Hyperuricemia gyermekeknél és serdülőknél: jelen tudás és jövőbeli irányok
1 Mezőgazdasági Tanszék, Ryukoku Egyetem, Ohtsu, Shiga, Japán
Absztrakt
1. Bemutatkozás
A hiperurikémia laboratóriumi rendellenesség, amelyet gyakran megfigyelnek gyermekeknél és serdülőknél. Mivel azonban a szérum húgysav (a továbbiakban „húgysav”) alacsony diagnosztikai értéke miatt egyedül a húgysavszinteket nem feltétlenül veszik figyelembe a gyermekorvosok. Több, a közelmúltban végzett tanulmány több figyelmet szentelt a gyermekek és serdülők hyperurikémiájának, amelyek összefüggést mutatnak az elhízással és a nem fertőző betegségekkel, különösen a szív- és érrendszeri rendellenességekkel. Az irodalom keresése csak két áttekintést talált a gyermekek és serdülők hiperurikémiájáról [1, 2]. Bár ezek az áttekintések átfogóak és jól összefoglaltak, két fő hátrányuk van. Először is, nem foglalkoznak megfelelően a hiperurikémia és az NCD összefüggéseivel. Másodszor, a hiperurikémiával kapcsolatos genetikai vizsgálatok legújabb megállapításait nem teljesen tárgyalják. Ezért ennek az áttekintésnek a célja ezeknek a témáknak a bemutatása, és javaslatot tesz a gyermekek és serdülők hiperurikémia kutatásának jövőbeli irányaira.
2. Adatbázis
A 2000 és 2018 között megjelent cikkeket a Medline és a Web of Science keresésekor találták le. A keresési módszertan mind az ellenőrzött szókincsből állt, mint a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár MeSH, mind a húgysav/hiperurikémia és a gyermek/serdülő kulcsszavakból. Különleges fontosságúnak tekintjük a 2000 előtt közzétett véleményeket és esettanulmányokat.
3. A húgysav referenciaértékei gyermekeknél és serdülőknél
Felnőtteknél a szérum húgysav> 7,0 mg/dL-t széles körben használják a hiperurikémia meghatározásaként, figyelembe véve a húgysav oldhatóságát [3, 4]. A gyermekek és serdülők húgysavszintje azonban a fejlődés során megváltozik. Ezért a húgysav életkorával és nemével kapcsolatos referenciaértékeket kell figyelembe venni a hiperurikémia meghatározásakor gyermekeknél és serdülőknél. Összegezve a korábbi jelentéseket, a húgysavszintek következő fejlődési változásait azonosították, bár az abszolút húgysavértékek jelentésekenként jelentéktelen mértékben különböznek egymástól [1, 5–7]. A húgysavszint fokozatosan növekszik születésétől az általános iskolás kor végéig. Ezt követően a szint erőteljesen nő a férfiaknál és a nőknél kissé, ami jelentős különbséget eredményez a nemek között. Referenciaként két vizsgálat [1, 6] adatait mutatjuk be az 1. táblázatban.
A zárójelben lévő szám jelzi a hivatkozási számot.
Az oszlop üres helyei mindkét nemet jelzik.
4. A hiperurikémiát okozó állapotok
4.1. Köszvény
4.2. Krónikus betegség
4.2.1. Metabolikus betegségek
A purin vagy rokon vegyületeinek metabolizmusában bekövetkező rendellenességek kimutatták, hogy csecsemőkorban vagy gyermekkorban hiperurikémiát okoznak [16, 17]. Ezek a rendellenességek magukban foglalják a teljes hipoxantin-guanin-foszforibozil-transzferáz (HGPRT) hiányt (Lesch – Nyhan-szindróma), részleges HGPRT-hiányt (Kelly – Seegmiller-szindróma), adenin-foszforibozil-transzferáz (APRT) hiányt, foszforibozil-pirofoszfát (PRPP-hiány) szinteamin-szintetamin-overzetáz . A hiperurikémia leggyakoribb oka a húgysav túltermelése [1, 17]. Néhány Lesch – Nyhan-szindrómában, Kelly-Seegmiller-szindrómában vagy PRPP-szintetáz-túlműködésben szenvedő beteg korai gyermekkorban vagy serdülőkorban köszvényt mutat [1]. A glikogén tároló betegségek, különösen az I., III., V. és VII. Típus, szintén hyperurikémiát okoznak. Úgy gondolják, hogy ezekben a betegségekben az izomterhelés az izom-purin nukleotidok gyorsabb lebomlását eredményezi [1].
4.2.2. Down-szindróma
A Down-szindróma, amelyet 800–1000 élveszületésenként körülbelül egy esetben észlelnek, a leggyakoribb kromoszóma-rendellenesség. A Down-szindróma és a hyperuricemia közötti összefüggést meglehetősen korán írták le [18]. Azóta számos jelentés jelezte a hyperuricemia magasabb prevalenciáját Down-szindrómás betegeknél [19, 20]. Különösen Kashima és mtsai. arról számolnak be, hogy a Down-szindrómában fellépő hyperuricemia korai csecsemőkorban jelenik meg, életkori sajátosságaik alapján [20]. Ennek az összefüggésnek a kiváltó oka a purint metabolizáló enzimek megemelkedett szintje [21] és az életmóddal kapcsolatos tényezők, például az elhízás vagy az alacsony fizikai aktivitás [20]. Nemrégiben Garlet et al. bemutatta azt a hipotézist, hogy az emelkedett húgysavszint kompenzáló válasz a Down-szindrómát kísérő redox-egyensúlyhiányra [22].
4.2.3. Veleszületett szívbetegségek
A veleszületett szívbetegségek, különösen a cianotikus szívbetegségek, gyakran társulnak hiperurikémiával [6, 23]. A policitémia, a krónikus hipoxia és az ebből eredő fokozott purin katabolizmus az elsődleges patogenetikai mechanizmusok a javasolt alapelvek [1]. Rodríguez-Hemández et al. nemrég azt feltételezték, hogy a BMI, a vesefunkció károsodása, a cianózis és a diuretikumok alkalmazása a hyperuricemia kockázati tényezője veleszületett szívbetegségben szenvedő betegeknél [24].
4.2.4. Genetikai rendellenességek
A családi juvenilis hiperurikémiás nephropathiát (FJHN) a juvenilis hyperuricemia, a köszvény és a progresszív nephropathia kezdete jellemzi [25]. Hart és mtsai. először megállapította, hogy az uromodulin gén mutációja felelős az FJHN-ért [26]. A genom egészére kiterjedő asszociációs vizsgálat feltárta, hogy a húgysav transzporter génekben található egy nukleotid polimorfizmusok (ABCG2 és SLC2A9) hiperurikémiát és köszvényt okoznak a vizelet húgysav clearance-ének megváltoztatásával [27]. Az apolipoprotein E gén polimorfizmusai szintén összefüggenek az elsődleges hiperurikémiával, amint azt Wu et al. egy 770 alanyból álló kínai gyermekpopulációban [28].
4.3. Akut betegségek
4.3.1. Gastroenteritis
A hiperurikémiával összefüggő állapotok vizsgálata több mint 9000 gyermek fekvőbetegénél feltárta, hogy a gasztroenteritis a leggyakoribb [6]. A gyomor-bélgyulladást okozó szerek közül a rotavírus-fertőzés okozza a legnagyobb valószínűséggel hiperurikémiát [29, 30]. A dehidráció a gasztroenteritis gyulladásának gyanús oka; a húgysav szintje a hidratációs kezelés után könnyen visszatér a normális szintre, antihyperuricemia gyógyszerek alkalmazása nélkül. Ezenkívül Matsuo és mtsai. további lehetséges mechanizmust javasol, amely magában foglalja az ABCG2-n keresztüli csökkent bél húgysavkiválasztást, amelyet a bélhám gasztroenteritis okozta károsodása okoz [31].
4.3.2. Hörgő asztma (hipoxia)
A bronchiális asztma, különösen akut roham során, a hyperuricemia gyakori oka gyermekgyógyászati betegeknél [6]. Abdulnaby és mtsai. bebizonyította, hogy a szérum húgysavszint-emelkedése hasznos markerként szolgálhat a bronchiális asztma súlyosságához [32]. A hipoxiát és a dehidrációt a hyperuricemia lehetséges okainak tekintik a bronchiális asztmában. Elhízott gyermekeknél és serdülőknél az alvászavaros légzés tanulmányozása során kiderült, hogy az artériás oxigéntelítettség mértéke korrelál a húgysavszinttel [33].
4.3.3. Malignus és hematológiai rendellenességek
A rosszindulatú rendellenességekben, különösen a hematológiai betegségekben, például a leukémiában és a limfómában szenvedő gyermekgyógyászati betegeket veszélyeztetik a hiperurikémia [34, 35]. Ez a kockázat részben annak köszönhető, hogy a rosszindulatú daganatok gyermekkori kialakulásakor a daganatok nagy terhet jelentenek [35]. Ezenkívül a gyermekek nagyobb érzékenysége a kemoterápiás szerek iránt nagyobb kockázatnak teszi ki őket, mint a felnőtt betegeknél a tumor lysis szindróma (TLS) [36].
A hemolitikus vérszegénység, például a hemolitikus urémiás szindróma [37] és a sarlósejtes vérszegénység [38] hiperurikémiát okoz. Az eritrocita túlzott pusztulása és a hyperlacticacidemia szerepet játszhat a hyperuricemia előfordulásában. Nevezetesen, a húgysavszint időnként meghaladta a 20 mg/dl-t, emiatt peritoneális dialízisre volt szükség hemolitikus urémiás szindrómában szenvedő betegeknél [37].
4.3.4. A gyógyszerek mellékhatásai
Számos gyógyszerről, például diuretikumokról (tiazid), görcsoldókról (valproát és fenobarbitál), ciklosporinról, teofillinről és pirazinamidról számoltak be, hogy növelik a húgysavszintet gyermekeknél és serdülőknél [1, 13, 39–41]. Bár a kiváltó okokat nem teljesen értik, a húgysav renális tubuláris visszaszívódását, dehidrációt és fokozott purin katabolizmust feltételeztek [1, 42].
4.4. Az életmóddal kapcsolatos rendellenességek
4.4.1. Elhízottság
A gyermekek és serdülők elhízása globális probléma mind a fejlett, mind a fejlődő országokban [43, 44]. A hyperuricemia prevalenciájáról a gyermekek és serdülők általános populációjában végzett nagyszabású vizsgálatok eredményeit a 3. táblázat foglalja össze [45–49]. Általában a hiperurikémia előfordulása általában magasabb a nyugati országokban, mint az ázsiai országokban és a férfiaknál, mint a nőknél. Elhízott populációban a korlátozott jelentések többszörösen nagyobb gyakoriságot mutattak, mint egy általános populációban; ezeknek a jelentéseknek azonban voltak hátrányai, beleértve az elhízottak kisebb csoportjait, mint az általános populációk, és az elhízás meghatározásában a heterogenitást [50–53]. Ezenkívül az átlagos húgysavszint magasabbnak bizonyul egy elhízott populációban [54, 55]. A vizsgálat kezdetén 6–12 éves gyermekek több mint 6 éves követési ideje alatt Kuwahara et al. kimutatta, hogy a BMI túlzott növekedése ez idő alatt a korai serdülőkorban jelentős húgysavszint-emelkedéssel járt [56].
A zárójelben lévő szám jelzi a hivatkozási számot. 4.4.2. Metabolikus szindróma (MS)4.5.2. InzulinrezisztenciaEgy korábbi, 15–15 éves japán elhízott gyermekek tanulmányában az éhomi inzulinszint pozitívan korrelált a húgysavszinttel [67]. Az életkor, a nem és a BMI szerinti kiigazítást követően a húgysavszintek pozitívan társultak az inzulinrezisztenciához, a homeosztázis modell értékelésével (HOMA-R) értékelve, és negatívan az adiponektin koncentrációjával [54]. A görög elhízott fiatalok vizsgálata összefüggést mutat a hiperurikémia és a HOMA-R között [68]. 4.5.3. Dyslipidaemia és ateroszklerózisDenzer és mtsai. megfigyelték, hogy a trigliceridek és a koleszterin/HDL arány pozitívan korrelált a húgysavszinttel 269 elhízott gyermek kohorszában, akiknek BMI-je> 90. percentilis volt [69]. Tajvan különböző etnikai csoportjainak vizsgálatában a hipertriglikémiát és a hiperkoleszterinémiát összefüggésbe hozták a hiperurikémiával, de a tendencia etnikai csoportok között különbözött (aborigének vs. nem aborigének) [70]. A hiperlipidémia az ateroszklerózis fokozott kockázatával jár együtt gyermekeknél és serdülőknél [71]. Pacifico és mtsai. kimutatta, hogy a carotis intima-medialis vastagsága, amely az érelmeszesedés indikátora, a húgysav negyedik negyedében résztvevőknél magasabb volt, mint az első, a második és a harmadik kvartilisben [72]. Továbbá, elhízott japán gyermekeknél a húgysavszint pozitív korrelációt mutat a lipidekkel és negatívan a brachialis artéria áramlás által közvetített dilatációjával [73]. Ezek az eredmények együttesen arra utalnak, hogy az elhízott gyermekek hyperuricémiája a korai érelmeszesedés markere lehet. 4.5.4. Krónikus vesebetegség (CKD)Egy nemrégiben készült áttekintés azt sugallja, hogy a húgysav szerepet játszik a gyermekek CKD patogenezisében [74]. Rodenbach és mtsai. kimutatta, hogy a hiperurikémia független rizikófaktor volt a CKD gyorsabb előrehaladásához egy több mint 600 gyermekből és serdülőből álló kohortban 5 éves időtartam alatt [75]. Továbbá, a húgysavszint csökkentése allopurinollal 4 hónapos időtartam alatt függetlenül javította az eGFR-t az 1–3 stádiumú CKD-s gyermekeknél [76]. 5. A hiperurikémia kezeléseAz ok-okozati összefüggésen kívül egyértelmű, hogy a hiperurikémia és az NCD fenti négy összetevője szorosan összefügg egymással. A gyermekek és serdülők hiperurikémiája a kezelés célja, figyelembe véve a jelentést, amely kimutatja, hogy a hiperurikémiában szenvedő gyermekkorú betegeknél nagyobb a halálozás kockázata, különösen vese- és szív- és érrendszeri betegségek miatt [77]. 5.1. Életmódbeli beavatkozásMivel az elhízás a hiperurikémia egyik fő oka az egyébként egészséges gyermekeknél és serdülőknél, fontosak a testtömeg életmódbeli beavatkozással (diétás, fizikai aktivitás és viselkedésbeli változások) csökkentő programok [78]. Legjobb tudomásom szerint azonban csak két, ezzel a kérdéssel foglalkozó tanulmány található meg az irodalomban. Togashi és mtsai. kimutatta, hogy a húgysavszint 33 elhízott gyermeknél 3 hónapig tartó diéta és testmozgás után szignifikánsan csökkent [79]. Ezenkívül a 10–17 éves korcsoport egyéves súlycsökkentő programja szerint a nők 86% -ában és a férfiak 67% -ában csökkent a vizeletszintje [80]. Bár az életmódot befolyásoló programok hatása az elhízásra ígéretes, a hiperurikémiára gyakorolt hatás további vizsgálatot igényel hosszabb megfigyelési időszak alatt. 5.2. Xantin-oxididáz inhibitorokAz allopurinol, a xantin-oxidáz inhibitora, egy régi gyógyszer, amelyet általában különféle gyermekbetegségek kezelésére használnak [17, 25], beleértve a HGPRT-hiányt [81], az APRT-hiányt [82], az Ia típusú glikogén-tároló betegséget [83] és FJHN [84]. Ezen túlmenően hiperurikémiás hipertóniában szenvedő gyermekeknél vizsgálták az allopurinol-kezelés önmagában [85] vagy enalaprillal [86] kombinált hatását a vérnyomás csökkentésében. Az allopurinolt azonban körültekintően kell alkalmazni, mivel súlyos bőr mellékhatásokat okozhat, beleértve a Stevens – Johnson szindrómát (SJS). Az allopurinol által kiváltott SJS és az emberi leukocita-antigén (HLA) -B ∗ 5801 összefüggését azonosították [87]. A febuxostat egy újonnan kifejlesztett, nem purin, szelektív gátlója a xantin-oxidáznak [88]. Kaku és Nishimura 16 CKD-s gyermeknek adott febuxosztátot, és vesevédő hatást figyelt meg, amelyet a húgysavszint csökkenése kísér. Ha gyermekkori hematológiai rosszindulatú daganatokban a TLS megelőzésére alkalmazzák, az allopurinoléhoz hasonló hatást figyeltek meg [90]. További vizsgálatokra van szükség a febuxosztát gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásának hatékonyságának és biztonságosságának meghatározásához. 5.3. Húgysav-oxidáz (rasburikáz)Rekombináns húgysav-oxidázt, a rasburicázt széles körben alkalmazzák a TLS-ben megfigyelt hiperurikémia megelőzésére a gyermekek diagnosztizálásakor vagy különféle rosszindulatú daganatok kezelésénél [91, 92]. A rasburicase-kezelés nagyobb és gyorsabb húgyúti savszint-csökkenést ért el, mint az allopurinol [91]. A razburikáz hatékonysága ellenére rosszindulatú daganatok által kiváltott TLS-ben Cheuk és mtsai. aggodalmát fejezte ki súlyos mellékhatásai miatt, beleértve a túlérzékenységet és a hemolízist [93]. 6. Következtetés és jövőbeli irányokKözzétételA leírt mű korábban még nem jelent meg, és más folyóiratok sem vizsgálják. ÖsszeférhetetlenségA szerző kijelenti, hogy nincsenek összeférhetetlenségek. KöszönetnyilvánításA szerző köszönetet mond az Enago-nak (www.enago.jp) az angol nyelvű áttekintésekért. Hivatkozások
| |||||||||||||||