Elhízás esetén a HPA tengely aktivitása nem nő a BMI-vel, de csökken az öregedéssel: A klinikai vizsgálatok metaanalízise

Pécsi Tudományegyetem, Transzlációs Orvostudományi Intézet, Pécs, Magyarország

Pécsi Tudományegyetem, Orvosi Egyetem, Transzlációs Orvostudományi Intézet, Pécsi Tudományegyetem, Pécsi Tudományegyetem, Bioanalízis Intézet, Pécsi Tudományegyetem

Pécsi Tudományegyetem, Transzlációs Orvostudományi Intézet, Pécsi Tudományegyetem, Pécsi Tudományegyetem, Transzlációs Orvostudományi Tanszék, Pécsi Tudományegyetem, Magyar Tudományos Akadémia - Szegedi Tudományegyetem, Momentum Gasztroenterológiai Multidiszciplináris Kutatócsoport, Szeged, Magyarország

Pécsi Tudományegyetem, Transzlációs Orvostudományi Intézet, Pécs, Magyarország

Pécsi Tudományegyetem Gasztroenterológiai Intézet, Első Belgyógyászati Klinika, Pécs, Magyarország

Pécsi Tudományegyetem, Transzlációs Orvostudományi Intézet, Pécs, Magyarország

Pécsi Tudományegyetem Gasztroenterológiai Osztálya, Első Belgyógyászati Klinika, Pécs, Magyarország

Pécsi Tudományegyetem, Orvosi Egyetem, Transzlációs Orvostudományi Intézet, Pécsi Tudományegyetem, Pécsi Tudományegyetem, Transzlációs Orvostudományi Tanszék, Pécs

Pécsi Tudományegyetem, Transzlációs Orvostudományi Intézet, Pécs, Magyarország

Pécsi Tudományegyetem, Orvosi Egyetem, Transzlációs Orvostudományi Intézet, Pécsi Tudományegyetem, Pécsi Tudományegyetem, Transzlációs Orvostudományi Tanszék, Pécs

Pécsi Tudományegyetem, Transzlációs Orvostudományi Intézet, Pécs, Magyarország

Tenk Judit,
Mátrai Péter,
Hegyi Péter,
Rostás Ildikó,
Garami András,
Szabó Imre,
Solymár Margit,
Pétervári Erika,
Czimmer József,
Katalin Márta

Ábrák

Absztrakt

Háttér

Az elhízás az egyik legnagyobb közegészségügyi kihívás világszerte. Számos endokrin rendellenességet von maga után etiológiai tényezőként vagy szövődményekként. Korábbi tanulmányok határozottan javasolták a hipotalamusz-hipofízis-mellékvese (HPA) tengely aktivitásának bevonását az elhízásba, azonban a HPA tengelyének elhízással összefüggő változásaiban a mai napig nem sikerült következetes tendenciát meghatározni. Kimutatták, hogy az öregedés súlyosbítja az elhízást és a HPA tengely rendellenességeit váltja ki. Így felmerül a kérdés, hogy az elhízás összefügg-e a felnőtt populációk HPA-funkciójának perifériás mutatóival.

Célkitűzések

Célul tűztük ki a perifériás kortizol szintről, mint a HPA aktivitásának indikátoráról az öregedés során bekövetkező elhízásban mutatott irodalmi adatok meta-elemzését, hogy azonosítsuk a korábbi ellentmondásos eredmények lehetséges magyarázatait, és új megközelítéseket javasoljak a jövőbeli klinikai vizsgálatokhoz.

Adatforrások

3596 rekordot azonosítottak a PubMed, az Embase és a Cochrane Library adatbázis keresésével. Összesen 26 cikk volt alkalmas elemzésre.

Tanulmányi jogosultsági kritériumok

Az empirikus kutatások megfelelőek voltak, feltéve, hogy egészséges felnőttek adatait közölték, beleértve a testtömeg-indexet (BMI), és legalább egy releváns perifériás kortizolparamétert (azaz akár reggeli vérkortizolt, akár 24 órás vizeletmentes kortizolt) mértek.

Statisztikai módszerek

A DerSimonian és Laird súlyozási módszerekkel számolt meta-analízis során véletlenszerű hatásmodelleket használtunk. I-négyzet indikátort és Q tesztet végeztünk a heterogenitás felmérésére. Meta-regressziót alkalmaztak a BMI és az életkor reggeli vér- és vizeletmentes kortizolszintre gyakorolt hatásának feltárására. A publikációs elfogultság értékeléséhez Egger tesztjét használták.

Eredmények

Az elhízás nem mutatott összefüggést a vizsgált perifériás kortizol értékekkel. Másrészt a perifériás kortizol szintje csökkent az öregedéssel az elhízottak körében, de nem a nem elhízott csoportokban.

Következtetések

Elemzésünk kimutatta, hogy az elhízás vagy az egészséges öregedés nem vezet fokozott HPA-tengely aktivitáshoz, a perifériás kortizol szintje inkább csökken az öregedéssel.

Idézet: Tenk J, Mátrai P, Hegyi P, Rostás I, Garami A, Szabó I, et al. (2016) Az elhízás terén a HPA tengely aktivitása nem nő a BMI-vel, de csökken az öregedéssel: A klinikai vizsgálatok metaanalízise. PLoS ONE 11 (11): e0166842. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0166842

Szerkesztő: Andreas Stengel, Berlin Charité-Universitätsmedizin, Benjamin Franklin campus, NÉMETORSZÁG

Fogadott: 2016. augusztus 3 .; Elfogadott: 2016. november 5 .; Közzétett: 2016. november 21

Adatok elérhetősége: Az adatok a metaanalízisünk 26 tanulmányából származnak, amelyek megtalálhatók a referencia listánkban.

Finanszírozás: Ezt a munkát a Pécsi Tudományegyetem támogatásai támogatták (PTE 34039/KA-OTKA/13-02 és PTE-AOK-KA-2015-14). A finanszírozóknak nem volt szerepük a tanulmányok tervezésében, adatgyűjtésben és elemzésben, a közzétételre vonatkozó döntésben vagy a kézirat elkészítésében.

Versenyző érdeklődési körök: A szerzők kijelentették, hogy nincsenek versengő érdekek.

Bevezetés

Korábbi eredmények nem mutatnak konzisztens tendenciákat az elhízásban a HPA tengely változásaihoz kapcsolódóan. Míg pozitív és negatív összefüggéseket találtak különböző klinikai megfigyelések, a legkövetkezetesebb jellemző számos tanulmány szerint negatív lineáris összefüggés volt a testtömeg-index (BMI) és a reggeli szérum- vagy nyálkortizol-szint között [11–16]. Érdekes, hogy egy tanulmány még egy nemlineáris, U alakú összefüggést is leírt a BMI és a glükokortikoidok között: a nyál kortizol szekréciójának cirkadián meredeksége enyhén túlsúlyos egyéneknél (legalacsonyabb) volt a legalacsonyabb, míg magas értékeket figyeltek meg mind az erősen elhízott, mind az alacsony -normális BMI-csoportok [14].

Az öregedés a HPA-tengely aktivitását befolyásoló fő tényező [17, 18], és ugyanakkor ismert, hogy növeli az elhízás prevalenciáját is, amely csúcsot ér el a középkorú populációkban [19]. Egészséges sovány egyéneknél nem írtak le összefüggést az öregedés vagy a BMI és a kortizol szintje között [20, 21, 22]. Elhízás esetén azonban az integrált napi kortizol-kibocsátás fokozatos növekedését írták le az öregedés során [23].

Célul tűztük ki a perifériás kortizolszintről, mint a HPA-aktivitás indikátorairól szóló szakirodalom áttekintését az egészséges felnőtteknél (18 év felett), elhízással vagy anélkül, öregedés során, kiegészítve a rendelkezésre álló humán adatok metaanalízisével, a lehetséges magyarázatok azonosítása érdekében. korábbi ellentmondásos megállapításait, és javaslatot tesz a jövőbeli klinikai vizsgálatok lehetséges új megközelítésére.

Mód

Keresési stratégia és tanulmány kiválasztása

Ezt a tanulmányt a PRISMA nyilatkozat [24] elveit követve végeztük el. Ehhez a metaanalízishez nem regisztráltak felülvizsgálati protokollt. Az adatbázis-keresést 2016 májusában végeztük. Metaanalízisünk a PICO formátumon alapult (P: 18 évnél idősebb felnőttek, I: enyhe/súlyos elhízás, C: normál testtömeg O: reggeli szérum/plazma kortizol, 24- h vizeletkortizol). A rekordokat (összesen 3596) a PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed), az Embase (https://www.embase.com) és a Cochrane Library Database (http: //) keresésével azonosítottuk. www.cochranelibrary.com) (1. ábra). Összesen huszonhat cikk volt alkalmas elemzésre [25–50]. A következő keresési húrokat használták önmagukban és kombinációban: „elhízás” és „elhízott” és „túlsúlyos” és „szérumkortizol” és „plazma kortizol” és „reggeli kortizol és„ vizeletkortizol ”és„ UFC ”. A PubMed keresési stratégiája a következő volt: („elhízás” VAGY „elhízott” VAGY „túlsúlyos”) ÉS „(reggeli kortizol VAGY szérum kortizol VAGY plazma kortizol)”; („Elhízás” VAGY „elhízott” VAGY „túlsúlyos”) ÉS („vizeletkortizol” VAGY „UFC”). Ez a keresés 1466 rekordot azonosított.

A kizárási kritériumok magukban foglalták az állatkísérleteket, nem angol nyelvű jelentéseket, szteroidkezelést, a HPA tengelyét érintő endokrin betegségeket (például Cushing-kór vagy szindróma, androgén hiperaktivitás, policisztás petefészek szindróma), terhességet és a HPA tengelyt érintő pszichiátriai rendellenességeket (például depresszió, szorongás, anorexia nervosa stb.).

A klinikai vizsgálatok támogathatóak voltak, feltéve, hogy felnőtt, túlnyomórészt egészséges egyének adatairól számoltak be, és belefoglalták a BMI-t, és legalább egy releváns perifériás kortizolparamétert (azaz akár reggeli vérkortizolt, akár 24 órás vizeletmentes kortizolt) mértek.

Az egyes vizsgálatok elfogultságának kockázatának értékelését illetően az a tény, hogy nagyon kevés ilyen jelentés volt elérhető az irodalomban, kizárta azok kizárását a randomizált tervezés hiánya vagy az alacsony résztvevői létszám miatt. Az elfogultság ilyen kockázata mindenesetre viszonylag alacsony volt. Vizsgálatunk az élettani paraméterek, mint például a periheralis kortizolszint és a BMI és/vagy az életkor és a kezelés hatékonyságának összefüggéseire összpontosított, ezért a vakítás (a placebo hatások kizárására) viszonylag csekély jelentőségű volt. Sőt, a súlyozási módszerek miatt az alacsony résztvevői létszámú adatokat kisebb súlyokkal rendelték az elemzés során.

Az adatok kinyerése és értékelése

Két szerző (J. T., I. R.) egymástól függetlenül végezte el a vizsgálat szelekcióját a fentiekben említett felvételi kritériumok követésével. Minden vizsgálathoz a következő információkat rögzítettük: első szerző, publikációs év, mintaméret, nem, életkor, BMI, a reggeli vér kortizol átlagos értéke μg/dl-ben és/vagy 24 órás vizeletmentes kortizol μg/dl-ben (táblázat 1). Az eredeti klinikai vizsgálatok kutatóitól nem szereztek kiegészítő információkat, csak közzétett adatokat használtak fel.

statisztikai módszerek

A meta-analízisek során a DerSimonian és a Laird súlyozási módszerrel számolva véletlenszerű hatásmodelleket használtunk. Az összefoglaló méréseket (PRISMA [24]) illetően az elsődleges elemzések az átlagok különbségeit mutatják be 95% -os konfidencia intervallummal (95% CI) azoktól a tanulmányoktól, amelyek elhízott és nem elhízott kontrollcsoportokra is tartalmaznak adatokat. Az addíciós elemzések azt mutatják, hogy az alcsoportok átlagos kortizol értéke 95% CI intervallummal (összesített súlyozott átlagokkal). A klinikai vizsgálatok ezen csoportjait nem elhízott (N, BMI 35) kategóriákba sorolták.

Annak felmérésére, hogy a hatásméretek között megfigyelt heterogenitás tulajdonítható-e véletlenszerű véletlenszerűségnek vagy más tényezőknek (különböző klinikai módszerek vagy különböző résztvevők), I-négyzet indikátort és Q tesztet végeztünk. Az I-négyzet statisztika azt a hatásméret-heterogenitás százalékos arányát képviseli, amely véletlenszerű véletlenszerűséggel nem magyarázható, de amelyet más (fent említett) tényezők határoznak meg. Ha a Q teszt szignifikáns, az azt jelenti, hogy a megfigyelt vizsgálatokban jelentett heterogenitás a hatásméretek között változatosabb, mint azt csak véletlenszerű hibával lehetne megmagyarázni. A Q tesztet szignifikánsnak tekintettük, ha p 2 analóg) és a Q teszt eredményét értékeltük, ha a megmagyarázhatatlan variancia nulla.

A nem elhízott, enyhén és súlyosan elhízott csoportok kortizolszintjének összehasonlításához alcsoport-elemzést használtunk, 2. ábra. Erdei ábra, amely az elhízott és nem elhízott csoportok reggeli átlagos kortizol-értékének különbségeit ábrázolja.

A négyzetek az átlagértékek különbségét mutatják a szürke területtel, amely a tanulmányhoz rendelt súlyt tükrözi. A vízszintes sávok 95% -os konfidencia intervallumokat jeleznek (95% CI). A gyémánt a teljes hatásméretet (ES) mutatja annak megfelelő 95% -os CI-vel.

A 24 órás vizeletmentes kortizolra vonatkozó hasonló metaanalízis (nyolc vizsgálat, [27, 34, 40, 43, 44, 46, 48, 50]) az összhatás hasonló hiányát mutatta (3. ábra). ES = 2,87 95% CI (-3,63, 9,37), p = 0,387. Az adatok heterogenitása magas volt: I-négyzet = 81,3%, p. 3. ábra. Erdei ábra, amely az elhízott és nem elhízott csoportok átlagos 24 órás vizeletmentes kortizol-értékeinek különbségeit ábrázolja.

A négyzetek az átlagértékek különbségét mutatják a szürke területtel, amely a vizsgálathoz rendelt súlyt tükrözi. A vízszintes sávok 95% -os konfidencia intervallumokat jeleznek (95% CI). A gyémánt a teljes hatásméretet (ES) mutatja annak megfelelő 95% -os CI-vel.

Egger-teszt segítségével nem azonosítottak publikációs torzítást: p = 0,262 a reggeli vérkortizolhoz és p = 0,266 a 24 órás vizeletmentes kortizolhoz.

További elemzések

Az összes vizsgálat N-, MO- vagy SO-résztvevő csoportjának súlyozott átlagos perifériás kortizol-értékeit (a BMI és a perifériás kortizol közötti korreláció számításával vagy anélkül) szintén elemeztük alcsoport-analízissel.

Amint a 4. ábra mutatja, az enyhe vagy súlyos elhízás hatásának hiányát tapasztaltuk a reggeli vérkortizolra. Az N kategória esetében: az összesített súlyozott átlag 13,56 volt 95% -os CI mellett (11,49, 15,63), relatív súlya 36,17%. A MO kategória esetében: az összesített súlyozott átlag 12,38 volt 95% -os CI mellett (10,85, 13,92), relatív súlya 37,31%. Az SO kategória esetében: az összesített súlyozott átlag 12,66 volt 95% -os CI mellett (10,80, 14,52), relatív súlya 26,52%. A heterogenitás magas értéke (I-négyzet: 95,50%, p 4. ábra. Erdei ábra, amely a reggeli vér kortizol átlagértékeit mutatja nem elhízott (N), enyhén (MO) vagy súlyosan elhízott (SO) csoportokban.

A szürke területek tükrözik a vizsgálathoz rendelt súlyt. A vízszintes sávok 95% -os konfidencia intervallumot (95% CI) jeleznek. A gyémánt az egyes alcsoportok súlyozott átlagát jelzi a megfelelő 95% -os CI-vel. ES: hatásméret.

Az 5. ábra az enyhe vagy súlyos elhízás 24 órás vizeletkortizolra gyakorolt hatásának hiányát mutatja be. Az N kategória esetében: az összesített súlyozott átlag 44,79 volt, 95% -os CI (33,26, 56,31), relatív súly pedig 43,76%. A MO kategória esetében: az összesített súlyozott átlag 48,26 volt 95% -os CI mellett (37,06, 59,46), relatív súlya 28,35%. Az SO kategória esetében: az összesített súlyozott átlag 36,82 volt 95% -os CI mellett (30,09, 43,54), relatív súlya 27,90%. A heterogenitás magas értéke (I-négyzet: 95,70%, p 5. ábra. Erdei ábra, amely a 24 órás vizeletmentes kortizol átlagértékét mutatja nem elhízott (N), enyhén (MO) vagy súlyosan elhízott (SO) csoportokban.

A BMI és a reggeli vér kortizol vagy a 24 órás vizelet kortizol értéke közötti korrelációra vonatkozó metaregressziók szintén nem mutattak szignifikáns hatást (az eredményeket nem mutatják be).

Az öregedés hatásait illetően a meta-regresszió a reggeli vérkortizol enyhe, de jelentős csökkenését mutatta 30 és 60 év között (6. ábra). Ezt a negatív korrelációt az elhízottakon belül (csoportok száma: 26, együttható: -0,14, p = 0,023, r-négyzet analóg: 0,34) és az összevont csoportokban (csoportok száma: 40, együttható: -0,11, p = 0,027, r-négyzet analóg: 0,25), de nem a nem elhízott populációban (csoportok száma: 14, együttható: -0,02, p = 0,860). Mindazonáltal mindkét szignifikáns lineáris összefüggés esetében az illeszkedési teszt jósága azt jelzi, hogy a megmagyarázhatatlan variancia nem nulla (az elhízott csoportoknál: Q = 1110,19, df = 24, p. 6. ábra. A reggeli vér átlagos kortizolszintjének metaregressziója) elemzett vizsgálatainkban a 26 elhízott csoport átlagéletkorához viszonyítva (1. táblázat).