban egyre nagyobb jelentősége és a tuberkulózissal diagnosztizáltak tüdőben történő lehetséges hatása miatt.

"A metformint először glükózcsökkentő gyógyszerként alkalmazták 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél" - mondta O'Rahilly, a klinikai biokémia és az orvostudomány professzora az Medical Xpress-nek. "Ezekben a [betegekben] a súlycsökkenés meglehetősen szerény lehet, valószínűleg azért, mert amikor a 2-es típusú cukorbetegségben csökkenti a glükózszintet, akkor megakadályozza, hogy a vizelet cukorként veszítsen a kalóriából, és ez ellensúlyozza a súlycsökkentő hatásokat.

"Csak akkor, amikor nem diabéteszes résztvevőkön végzett hosszú távú vizsgálatokat végeztek, világossá vált, hogy azok az emberek, akiknek valójában megfelelő metformin-megfelelésük van, átlagosan testtömegük körülbelül 6% -át vesztették el, és évekig ki tudták tartani" - tette hozzá O Rahilly, a Wellcome Trust-MRC Metabolikus Tudomány-Metabolikus Kutatólaboratóriumok Intézetének igazgatója.

Jelentés a folyóiratban Természet, O'Rahilly és csapata elmagyarázta a kapcsolatot a metformin és egy kulcsfontosságú keringő fehérje, egy GDF15 néven ismert molekula között. Az iniciálék a 15. növekedési és differenciálódási tényezőt jelentik. A fehérje a TGF-β szupercsalád tagja, a sejtszabályozó fehérjék hatalmas csoportja.

A GDF15 biológiai tevékenységek széles skáláját hajtja végre, és számos szövetben megtalálható, szabályozva az apoptózist és a sejtek helyreállítását. Mint kiderült, a GDF15 erőteljes szerepet játszik a metformin jelenlétében a 2-es típusú cukorbetegség szabályozásában.

A kölcsönös kapcsolatot O'Rahilly és csapata most már teljesen tisztázta, és most először hozza létre azokat a molekuláris mechanizmusokat, amelyek a gyógyszeres betegek körében tapasztalható súlycsökkenés mögött állnak. A metformin a GDF15-gyel működik együtt, és önmagában is a fogyás kiváltására és az energiamérleg fenntartására szolgál.

"Adataink azt sugallják, hogy a metformin súlycsökkentő hatásainak többségéhez, ha nem az összeshez, GDF15 szükséges. A metforminnak azonban továbbra is vannak olyan hatásai a glükóz és az inzulin csökkentésében, amelyek függetlenek a fogyástól és függetlenek a GDF15-től," O ' - mondta Rahilly.

A kutatók megállapították, hogy "a metformin-kezelés meglehetősen megnöveli a [GDF15] szintjét minden olyan embernél, aki rendszeresen szedi a gyógyszert" - mondta O'Rahilly.

A metformint a bolygón a legszélesebb körben felírt cukorbetegség gyógyszereként írta le. A metformin néven ismert gyógyszer a Glucophage márkanév alatt kerül forgalomba. Hatvan tabletta körülbelül 4 dollárba kerül az amerikai vényköteles gyógyszerek diszkontjainál, például a Walmartnál.

Az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala által 1995-ben jóváhagyott metformint évtizedek óta széles körben írták fel Európában, mire végre zöld utat kapott egy olyan országban, ahol több mint 30 millió 2-es típusú cukorbeteg van. Az Egyesült Államokban ezenkívül 84,1 millióan szenvednek cukorbetegség előtti betegségben, amely olyan állapot vezethet, amely teljes körű betegséghez vezethet.

A gyógyszerek közül a metforminnak hosszú és emelt múltja van. A metforminná váló vegyületet először a középkorban izolálták a francia orgonából, amely növény tudományosan Galega officinalis néven ismert. Az őrölt virágokat és leveleket a gyógyítók állandó vizeletürítésben szenvedő betegeknek adták be, ami egy olyan rendellenesség jellemzője, amelyet később cukorbetegségnek hívnak. A francia orgona, a kecske rue-nak is nevezett növény hatóanyagát évszázadokkal később galegineként azonosították, ami a vércukorszint markáns csökkenését váltotta ki.

Az ötvenes évekre a tudósok képesek voltak kiaknázni a népi gyógyászat felhasználását és kifejleszteni a metforminná vált gyógyszert. Az utóbbi években Dr. Lloyd Trotman in vitro tanulmányai a New York-i Cold Spring Harbour Laboratóriumban kimutatták, hogy a metformin hatékony a prosztatarák sejtjeivel szemben. Novemberben pedig a mexikói tudósok megállapították, hogy a metformin elősegíti a Mycobacterium tuberculosis baktériumok elpusztulását a tüdőben. A gyógyszer fokozza az β-defenzineként ismert antimikrobiális peptidek aktivitását. A peptidek gyakoriak a tüdő hámszövetében, és aktívak Gram negatív és Gram pozitív baktériumok ellen.

O'Rahilly és munkatársai pedig mind a humán klinikai vizsgálatokban, mind az állatmodellekkel végzett kísérletek során leírták a metformin előnyeit. Mindkét típusú vizsgálatban a metformin befolyásolta a fogyást és a GDF15 aktivitását.

Például a humán klinikai vizsgálatok egyikében, amelyet a Természet A csapat megmérte a keringő GDF15-et, és megállapította, hogy két hét metforminnal történő kezelés után körülbelül 2,5-szeresére nőtt a keringő GDF15. Annak megállapításához, hogy a növekedés tartósan fennmaradt-e, a fehérjeszintet hat, 12 és 18 hónapban mértük. A metformint szedő betegek testtömegük körülbelül 3,5 százalékát vesztették fel. Egy másik vizsgálatban a betegek még többet vesztettek.

Vad típusú egereknél az orális metformin is növelte a keringő GDF15-et. A fehérje szint emellett emelkedett a disztális belekben és a vesékben. A metformin megakadályozta a súlygyarapodást az állatok zsírtartalmú étrendjére reagálva, de nem olyan egereknél, amelyeknél hiányzott a GDF15 vagy annak receptorfehérje, a GFRAL. A metformin hatással volt mind az energiafogyasztásra, mind az energiafogyasztásra, amelyhez GDF15 szükséges - állapította meg a csapat.

O'Rahilly szerint a kutatást más csapatok reprodukálták, biztosítva őt és kollégáit, hogy bebizonyították, hogy a metformin hogyan csökkenti a testsúlyt.

"Munkánk legfontosabb megállapításait Greg Steinberg, a McMaster Egyetemen már önállóan megismételte. Valójában további tanulmányokat folytatunk annak feltárására, hogy pontosan honnan származik a GDF15 és hogyan szabályozzák" - mondta O'Rahilly.

Több információ: Anthony P. Coll és mtsai. A GDF15 közvetíti a metformin testtömegre és energiaegyensúlyra gyakorolt hatását, Természet (2019). DOI: 10.1038/s41586-019-1911-y