Cikk Eszközök

DOI: 10.1200/JCO.2016.67.4283 Journal of Clinical Oncology - megjelent online nyomtatás előtt, 2016. november 7.

Absztrakt

Egyre több bizonyíték áll rendelkezésre arról, hogy a gyulladás egy központi és visszafordítható mechanizmus, amelyen keresztül az elhízás elősegíti a rák kockázatát és progresszióját.

Áttekintjük a mikrokörnyezet elhízással összefüggő változásaival, valamint a lokális és szisztémás mechanizmusokkal kapcsolatos legújabb megállapításokat, amelyek révén ezek a változások támogatják a tumor növekedését.

Helyileg a hiperadipozitás a megváltozott zsírszöveti funkcióval, az adipocita halálával és a krónikus alacsony fokú gyulladással jár. Az elhízott személyek többsége gyulladt zsírszövetet hordoz, amely krónikusan sérült szövethez hasonlít, immunsejt-beszivárgással és átalakulással. Ebben a kifejezetten megváltozott helyi környezetben számos olyan patofiziológiai változás található, amely elősegítheti a mell- és más rákos megbetegedéseket. Következetesen a zsírszövet gyulladása rosszabb prognózissal jár együtt emlő- és nyelvrákos betegeknél. Rendszerint a metabolikus szindróma, beleértve a diszlipidémiát és az inzulinrezisztenciát, a zsírgyulladás hátterében jelentkezik, és helyi mechanizmusokkal együttműködve működik a gyulladt mikrokörnyezet fenntartása és a tumor növekedésének elősegítése érdekében. Fontos, hogy a zsírgyulladás és annak protoror következményei megtalálhatók olyan egyéneknél, akiket a testtömeg-index nem tart elhízottnak vagy túlsúlyosnak.

Az elhízás tumor-elősegítő hatásai helyi szinten jelentkeznek a zsírgyulladás és a mikrokörnyezet kapcsolódó változásai révén, valamint szisztémás úton a keringő metabolikus és gyulladásos mediátorok révén, amelyek a zsírgyulladáshoz társulnak. Az elhízott állapot pontos jellemzése és a rák kialakulásának és progressziójának fokozott kockázatával küzdő betegek azonosítása valószínűleg pontosabb felmérést igényel, mint önmagában a testtömeg-index. A zsírszövet gyulladásának biomarkerei segítenek a magas kockázatú populációk azonosításában. Ezenkívül a zsírgyulladás reverzibilis folyamat, és új terápiás célpontot jelent, amely további tanulmányokat indokol az elhízás-rák kapcsolat megszakítására.

A daganat mikrokörnyezetének jelentősége a rák kialakulásában, növekedésében és progressziójában ma már jól felismert. A mikrokörnyezet különféle alkotóelemeinek, például az immunsejteknek, és azok komplex kölcsönhatásainak vizsgálata új terápiás célpontok azonosításához vezet. A heterogén sejttípusok bonyolult hálózatából álló tumor mikrokörnyezet magában foglalja a behatoló immunsejteket, például limfocitákat (azaz T- és B-sejteket), hízósejteket és antigént bemutató sejteket (azaz makrofágokat és dendritikus sejteket), valamint granulociták, rákkal társult fibroblasztok, endoteliális sejtek, extracelluláris mátrix (ECM) és egyéb sztromális komponensek. Ennek a komplex hálózatnak a normális funkcióinak megzavarása epitheliális diszfunkciót és végső soron karcinogenezist, valamint tumor elősegítést okozhat.

A krónikus gyulladás a mikrokörnyezeten belüli folyamatos zavarok klasszikus és elterjedt példája. 1-3 Ezenkívül az epidemiológiai adatok összefüggést állapítottak meg a krónikus gyulladás és számos rák kialakulása és progressziója között, beleértve a gyomor, nyelőcső, vastagbél, máj, hasnyálmirigy, hólyag és tüdő kialakulását. 1,3 A krónikus gyulladást és a rák kockázatának megnövekedését okozó fertőző ágensek közé tartoznak Helicobacter pylori, Schistosoma haematobium, valamint a hepatitis B és C vírusok. 4-6 Nem fertőző gyulladásos ingereket is azonosítottak, például dohányzást és alkoholfogyasztást. 7,8 Ezenkívül az elhízás, amely a globális prevalenciában gyorsan növekszik, ma már a krónikus szubklinikai gyulladások elismert oka. 9-12 Az elhízás pleiotrop hatásait több szisztémás és lokális út közvetíti, amelyek magukban foglalják a rák elősegítését. 10,13 Az elhízást és a rákot összekötő mechanizmusok megértése az elmúlt évtizedben gyorsan fejlődött, és a mikrokörnyezet kritikus elem.

A krónikus szöveti sérülések, például a zsírszövet-gyulladás, ugyanazokat a sebgyógyulási mechanizmusokat stimulálhatják, és hajlamos a plasztoplasztikus mikrokörnyezet létrehozására. 25 A rosszindulatú sejtek létrejöttük után választhatják a szövetek helyreállításáért felelős gyulladásos mechanizmusokat, és elősegíthetik a tumor növekedését és invázióját. Az elhízás a krónikus gyulladás gyakori oka, szisztémásan és szöveti szinten egyaránt. Helyileg az elhízott betegek fehér zsírszövetét (WAT) immunsejtek, köztük makrofágok és limfociták is beszűrik. Ily módon az elhízott zsírpárna krónikusan sérült szövetre hasonlít, és gazdag gyulladásgátló mediátorok forrása lehet, ami elősegítheti a tumor növekedését. További részletesen tárgyaljuk azokat a helyi gyulladásos mechanizmusokat, amelyek elősegítik a tumor fejlődését és növekedését.

1. ábra: A fehér zsírszövet gyulladásának lokális és keringési hatása elősegítheti a tumor növekedését. Számos keringő és lokális változás, amely elősegíti a daganat növekedését, a fehér zsírszövet gyulladásában jelentkezik, amely CLS-ként nyilvánul meg. CYP19A1 aromatázt kódol, amely katalizálja az androgén ösztrogénné való átalakulását. CLS, koronaszerű szerkezet; CRP, C-reaktív fehérje; IL-6, interleukin-6; MCP-1, monocita kemoattraktáns protein-1.

2. ábra: A mell fehér zsírszövet gyulladását a mell koronaszerű struktúráinak jelenléte (CLS-B) detektálja. (A) A mellszövet hematoxilin- és eozinszekciója, amely CLS-B-t mutat (nyíl; × 200 nagyítás) és (B) anti-CD68 immunfestést, amely CLS-B-t mutat (nyíl; × 200-as nagyítás).

Az elhízott egyének FFA-szintje megemelkedik, ami endoplazmatikus retikulum (EndoR) stresszt indukálhat az adipocitákban. 41 Az EndoR kulcsfontosságú organelle, amely részt vesz a fehérje hajtogatásában. Feltételezték, hogy az FFA által közvetített reaktív oxigénfajok oxidálják a fehérjéket és növelik a kibontakozott fehérjéket az EndoR-ben. Az EndoR stressz hátterében a kibontakozott fehérjék felhalmozódnak, ami viszont adaptív kibontakozott fehérje választ eredményez. A kibontakozott fehérjeválasz három fő átalakítóját azonosították, köztük a protein-kináz RNS-szerű EndoR kinázt, az aktiváló 6-os transzkripciós faktort és az inozitolt igénylő 1-α enzimet. Ha a kibontakozott fehérjeválasz nem bizonyul elegendőnek az EndoR stressz enyhítésére, a sejt apoptózison megy keresztül, amely gyulladásos választ válthat ki. Nevezetesen az EndoR stresszel kapcsolatos WAT gyulladás szerepet játszik anyagcserezavarokban, beleértve a glükóz intoleranciát is. 41,42 Ezen megállapítások fényében indokoltak az adipocita EndoR stressz elhízással összefüggő rákokban betöltött szerepének meghatározására irányuló jövőbeli tanulmányok.

A közelmúltban az elhízással összefüggő WAT gyulladás összefüggésbe hozható az ECM mechanikai változásaival, amelyek elősegítik a tumor növekedését. Konkrétan myofibroblast-dúsulás és megnövekedett sűrűség és merevség figyelhető meg az elhízott és sovány egerek emlőmirigyének ECM-jében. Sőt, ezek a profibrotikus tulajdonságok az ECM-ben megtalálhatók az elhízott és a WAT gyulladással összefüggésben fellépő nők mellében. A merevebb ECM eredményeként megváltozott mechanotranszdukció elősegítheti az emlő tumorgenezisét. 43 Az a megfigyelés, hogy az ECM átalakítása a WAT gyulladással is összefügg, az elhízásban diszregulált és lokálisan a tumor növekedését elősegítő utak konvergenciáját mutatja.

Beszámoltak arról, hogy a peritumorális adipociták és a rákos sejtek közötti közvetlen kölcsönhatások is hozzájárulnak a tumor növekedéséhez. Az emlőben a tumor invázió elősegíti az adipociták morfológiai változásait a tumor-stroma határfelületen. Ezek a rákkal társult adipociták (CAA) fibroblaszt-szerű fenotípust kapnak, amely számos proteáz és citokin, köztük az IL-6 szekrécióján keresztül elősegíti a további tumor inváziót. 44,45 Ezenkívül a CAA-k sűrű kollagén stroma felhalmozódását eredményezik és hozzájárulnak az ECM-merevség további növeléséhez. Kimutatták, hogy a petefészekrák metasztázisának leggyakoribb helyén, az omentumban található IL-6 és IL-8 szekréciója elősegíti a petefészekrák sejtjeinek otthont, migrációt és invázióját. 46 Ezenkívül a FFA-k felszabadulását az omentális adipocyták fokozott lipolízise következtében energiaforrásként a petefészek áttétek növekszik. Prosztatarákban beszámoltak arról, hogy a kemokinek szekréciója periprosztatikus adipocitákkal stimulálja a prosztatarák sejtvándorlását. 47 Így az adipocita – tumor sejt keresztbeszéd, amelyet a tumorsejtek és a CAA kölcsönös változásai jellemeznek, fontos folyamat a mikrokörnyezetben, amely elősegítheti az agresszív tumor viselkedést.

Az FFA-k általi aktiválástól eltekintve a TLR4-et prototipikusan stimulálják a lipopoliszacharid, a gram-negatív baktériumok sejtfalának egyik alkotóeleme megkötése révén, amely aktiválja a veleszületett immunválaszt. A preklinikai adatok azt mutatják, hogy a telített zsírtartalmú étrend bevitele megváltoztathatja a bél mikrobiotáját, ami TLR aktivációhoz, WAT gyulladáshoz és inzulinrezisztenciához vezet. 48 Ezenfelül a kommenzális bél mikroorganizmusok a szisztémás IL-6 termelést vezethetik a TLR5-n keresztül, és elősegíthetik a tumor növekedését. 49 A bél mikrobiotájának kimerülése, például antibiotikum-kezeléssel, elhízott egerekben visszafordíthatja a magas zsírtartalmú étrend hatását azáltal, hogy fenotípusos váltást vált ki fehér és barna zsírszövet között, amelyről úgy gondolják, hogy elhízásellenes hatású. 50,51 Felvetődött, hogy az emberekben a magas zsírfogyasztás elősegíti a TLR4 által közvetített gyulladásos választ a megváltozott bélpermeabilitás és a bél mikrobiota zavarai következtében. 52 A mikrobiom és a rák közötti potenciális kapcsolatok kialakulóban lévő és ígéretes terepet képviselnek, 53 és a WAT kulcsfontosságú közvetítő lehet.

1. táblázat: A keringő tényezők változása a fehér zsírszövet-gyulladás nélküli nőknél a CLS-B jelenlétével kimutatott emlőben 34

A mellrákkutatási alapítvány, a Botwinick-Wolfensohn Alapítvány (Benjamin Botwinick úr és asszony emlékére) és a Memorial Sloan Kettering Rákközpont támogatási támogatása/P30 CA008748 sz. Alaptámogatás.

Koncepció és tervezés: Neil M. Iyengar, Ayca Gucalp, Clifford A. Hudis

Adatok gyűjtése és összegyűjtése: Neil M. Iyengar, Ayca Gucalp, Clifford A. Hudis

Adatok elemzése és értelmezése: Minden szerző

Kéziratírás: Minden szerző

A kézirat végleges jóváhagyása: Minden szerző

A munka minden aspektusáért felelős: Minden szerző

Az alábbiakban a kézirat készítői által közölt információkat közöljük. Minden kapcsolatot kompenzáltnak tekintünk. A kapcsolatok önállóak, hacsak nem jelzik. I = Azonnali családtag, Inst = Intézményem. A kapcsolatok nem kapcsolódhatnak a kézirat tárgyához. További információ az ASCO összeférhetetlenségi politikájáról: www.asco.org/rwc vagy jco.ascopubs.org/site/ifc.

Nincs nyilvánosságra hozható kapcsolat

Kutatási finanszírozás: Pfizer, Innocrin Pharmaceuticals

Tanácsadói vagy tanácsadói szerep: SynDevRx, Euclises

Tanácsadói vagy tanácsadói szerep: Pfizer, Genentech, Novartis, Eli Lilly

Egyéb kapcsolat: Mellrákkutató Alapítvány