Foszfomicin

A foszfomicin egy széles spektrumú antibiotikum, amely baktériumölő hatású, mivel gátolja a baktérium sejtfal szintézisét.

Kapcsolódó kifejezések:

Bioszintézis
Daptomicin
Trimetoprim
Colistin
Enzimek
Ciprofloxacin
Tigeciklin
Nitrofurantoin
Antibiotikumok
Trimetoprim/szulfametoxazol

Letöltés PDF formátumban

Erről az oldalról

Foszfomicin

Szervek és rendszerek

Idegrendszer

Az agyi interstitium foszfomicin-koncentrációit két betegnél mértük 4 g intravénás beadása után [5]. Az agy Cmax-értékei meghaladták a MIC-értékeket a releváns kórokozók, például a Streptococcus pneumoniae és a Neisseria meningitidis esetében. Az agyi penetráció változékonysága azzal magyarázható, hogy a vér-agy gát integritását milyen mértékben zavarja meg az alapbetegség.

Hematológiai

A foszfomicin hatásait a neutrofil funkció számos mutatójára in vitro tanulmányozták [6]. A fagocitózis nem változott, de megnőtt a baktericid képesség, megnőtt az intracelluláris kalciumkoncentráció, emelkedett az extracelluláris reaktív oxigén köztes termelés és csökkent a kemotaxis; A foszfomicin nem befolyásolta az intracelluláris oxigén intermedier termelést vagy a kemokinezist.

Emésztőrendszer

Az orális foszfomicin leggyakoribb mellékhatásai az émelygés (1%) és a dyspepsia [7, 8].

Máj

Az aminotranszferáz aktivitás növekedése a foszfomicinnel kezelt betegek 0,3% -ánál fordult elő [7]. A foszfomicin által kiváltott visszatérő máj-toxicitás cisztás fibrózisban szenvedő betegnél fordult elő [9].

Húgyúti

Japán gyermekeknél az első két nap során a foszfomicin alkalmazása az Escherichia coli O157 által okozott betegségek kezelésére csökkentette a későbbi hemolitikus – urémiás szindróma kockázatát [10]. Előnyös lehet azonban az orális fluorokinolonokkal való kezelés [11].

Patkányokban a foszfomicin együttadása jelentősen csökkentette a vankomicin nefrotoxicitását [12].

A csalánkiütés a foszfomicinnel kezelt betegek 0,3% -ában fordult elő [7].

Immunológiai

A foszfomicin immunmoduláló hatása részben magyarázható a citokintermelésre gyakorolt hatással, amint azt az egerek in vivo mutatják [13].

Fertőzés kockázata

A baktériumok biofilmjei a húgyúti traktuson belül számos élő és inert felületen fejlődnek ki, krónikus kezelhetetlen húgyúti fertőzéseket okozva. Foszfomicinnel és fluorokinolonnal (vagy fluorokinolonnal és makroliddal) végzett kombinációs terápia lehet a jelenleg elérhető leghatékonyabb kezelés. Mindazonáltal a vizelet biofilm fertőzésének kezelésére a helyi vizelési állapot kezelése és a helyi alapbetegség eltávolítása a leghatékonyabb módszer [14].

Specifikus gyógyszercsoportok farmakológiája

Foszfomicin

A foszfomicin egy széles spektrumú baktericid gyógyszer, amely a vérben a foszfomicin szabad savas formájává alakul. Hatásmechanizmusa az inaktiválja az enolpiruvil-transzferázt felelős az uridin-difoszfát-N-acetil-glükózamin p-enol-piruváttal történő kondenzálásáért, amely a mikrobiális folyamat egyik kezdeti lépése sejtfal szintézis (lásd 33-5. ábra). A foszfomicin antimikrobiális spektruma magában foglalja az E. coli, az E. faecalis, a Citrobacter, az Enterobacter, a K. pneumoniae, a P. mirabilis és az S. marcescens baktériumokat. A mellékhatások enyhék, beleértve a hasmenést, a hüvelygyulladást, a kiütést és a fejfájást. A foszfomicin alkalmazása általában csak egyetlen adagra korlátozódik a gyors mikrobiális rezisztencia miatt.

Húgyúti traktusok

Foszfomicin

A foszfomicint 1969-ben fedezték fel a foszfon antibiotikumok új osztályának tagjaként (36-2. Ábra). Parenterális antibiotikumként alkalmazták szisztémás fertőzésekhez, de újabban orális készítményként érhető el, amelyet kizárólag a komplikáció nélküli cystitis kezelésére használnak. 53

Hatásmechanizmus és antimikrobiális aktivitás

A fosfomicin blokkolja a sejtfal szintézisét a peptidoglikánok szintézisének gátlásával. A gyógyszer két fő transzportrendszer - a l-a-glicerin-foszfát és a hexóz-foszfát felvételi rendszerek - révén igényli a sejtfalba történő transzportot. Az in vitro érzékenység meghatározásához a táptalajhoz glükóz-6-foszfátot kell adni. A foszfomicin Európában parenterális alkalmazásra kapható, az Egyesült Államokban azonban csak húgyúti fertőzések kezelésére szájon át kapható. 53

A foszfomicin széles spektrumú baktericid aktivitással rendelkezik a staphylococcusok, az enterococcusok, a Haemophilus spp. És a legtöbb enterális gram-negatív baktérium ellen. Kiváló aktivitása van a legtöbb E. coli ellen is, beleértve a kiterjesztett spektrumú β-laktamázt (ESBL) termelő E. coli 95,5% -át. 53 ESBL 025b/B2 Az E. coli törzsek rezisztensek a foszfomicinnel szemben. 53 Klebsiella spp., Enterobacter spp. És Serratia spp. magasabb a MIC értéke; a foszfomicin az ESBL-t termelő Klebsiella spp. csupán 57,6% -ával rendelkezik aktivitással. 54 A P. aeruginosa változóan érzékeny a foszfomicinre, a MIC értéke 4 és 512 µg/ml között van. Az Acinetobacter baumannii általában rezisztens. A foszfomicin kiváló in vitro aktivitást tart fenn mind az Enterococcus faecalis (97,7%), mind az Enterococcus faecium (100%) ellen. 55 A foszfomicin iránti érzékenységet korongdiffúzióval és nem húsleves hígítással kell meghatározni. 14

A legtöbb rezisztencia kromoszóma által közvetített, és zavarja az antibiotikum baktériumokba történő transzportját. 56 A plazmidok által hordozott három rezisztenciagén - a fosA a P. aeruginosában, a fosB a S. aureusban és a fosX a Listeria monocytogenes-ben - rezisztenciát nyújt a foszfomicin molekula oxirángyűrűjének megtörésével. 57

Gyógyszertan

A foszfomicin akkor szívódik fel a legjobban, ha étkezés előtt adják be, legfeljebb 58% -a felszívódik és kiválasztódik a vizelettel. 53 A foszfomicin molekula (138 Da) kisebb, mint más antibiotikumoké, és könnyen diffundál a membránokon. Vízben oldódik és aktív formává hidrolizálódik, de nem metabolizálódik. 3 g per os dózis után a szérum csúcsszint 22-32 ug/ml 4 órán belül. A foszfomicin magas koncentrációkat ér el a vizeletben, 2000 µg/ml, és magas szinten tartja 24 órán keresztül. Hosszú felezési ideje lehetővé teszi egy adag kezelését a komplikáció nélküli cystitis kezelésében.

Adagolás

A foszfomicint (Monurol) por formájában adják be, amely 3 g gyógyszert tartalmaz zagyba keverve, legalább fél csésze (4 uncia) vízzel étkezés előtt. Soha nem szabad száraz por készítménynek tekinteni. 58 Általában egy dózisban adják akut, komplikáció nélküli hólyaghurut esetén, de a bonyolultabb húgyúti fertőzések sikeres kezelésére az adagot 3 naponta megismételték. 58

Jelzések

Akut, komplikáció nélküli cystitis

A foszfomicin egy adagjának (3 g) (91% gyógyulás) klinikai hatékonysága hasonló a nitrofurantoinhoz (93%), a trimetoprim-szulfametoxazolhoz (93%) és a fluorokinolonokhoz (90%) akut, komplikáció nélküli cystitisben. 1 A foszfomicin mikrobiológiai gyógyulási aránya (80%) alacsonyabb, mint az összehasonlítható antibiotikumoké, 88–94%. 1 Egy áttekintés olyan publikálatlan adatokról számol be, amelyek szerint a foszfomicin valamivel kevésbé hatékony, mint ezek az összehasonlítható szerek. 1 Az Amerikai Fertőző Betegségek Társasága a foszfomicint a cystitis első vonalbeli terápiájaként sorolja fel a könnyű beadás miatt, de figyelmeztet arra, hogy ez kissé kevésbé hatékony, mint más szerek. 1 Egy metaanalízis egyenértékű klinikai sikert mutatott a foszfomicin és más antibiotikumok között a húgyúti fertőzésekben. 59

A foszfomicin egyik hiánypótló módja a multirezisztens organizmusok kezelése. Az ESBL- és a Klebsiella pneumoniae carbapenemase (KPC) -termelő Enterobacteriaceae ellen egyre növekszik a felhasználás. 60 Megfigyelési kísérletek azt mutatják, hogy a foszfomicin hatékony lehet a húgyúti fertőzések kezelésében a multirezisztens organizmusok, például a KPC-t termelő Enterobacteriaceae miatt, 48 g és 72 óránként 3 g-os dózisokkal. 60,61 Egy tanulmány dokumentálta a foszfomicinnel szembeni rezisztencia párhuzamos növekedését az ESBL-t termelő E. coli körében a foszfomicin gyakoribb alkalmazásával a közösségben. 62

A foszfomicin nem javallt pyelonephritis esetén. 1 Shrestha és Tomford 56 a prosztatagyulladás sikeres kezelésének egyik esetéről számolt be 3 g foszfomicinnel 3 naponta szájon át, 3 héten keresztül.

Káros hatások

A foszfomicint hasmenéssel, hüvelygyulladással, émelygéssel és fejfájással társították, hasonló ütemben, mint a húgyúti fertőzéseknél alkalmazott egyéb antibiotikumoké. 53,58 látóideg-gyulladás és halláskárosodás eseteiről számoltak be. 53,58 Legalább egy, a foszfomicin okozta anafilaxia esetéről számoltak be, 63 valamint egyetlen Clostridium difficile hasmenésről. 53

Használja terhesség alatt

A foszfomicint biztonságosnak tekintik terhesség alatt, és az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) B kategóriájú gyógyszerének tekintik; a hólyaghurut terhesség alatti kezelésének egyik választási lehetősége. 58,64 A szoptatás és a 12 évesnél fiatalabb gyermekek biztonságosságát nem igazolták.

Biológiai jelentőség - farmakológia, gyógyszerészeti agrokémiai

1.3.2.6. Foszfomicin

A foszfomicin a Streptomyces fradiae-ból izolált másodlagos metabolit, jó aktivitást mutat staphylococcusok, pneumococcusok és Gram-negatív baktériumok ellen. A foszfomicin utánozza a foszfoenol-piruvátot, amelyet a piruvát-transzferáz hasznosít az UDP-N-acetil-muraminsav szintetizálására UDP-N-acetil-glükózaminból (9. ábra). A piruvát-transzferáz aktív helyének tiol-funkciója irreverzibilisen reagál a foszfomicin epoxidjával, ami inaktív enzimhez vezet. Mivel az UDP-N-acetil-muraminsav a peptidoglikán cukorpolimer láncának egyik monomere, a baktériumok nem tudnak túlélni.

9. ábra Foszfomicin, foszfoenol-piruvát és UDP-N-acetil-muraminsav szerkezete.

Eleinte a foszfomicint fermentációval állították elő, de mivel ez a molekula egyszerű, a kémiai módszerek gyorsan versenyképessé váltak. A szintézis egy allén-foszfonátból indult, amelyet Z-olefinné redukáltak; majd a kettős kötést klasszikus körülmények között oxidálták, és a foszfonát-észterek hidrolízise után racém 1,2-epoxi-propil-foszfonsavvá váltak. Biológiailag csak az (1R, 2S) -izomer aktív; tiszta foszfomicint kaptunk kémiai felbontással (R) -α-metil-benzil-amin alkalmazásával (9. reakcióvázlat). 32

9. séma Foszfomicin szintézise allén-foszfonátból és kémiai felbontás. Glamkowski, E. J .; Gal, G .; Purick, R .; Davidson, A. J .; Sletzinger, M. J. Org. Chem. 1970, 35 (10), 3510–3512; Palák, H. L .; Wendler, N. L. Chem. Ind. 1978, 12, 430.

Számos kísérletet tettek a foszfomicin szintetikus útjának javítására, többek között számos aszimmetrikus szintézist írtak le. Az első aszimmetrikus szintézis során borkősav-észtereket vagy -amidokat használtak olcsó királis segédanyagként a (Z) -1-propenil-foszfonsav diasztereoszelektív bróm-hidroxilezésének elvégzésére. A kapott bróm-hidrint hidrogén-bromiddal kezelve hidrolizálják a foszfonát funkciót, majd a dehidrobromálás tiszta foszfomicinhez vezet (10. reakcióvázlat). 34

10. séma A foszfomicin szintézise királis segédanyaggal. Sokszorosítva Giordano, C .; Castaldi, G. J. Org. Chem. 1989, 54. (6), 1470–1473; Giordano, C .; Castaldi, G. (Zambon) Eljárás antibiotikumok előállítására EP Appl. 0251324 1988.

A biokatalitikus megközelítést, amely olcsóbb termeléshez vezethet, továbbra is tanulmányozzák, amint azt egy közelmúltbeli publikáció is bizonyítja 35, amely arról számol be, hogy egy Bacillus simplex törzs képes volt oxidálni (Z) -1-propenil-foszfonsavat, hogy 2 mg-os foszfomicinnek adódjon. L-1 koncentráció a táptalajban.

Biokatalízis az aktív gyógyszerészeti összetevők ipari előállításához

Miguel Arroyo,. José-Luis Barredo, a mikrobiális enzimek biotechnológiájában, 2017

17.3.1.6.2. Foszfomicin

A fosfomicin egy széles spektrumú antimikrobiális szer, amely visszafordíthatatlanul gátolja a foszfoenol-piruvát UDP-N-acetil-glükózamin-enol-piruvil-transzferázt (MurA), egy enzimet, amely katalizálja a peptidoglikán bioszintézis első lépését. Noha a foszfomicin számos Streptomyces és Pseudomonas törzs másodlagos metabolitja, és fermentációval előállítható, főleg cisz-propenil-foszfonsav (cPPA) kémiai epoxidálásával állítják elő. A foszfomicin konverziós hozama kevesebb, mint 50% az egész kémiai folyamatban, és nagy mennyiségű hulladék keletkezik. Így a biotranszformációt környezetbarát alternatív módszerként hozták létre foszfomicin előállítására cPPA-ból, magasabb termékhozammal. Számos mikroorganizmus katalizálhatja ezt a fajta epoxidációt (17.10. Ábra), például Penicillium spinulosum (White et al., 1971), Cellvibrio gilvus (Aisaka et al., 1992), Bacillus simplex (Xie et al., 2009) és néhány más aerob baktérium és aktinomycete törzs (Itoh et al., 1995).

17.10. Ábra. A cisz-propenil-foszfonsav (cPPA) biotranszformációja foszfomicinné.

Vegyes szerek

Angela Huttner, Stephan Harbarth, a fertőző betegségekről (negyedik kiadás), 2017

Foszfomicin

A Streptomyces törzsekből 1968-ban izolált foszfomicin egy foszfonsav-származék (cisz-1,2-epoxi-propil-foszfonsav).

A cselekvés mechanizmusa

A foszfomicin baktériumölő; gátolja a baktérium sejtfal szintézisét az uridin-difoszfát-GlcNAc enol-piruvil-transzferázhoz, más néven MurA-hoz kötődve.

Tevékenység spektruma

A foszfomicin széles spektrumú aktivitással rendelkezik a gram-pozitív és gram-negatív baktériumok ellen: Staph. aureus, Staph. epidermidis, Strep. a pneumoniae és az Enterococcus faecalis in vitro érzékenységet mutat, csakúgy, mint az E. coli, a Proteus fajok, a Klebsiella pneumoniae, az Enterobacter fajok és a Salmonella typhi. Úgy tűnik, hogy mind a karbapenemáz, mind az ESBL-t termelő Enterobacteriaceae érzékeny a foszfomicinre. A Pseudomonas aeruginosa azonban gyakran rezisztens a foszfomicinnel szemben, csakúgy, mint a Listeria monocytogenes, az Acinetobacter baumanni és a Bacteroides fragilis. 21

Ellenállási mechanizmusok

A foszfomicinnel szembeni rezisztencia többféle mechanizmus révén valósul meg. A legkorábban az L-alfa-glicerin-foszfát- és a hexóz-foszfát-felvételi rendszerek károsodásáról számoltak be, amelyek miatt a gyógyszer nem képes bejutni a baktérium sejtjeibe. Fosfomicin-rezisztencia enzimeket is leírtak (lásd 138. fejezet). 22.

Úgy tűnik, hogy az orális foszfomicin növekvő használata a közösségben fokozott rezisztenciát eredményez az E. coli törzsek között, egyes országokban a rezisztencia aránya nagyjából 3% -ról 11% -ra mozog. 23 Bár egyes rezisztencia mechanizmusok plazmid kódolásúak, egyelőre kevés bizonyíték van a foszfomicin és más antibakteriális osztályba tartozó ágensek közötti fenotípusos keresztrezisztenciára. 22.

Farmakokinetika, az alkalmazás módja és az adagolás

A foszfomicin-trometamin, szintetikusan előállított, jobb biológiai hozzáférhetőségű oldható só, a leggyakrabban alkalmazott orális forma. Az orális foszfomicin-kalcium néhány országban elérhető, de úgy tűnik, hogy csökkent a bélfelszívódása. Az intravénás készítmény, amely néhány európai országban kapható, a foszfomicin-dinátrium. A foszfomicin-trometamin biohasznosulása 34–41%, átlagos eliminációs felezési ideje körülbelül 5,7 óra, elhanyagolható a fehérjéhez kötődése, és elsősorban változatlan formában ürül a vizelettel. Jól oszlik el a szövetekben, klinikailag releváns koncentrációt ér el a szérumban, a lágy szövetekben, a tüdőben, a csontban, az agy-gerincvelői folyadékban, a szívbillentyűkben és a prosztatában. 24,25 a foszfomicin átjut a placenta gáton, de biztonságosnak tűnik terhesség alatt; állatokon nem figyeltek meg teratogenitást vagy emberre gyakorolt káros magzati hatást. 14

A foszfomicin-trometamint egyszeri, 3 g-os orális dózisban adják a húgyúti fertőzésekhez. A gyógyszer nem ajánlott 50 kg-nál kisebb testtömegű gyermekeknél. Az étellel történő bevitel csökkent szérumkoncentrációhoz vezet, csakúgy, mint a metoklopramiddal történő együttes alkalmazás. Az intravénás foszfomicin-dinátriumot 100–200 mg/kg teljes napi dózisban adják be; tipikusan 8–12 óránként adják be 4–8 órán át tartó hosszabb, 4 g-os infúziókban.

Jelzések

Az orális foszfomicint csak az alacsonyabb UTI-k kezelésére engedélyezték. A nitrofurantoinhoz hasonlóan ma is számos ország irányelvében javasolják elsődleges terápiát a nem szövődményes fertőzések esetén, ha megnő a fluorokinolon- és a TMP-SMX-rezisztencia, valamint az ESBL-t termelő uropatogének. 11 Bár a foszfomicin egyszeri adagolása előnyösnek tűnik, kétségek merülnek fel annak általános klinikai és bakteriológiai hatékonyságával kapcsolatban más szerekkel összehasonlítva; ezek a folyamatban lévő randomizált vizsgálatok tárgyát képezik. 11,26

Az intravénás foszfomicint egyes országokban jóváhagyták az MRSA okozta agyhártyagyulladás kezelésére, de az ellenőrzött klinikai vizsgálatok hiányoznak. A rezisztencia kialakulásának elkerülése érdekében egy másik antistaphylococcus szerrel együtt kell használni; aktivitása β-laktámokkal, vankomicinnel vagy aminoglikozidokkal kombinálva additív vagy szinergetikusnak tűnik; antagonista hatásokat nem figyeltek meg.

Mellékhatások

A leggyakrabban megfigyelt mellékhatások a hasmenés, fejfájás és hüvelygyulladás. A súlyos mellékhatások rendkívül ritkák, és a 149-1. Táblázatban szerepelnek .