Vessen egy pillantást a legújabb cikkekre

Estriol áttekintés: Klinikai alkalmazások és lehetséges biomedicinális jelentőség

OB/GYN tanszék, Indiana University School of Medicine, USA

David Geffen Orvostudományi Kar Gyermekgyógyászati Osztály, UCLA, USA

OB/GYN tanszék, Indiana University School of Medicine, USA

Absztrakt

A három fő humán ösztrogén közül az ösztriol (E3) klinikai jelentőségét és biológiai jelentőségét ismertetjük ebben az áttekintésben. Noha a kutatás kezdetben korlátozott terápiás javallatokkal rendelkezik, bebizonyosodott, hogy az E3 biomarkerként alkalmazható a betegségek szűrésére, a placenta működésének tesztelésére és új, emberi felhasználásra szánt gyógyszerként. A jelenlegi kutatások tovább vizsgálják az E3 diagnosztikai és terápiás eszközként rejlő lehetőségeit.

Kulcsszavak

ösztriol, terhesség, biomarker, ösztrogén

Bevezetés

Az ösztrogének természetes endogén hormonok, különböző fiziológiai hatásokkal. Az estriol (E3) domináns ösztrogén a terhesség alatt, és főleg a placenta választja ki [1]. A placenta vagy a feto-placenta funkció E3 tesztjeit széles körben alkalmazzák magas kockázatú terhességekben a magzati káros eredmények kimenetelének előrejelzésére [2]. Az Egyesült Királyságban és az Európai Unióban hormonpótló terápia részeként is használják, de az Egyesült Államokban és Kanadában a biztonsági aggályok miatt kevésbé alkalmazzák [3]. A felülvizsgálat célja az E3 biológiai és farmakológiai tulajdonságainak, valamint klinikai hasznosságának vizsgálata.

Kialakulás és anyagcsere

Az ösztriolt (3,16,17 trihidroxi-1,3,5-ösztrén, E3) először Edward Adelbert Doisy izolálta 1923-ban a St. Louis Egyetemen. A Doisy elelininek nevezte az E3-ot két másik ösztrogén női nemi hormonnal együtt, amelyet ma ösztronnak és ösztradiolnak neveznek a várandós nők vizeletéből. Az E3, hasonlóan a másik két ösztrogénhez, egy 18 szénatomos szteroid (C18H24O3), de megkülönböztethető azzal, hogy 16-hidroxilezett [5] (1. ábra).

1.ábra. Az ösztriol kémiai szerkezete: C18.H24.O3

Az E3 a három fő ösztrogén közül a leggyengébb az ösztrogénreceptor-kötődés szempontjából. Nem terhes premenopauzás nőknél az E3 elsősorban az ösztradiol és a máj ösztronein anyagcseréjének terméke. Kis mennyiségben a petefészekben szintetizálódik a petefészek tüszők belső hüvelye és szemcsés sejtjei, valamint a sárgatest is [6,7].

Magzati eredetű E3 kizárólag a dehidroepiandroszteron (DHEA) vagy a DHEA-szulfát (DHEAS) 16-hidroxilezéséből származik a magzati májban, és a placentában szteroid-szulfatáz metabolizálja. A DHEA az aromatáz enzim (CYP19) révén aromatizálódik a placenta syncytiotrophoblastjaiban, amikor a vér a fogamból az anyába áramlik (2. ábra). A placenta hemochorialis jellege miatt a syncytiotrophoblastban képződött ösztriol több mint 90% -a az anyai keringésbe kerül [8].

2. ábra. Estriol bioszintézis. Az anya koleszterint biztosít a méhlepényhez, amely progeszteronná alakítja az anyai és a magzati keringésbe történő felszabadulás céljából. A magzatban a progeszteront dehidrepandroszteronná (DHEA) vagy dehidroepiandroszteron-szulfáttá (DHEAS) alakítja a mellékvesék magzati zónája. A DHEA/DHEAS ezután a magzati májban 16-OH DHEA/16-OH DHEAS-vá alakul. Ez a szteroid ezután a méhlepénybe kerül, és aromatizálódik ösztriolra, a fő ösztrogénre, amelyet a méhlepény konjugálatlan ösztriolként (uE3) választ ki. Az anyai keringésben az E3 a májba szállul, ahol konjugálódik (cE3) más formákba (80% -90%)

3. ábra. A nem konjugált ösztron, ösztradiol és ösztriolin plazmaszintje emberi terhességben.

Az anyai keringésbe kerülve az E3 a májba szállul. Az anyai máj gyorsan konjugálja az E3-at glükuronil-transzferáz enzimmel, hogy vízoldhatóbbá tegye a vizeletürítéssel. Az E3 körülbelül 80-90 százaléka glükuronid-konjugátumként kering, és 10-15 százaléka konjugálatlan E3-ként (uE3) [6,9]. Az uE3 anyai felezési ideje 20-30 perc. Terhesség alatt az E3 vizelet átlagos koncentrációja fokozatosan növekszik a terhesség 12. hetéig, majd a terhességig gyorsabban növekszik, jellemző megugrással megelőzve a vajúdás kezdetét [10].

Az estriol vizelettel történő kiválasztása nem terhes nőknél 0,02-0,1 mg/24 óra, míg a közeljövőben terhes nőknél 50-150 mg/24 óra között van [11]. Az ösztriol és más ösztrogének plazmakoncentrációja nő az emberi terhesség előrehaladtával [1] (3. ábra). Míg az E3 az uE3 konjugációjával jön létre, amikor az anyai keringésben van, az uE3-at szinte teljes egészében a fetoplacentális egység termeli, ezért a magzat egészségének érzékenyebb mutatója [12].

A Cunningham FG, Leveno KJ, Bloom SL, Hauth JC, Rouse DJ, Spong CY 3-28. Ábrából adaptálva: Williams Obstetrics, 23. kiadás.

Funkcionális jelentőség és klinikai alkalmazások

Az E3 funkcionális és fiziológiai szerepei nem teljesen ismertek [13-15]. Az E3 rövid hatású ösztrogén, amelynek sokkal alacsonyabb affinitása van az alfa és béta ösztrogén receptorokhoz, mint az ösztronhoz és az ösztradiolhoz. Gyorsan disszociál az aktivált ösztrogénreceptortól [16]. Mivel az endometrium mitózisának kiváltása hosszú távú interakciót igényel, az ösztriol nem okoz endometrium proliferációt. Rövid távú kölcsönhatásai azonban képesek ösztrogén hatásokat produkálni a hüvelyi hámban, ideértve a hüvelyi köztes és felszíni sejtek növekedését is [17].

Terhesség alatt azt javasolják, hogy a hormon szabályozza az uteroplacentális véráramlást és a placenta vaszkularizációját [18]. Ezenkívül az 1960-as évek eleje óta az E3 vizsgálatokat alkalmazták a fetoplacentális funkció értékelésére [19], és ezek a magzati anomáliák jelenlegi szérum marker szűrőinek részei.

Estriol teszt terhesség alatt

Az E3-at 1960 óta használják a szülészeti populációk szűrésére a káros terhességi kimenetel szempontjából [20]. Az E3 az anya vérében vagy vizeletében mérhető, és markerként alkalmazható a magzati egészség és jólét prenatalis biokémiai szűrésénél (1. táblázat), valamint segítséget nyújt a veleszületett rendellenességek diagnosztizálásában.

Asztal 1. Az uE3 alkalmazása a klinikai vagy prenatális diagnózisban [68]

A terhességi életkor 3-szorosa a szérumban

Vagy> 2,1 ng/ml abszolút értékkel

18. és 21. triszómia (a Quad teszt része)

Veleszületett mellékvese hiperplázia

X-kapcsolt icthyosis (összefüggő gén szindróma)

Elsődleges vagy másodlagos magzati mellékvese-elégtelenség

* Olyan nőknél, akik egyébként negatív tesztet végeznek a quad tesztben.

Míg az anyai szérum uE3 mint egyetlen marker gyenge prediktív erővel bír, beépítése javítja az anyai életkor és az AFP prediktív értékét a Down-szindróma szűrésében [21]. Az uE3 tehát mind a hármas, mind a négyszeres szérum marker antenatális szűrővizsgálatok egyik összetevője kromoszóma és veleszületett rendellenességek szempontjából [22]. A hármas képernyő az alfa-fetoprotein (AFP), a humán koriongonadotropin (hCG) és a nem konjugált E3 szérumkoncentrációit méri, míg a négyes képernyő a terhességgel összefüggő A-plazmafehérjét (PAP-A) is tartalmazza. Ezeket a teszteket a 2. trimeszter elején végezhetjük aneuploidia és egyéb magzati anomáliák, például idegi csőhibák kimutatására [23]. Az uE3 szintje rendellenesen alacsony a 21. triszómiában (Down-szindróma) [22,24] és a 18. triszómiában (Edward-szindróma) [25].

Az anyai szérum uE3 a terhesség második trimeszterében csökken a magzati növekedés korlátozása esetén [26]. A vizelet és a szérum uE3 mérései a medián 0,75-szörösének kevesebb, mint a terhesség 30. és 42. hete között, jelentős magzati növekedési korlátozással járnak [27]. A növekedéskorlátozott magzatokat hordozó anyák szérum E3 szintje körülbelül a fele a normális szintnek [28-30]. Ezenkívül az asszociációs tanulmányok korrelálták az alacsony korai 2. trimeszter E3-szintjét a magzati pusztulással [31], és az uE3 első trimeszterének alacsony szintje a terhesség elvesztésével jár [32,33].

Az E3-ot más perinatális klinikai alkalmazásokkal együtt is tanulmányozták. Az E3 körülbelül 4 héttel a terhesség kezdete előtt emelkedik. Az uE3 magas szintje vagy az anyai uE3 szint hirtelen növekedése potenciális jelzője a közelgő vajúdásnak [34], és több tanulmány is megvizsgálta az uE3 biomarkerként történő lehetséges felhasználását a vajúdás megjóslásához [35-37]. Nem találták azonban megbízható jelzőnek sem a vajúdás kezdetének előrejelzéséhez, sem pedig a vajúdás kiváltásának idejéhez. Nemrégiben újjáéledt az érdeklődés abban a tekintetben, hogy az E3-ra a koraszülés markerként tekintünk [38]. Folytatódnak a kutatások az E3 biomarkerként betöltött szerepével kapcsolatban a különféle terhességi állapotokra adott magzati válaszban [39-41].

Terápiás felhasználások

Egy randomizált, placebo-kontrollos vizsgálatban a posztmenopauzás nők napi E3-mal (2-4 mg) történő kezelése jelentős képességet mutatott a hőhullámok kezelésére [42,43]. Emellett az E3 csökkentette a vizelet sürgősségét és szivárgását [44], valamint a húgyúti fertőzések gyakoriságát [45-47]. Ezenkívül az E3 elősegíti a normális hüvelyflóra helyreállítását, és javítja a hüvely atrófiáját a menopauzás nőknél, az endometrium mellékhatásai nélkül [48,49]. Ezenkívül a hormonpótló terápiában alkalmazott E3 javítja a csontsűrűséget [50,51] anélkül, hogy negatívan befolyásolná a lipideket [52-54], a májfunkciókat [55,56], az emlőszöveteket [57,58] vagy a vért nyomás [42].

Érdekes módon az E3 kezelésről kiderült, hogy javítja a sclerosis multiplex klinikai tüneteit és csökkenti az agyi elváltozásokat. Ugyanezek az agyi elváltozások megnövekedtek a kezelés leállításakor, és csökkentek a kezelés újraindításakor [59]. Egy másik klinikai vizsgálat hímekkel azt találta, hogy a placebóval összehasonlítva az E3 enyhítette az encephalomyelitis tüneteit, egy olyan betegség, amely sok jellemzővel rendelkezik a sclerosis multiplexben [60]. A javasolt mechanizmus az, hogy az E3-kezelés csökkenti a gyulladásgátló citokintermelést, míg az idegek demielinizációjáért vagy roncsolásáért felelős autoantigén elleni antitestek növekednek [60,61]. Egy másik javasolt mechanizmus az, hogy a késői terhességnek megfelelő koncentrációban az E3 gátolja a nitrogén-oxid termelést a gyulladásos citokinekre válaszul aktiválódó mikroglia sejtekkel [62]. Kutatási eredmények azt is sugallják, hogy az E3 csökkenti a demielinizációs folyamatért felelős mátrix metalloproteinase-9 T-sejtjeinek expresszióját [63]. Így az E3 hozzájárulhat egyes gyulladásos vagy neurológiai állapotok kezeléséhez.

Estriol mérések

Az ingadozó és lüktető E3-szekréció, a napi változások és rövid felezési ideje miatt az E3-nak egyetlen ponton történő vizsgálata szérummal vagy nyállal nem pontos. Az ösztriol értékelésének legpontosabb módja a 24 órás vizeletgyűjtés [64]. Az erre a célra szánt vizeletgyűjtés azonban kényelmetlen. Noha a szérumot és a plazma E3-t széles körben alkalmazták az E3 tesztelésére, a vérvizsgálatok vénapunktúrája klinikai látogatásokat igényel, fájdalmas és stresszes lehet. Az E3 nyál is csábító célpont volt a terhesség során alkalmazott biomarkerek kutatásában. Dullien és mtsai. hangsúlyozta a nyál E3 koncentrációjának terhes nőknél történő mérésének biológiai hasznosságát. Az E3 plazma fehérjéhez kötött állapotban kering [65], míg a nyálas E3 az uE3 mértéke, amely a keringő hormon biológiailag aktív frakciója. A nyál és az E3 szérum alkalmazásának általános előnyei számtalanak: a nyál noninvazíven nyerhető, szállítás közben stabil és a nyálban lévő E3-mérések nagyon jól reprodukálhatók [66,67].

Összegzés

Az estriol a jelenlegi stratégiák alappillére a magzati anomáliák meghatározásában az anyai szérum szűréssel. A menopauza tüneteinek kezelésére a terápiák nem komponenseként használják. Noha az ösztrolisz számos bio-azonos hormonpótló terápia összetevője, sem az FDA, sem az Health Canada nem hagyja jóvá vagy szabályozza ezeket a terápiákat. Jelenleg is folynak olyan vizsgálatok, amelyek tesztelik ennek a molekulának a terhességi állapotokra adott különféle magzati válaszok markerének hatékonyságát. Az ösztriol számtalan diagnosztikai, szűrési és terápiás alkalmazás szempontjából fontos lehet.