Az atipikus antipszichotikus olanzapin súlygyarapodást okoz a 2C szerotonin receptor célzásával

Caleb C. Lord, 1 Steven C. Wyler, 1 Rong Wan, 1 Carlos M. Castorena, 1 Newaz Ahmed, 1 Dias Mathew, 1 Syann Lee, 1 Chen Liu, 1,2 és Joel K. Elmquist 1,3

1 Hipotalamusi Kutatási Osztály, Belgyógyászati ​​Klinika, és

antipszichotikus

2 Idegtudományi Tanszék és

3 Farmakológiai Tanszék, UT Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, USA.

Cím levelezés: Chen Liu vagy Joel K. Elmquist, a Texasi Egyetem Délnyugati Orvosi Központja, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, Texas 75390-9077, USA. Telefon: 214.648.6442; E-mail: [email protected] (C. Liu). Telefon: 214.648.2911; E-mail: [email protected] (J. K. Elmquist).

Szerzői megjegyzés: J.K. Elmquist és C. Liu egyidős szerzőként egyaránt hozzájárultak ehhez a munkához.

1 Hipotalamusi Kutatási Osztály, Belgyógyászati ​​Klinika, és

2 Idegtudományi Tanszék és

3 Farmakológiai Tanszék, UT Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, USA.

Cím levelezés: Chen Liu vagy Joel K. Elmquist, a Texasi Egyetem Délnyugati Orvosi Központja, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, Texas 75390-9077, USA. Telefon: 214.648.6442; E-mail: [email protected] (C. Liu). Telefon: 214.648.2911; E-mail: [email protected] (J. K. Elmquist).

Szerzői megjegyzés: J.K. Elmquist és C. Liu egyidős szerzőként egyaránt hozzájárultak ehhez a munkához.

1 Hipotalamusi Kutatási Osztály, Belgyógyászati ​​Klinika, és

2 Idegtudományi Tanszék és

3 Farmakológiai Tanszék, UT Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, USA.

Cím levelezés: Chen Liu vagy Joel K. Elmquist, a Texasi Egyetem Délnyugati Orvosi Központja, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, Texas 75390-9077, USA. Telefon: 214.648.6442; E-mail: [email protected] (C. Liu). Telefon: 214.648.2911; E-mail: [email protected] (J. K. Elmquist).

Szerzői megjegyzés: J.K. Elmquist és C. Liu egyidős szerzőként egyaránt hozzájárultak ehhez a munkához.

1 Hipotalamusi Kutatási Osztály, Belgyógyászati ​​Klinika, és

2 Idegtudományi Tanszék és

3 Farmakológiai Tanszék, UT Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, USA.

Cím levelezés: Chen Liu vagy Joel K. Elmquist, a Texasi Egyetem Délnyugati Orvosi Központja, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, Texas 75390-9077, USA. Telefon: 214.648.6442; E-mail: [email protected] (C. Liu). Telefon: 214.648.2911; E-mail: [email protected] (J. K. Elmquist).

Szerzői megjegyzés: J.K. Elmquist és C. Liu egyidős szerzőként egyaránt hozzájárultak ehhez a munkához.

Castorena, C. cikkeit itt találja: JCI | PubMed | Google ösztöndíjas

1 Hipotalamusi Kutatási Osztály, Belgyógyászati ​​Klinika, és

2 Idegtudományi Tanszék és

3 Farmakológiai Tanszék, UT Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, USA.

Cím levelezés: Chen Liu vagy Joel K. Elmquist, A Texasi Egyetem Délnyugati Orvosi Központja, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, Texas 75390-9077, USA. Telefon: 214.648.6442; E-mail: [email protected] (C. Liu). Telefon: 214.648.2911; E-mail: [email protected] (J. K. Elmquist).

Szerzői megjegyzés: J.K. Elmquist és C. Liu egyidős szerzőként egyaránt hozzájárultak ehhez a munkához.

1 Hipotalamusi Kutatási Osztály, Belgyógyászati ​​Klinika, és

2 Idegtudományi Tanszék és

3 Farmakológiai Tanszék, UT Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, USA.

Cím levelezés: Chen Liu vagy Joel K. Elmquist, a Texasi Egyetem Délnyugati Orvosi Központja, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, Texas 75390-9077, USA. Telefon: 214.648.6442; E-mail: [email protected] (C. Liu). Telefon: 214.648.2911; E-mail: [email protected] (J. K. Elmquist).

Szerzői megjegyzés: J.K. Elmquist és C. Liu egyidős szerzőként egyaránt hozzájárultak ehhez a munkához.

1 Hipotalamusi Kutatási Osztály, Belgyógyászati ​​Klinika, és

2 Idegtudományi Tanszék és

3 Farmakológiai Tanszék, UT Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, USA.

Cím levelezés: Chen Liu vagy Joel K. Elmquist, a Texasi Egyetem Délnyugati Orvosi Központja, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, Texas 75390-9077, USA. Telefon: 214.648.6442; E-mail: [email protected] (C. Liu). Telefon: 214.648.2911; E-mail: [email protected] (J. K. Elmquist).

Szerzői megjegyzés: J.K. Elmquist és C. Liu egyidős szerzőként egyaránt hozzájárultak ehhez a munkához.

1 Hipotalamusi Kutatási Osztály, Belgyógyászati ​​Klinika, és

2 Idegtudományi Tanszék és

3 Farmakológiai Tanszék, UT Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, USA.

Cím levelezés: Chen Liu vagy Joel K. Elmquist, a Texasi Egyetem Délnyugati Orvosi Központja, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, Texas 75390-9077, USA. Telefon: 214.648.6442; E-mail: [email protected] (C. Liu). Telefon: 214.648.2911; E-mail: [email protected] (J. K. Elmquist).

Szerzői megjegyzés: J.K. Elmquist és C. Liu egyidős szerzőként egyaránt hozzájárultak ehhez a munkához.

1 Hipotalamusi Kutatási Osztály, Belgyógyászati ​​Klinika, és

2 Idegtudományi Tanszék és

3 Farmakológiai Tanszék, UT Southwestern Medical Center, Dallas, Texas, USA.

Cím levelezés: Chen Liu vagy Joel K. Elmquist, a Texasi Egyetem Délnyugati Orvosi Központja, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, Texas 75390-9077, USA. Telefon: 214.648.6442; E-mail: [email protected] (C. Liu). Telefon: 214.648.2911; E-mail: [email protected] (J. K. Elmquist).

Szerzői megjegyzés: J.K. Elmquist és C. Liu egyidős szerzőként egyaránt hozzájárultak ehhez a munkához.

Elmquist, J. cikkeit itt találja: JCI | PubMed | Google ösztöndíjas

Publikálva 2017. augusztus 14 - További információk

Az atipikus antipszichotikumok, például az olanzapin, gyakran túlzott súlygyarapodást és 2-es típusú cukorbetegséget váltanak ki. Azonban a gyógyszer által kiváltott metabolikus zavarok hátterében álló mechanizmusok továbbra sem ismeretesek. Itt olyan kísérleti modellt használtunk, amely reprodukálja az olanzapin által kiváltott hyperphagia és elhízás nőstény C57BL/6 egerekben. Megállapítottuk, hogy az olanzapin-kezelés hirtelen megnövelte a táplálékfelvételt, csökkentette a glükóz toleranciát, és megváltoztatta az egerek fizikai aktivitását és energiafelhasználását. Továbbá az olanzapin által kiváltott hyperphagia és a súlygyarapodás tompult volt azokban az egerekben, amelyekből hiányzott a szerotonin 2C receptor (HTR2C). Végül megmutattuk, hogy a HTR2C-specifikus agonista lorcaserinnel végzett kezelés elnyomta az olanzapin által kiváltott hyperphagia és a súlygyarapodást. A Lorcaserin-kezelés javította az olanzapinnal táplált egerek glükóz toleranciáját is. Vizsgálataink együttesen azt sugallják, hogy az olanzapin a nem kívánt metabolikus hatásainak egy részét a HTR2C antagonizmusa révén fejti ki.

Az atipikus antipszichotikumok (AATP-k) olyan második generációs antipszichotikumok, amelyeket jelenleg különféle pszichiátriai állapotok kezelésére használnak, beleértve a skizofréniát, bipoláris rendellenességeket, depressziót és autizmust (1). Az extrapiramidális tünetek dokumentált hatékonysága és alacsony kockázata ellenére a legtöbb AATP-t összefüggésbe hozták a gyógyszer által kiváltott metabolikus mellékhatásokkal, beleértve a túlzott súlygyarapodást, diszlipidémiát és a 2-es típusú cukorbetegséget (2). Különösen a skizofrén betegek csökkent élettartammal rendelkeznek, az elhízással összefüggő metabolikus szindróma a fő halálok (2). Sőt, a cukorbetegség előfordulása az AATP-felhasználók körében négyszer magasabb, mint az életkor, a faj és a nem szerinti kontrolloknál (3). Míg a kóros elhízás és a 2-es típusú cukorbetegség általában évekig tart, amíg kibontakozik az általános populációban, ezek az állapotok az AATP-kezelést követően akutan (hónapokon belül) nyilvánulnak meg (4). A betegség gyors kialakulása az AATP által kiváltott metabolikus szindróma mögött álló különálló etiológiára utal, amelyet továbbra sem lehet tudni.

Az olanzapin-kezelés mélyen megváltoztatja az energia homeosztázist a nőstény C57BL/6 egerekben. (A) Testsúly. (B) Test felépítés. (C) GTT. (D) Plazma inzulinszint. (E-GMetabolikus ketrec elemzése (n = 6) táplálékfelvétel (E), a fizikai aktivitás (F) és hőtermelés (G). (H) Súlygyarapodás ad libitum– és páros táplálású egerekben. Az eredményeket átlag ± SEM-ben mutatjuk be. *P 21).

Minden kísérletet megismételtünk legalább 2 független egércsoporttal.

Egerek. Valamennyi egeret egy hőmérséklet-szabályozott helyiségben helyeztük el, 12 órás fény/12 órás sötét ciklus mellett (világítás 06: 00-kor, világítás 18: 00-kor) az UT Southwestern Medical Center állattartó létesítményében. Az egereknek szokásos chow-t (2016. sz.; Harlan Teklad), valamint ad libitum vizet adtak, hacsak másképp nem jelezzük. A C57BL/6 egereket az UT délnyugati rágcsáló-tenyésztő törzsállomásától vásároltuk. Htr2c-null egeret tartottunk C57BL/6 háttérrel. Htr2c-null egeret állítottunk elő egy transzkripciós blokkoló kazetta behelyezésével az endogénbe Htr2c allél. Ezek az egerek fenotipikusan azonosak a hagyományosakkal Htr2c-null egerek, amint azt korábban leírtuk (11).

Testtömeg és összetétel. A testtömeget hetente ellenőrizték az elválasztás (4. héten) és 20 hetes kor között. A testösszetételt a Bruker Minispec mq10 NMR analizátorral értékeltük.

Metabolikus ketrec vizsgálatok. Ezeket a vizsgálatokat az UT délnyugati metabolikus fenotipizálásának központi létesítményében végezték. Az élelmiszer-bevitel, az energiafelhasználás és a fizikai aktivitás adatait egy kombinált közvetett kalorimetriás rendszer (TSE Systems) segítségével gyűjtötték. A kísérleti állatokat az adatgyűjtés előtt 5 napig egyedileg akklimatizáltuk a metabolikus kamrákban. Az adatgyűjtés során az egereket az első 3 napban kezdetben kontroll étrenden tartották, és a következő 3 napban az anyagcsere-ketrecekben olanzapin-étrendre váltottak.

Glükóz tolerancia teszt, glükóz és plazma inzulinszintek. A glükóz-tolerancia tesztek (GTT) elvégzéséhez az egereket 6 órán keresztül éheztettük ad libitum vízzel, a kísérleti napon reggel 9 órától. A kiindulási glükóz- és inzulinszinteket 2 órával a GTT előtt gyűjtöttük össze. A GTT során a vércukorszintet 15, 30, 60, 90 és 120 perccel ellenőriztük i.p. adag glükóz (1,0 g/testtömeg-kg). A vércukorszintet kontúrglükométerrel (Bayer Pharma AG) elemeztük. A plazma inzulinszinteket egy egérben történő felhasználásra tervezett ELISA készlettel mértük (Crystal Chem Inc.).

Etetési vizsgálatok. Az újratáplálási kísérlethez az egereket 18 órán át (15: 00-09: 00 között) éheztettük, mielőtt i.p. adag sóoldat vagy lorcaserin (MedChem Express, HY-153685, 5 vagy 10 mg/kg sóoldatban oldva). Harminc perccel az injekció beadása után chow-pelletet adtak az egyedileg tartott egereknek. Az ételfogyasztást 30, 60, 120 és 240 percnél figyeltük meg. A páros etetési kísérlethez 30 egeret külön-külön elhelyeztek és egy hétig etették a kontroll étrenddel. A táplálékfelvételt monitoroztuk, hogy kiszámítsuk az egerek átlagos napi bevitelét. Tizenhat egér, amelynek napi mennyisége hasonló volt (

2,9 g kontroll étrendet) alkalmaztunk a páros etetési kísérlethez. Az egereket 2 csoportba osztottuk, azonos számmal és testtömeggel. A kontrollcsoport egereinek továbbra is a kontroll étrendet adták, míg az olanzapin csoportba tartozóakat az elkövetkező 7 napban olanzapin diétával táplálták. Mindkét csoportban az egereknek pontosan ugyanannyi napi bevitelt adtak, amelyet az előző héten fogyasztottak. A másik 14 egeret ad libitum kontrollként alkalmaztuk. 2 csoportba randomizálták őket, és a kontroll étrendet vagy az olanzapin diétát táplálták 7 napig. Valamennyi egér egyedileg maradt a páros etetés ideje alatt.

Statisztika. Az adatokat mindkét Student-szal elemeztük t teszt vagy kétirányú ismételt mérésű ANOVA, adott esetben, majd ezt követi Sidak többszörös összehasonlító tesztje a Prism 7.0 (GraphPad) alkalmazásával. A statisztikai jelentőséget a P Tanulmány jóváhagyása. Valamennyi kísérleti eljárást az IACUC jóváhagyta az UT Délnyugati Orvosi Központjában (állati protokoll: 2015-101099; vezető kutató, C. Liu).

CCL, JKE és CL tervezte a kísérleteket. CCL, SCW, RW, CMC, NA, DM és CL gyűjtött adatokat. A CCL, az SCW, a JKE és a CL elemezte az adatokat. CCL, SL, JKE és CL írta a kéziratot.

A szerzők köszönetet szeretnének mondani az UT délnyugati anyagcsere-fenotipizáló magjának munkatársainak. Köszönjük az NIH támogatását (R01 DK088423 és R37 DK053301 - JKE; R01 DK114036 - CL; T32 DK007307 - SCW; és F32 DK103449 - CCL). Köszönjük az American Heart Association támogatását (16BGIA27260023 és 16SDG27260001 - CL). Ezt a munkát az UT Southwestern Medical Center (CL) kutatási induló alapja is támogatta.

Összeférhetetlenség: A szerzők kijelentették, hogy nincs összeférhetetlenség.