Kombinált ketogén étrend és a vagus ideg stimulálása: racionális politerápia?

A Johns Hopkins Kórház, Baltimore, Maryland

Philadelphia Gyermekkórház, Philadelphia, Pennsylvania

Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, Amerikai Egyesült Államok.

Beteg Gyermekek Kórháza, Toronto, Ontario, Kanada

Gyermek Emlékkórház, Chicago, Illinois

Tennessee Egyetem Egészségügyi Tudományos Központ, Memphis, Tennessee, Amerikai Egyesült Államok.

A Johns Hopkins Kórház, Baltimore, Maryland

Philadelphia Gyermekkórház, Philadelphia, Pennsylvania

Mayo Clinic, Rochester, Minnesota, Amerikai Egyesült Államok.

Beteg Gyermekek Kórháza, Toronto, Ontario, Kanada

Gyermek Emlékkórház, Chicago, Illinois

Tennessee Egyetem Egészségügyi Tudományos Központ, Memphis, Tennessee, Amerikai Egyesült Államok.

Absztrakt

Összegzés: Célkitűzés: A „racionális polifarmácia” fogalmát évtizedek óta összekapcsolják a görcsoldó kezeléssel, de a kifejezést nem a nem gyógyszeres terápiákra alkalmazzák.

Mód: Multicentrikus, retrospektív vizsgálatot végeztünk olyan gyermekekkel, akik egyidejűleg diétás (ketogén vagy módosított Atkins) és vagus idegstimulációs (VNS) kezelésben részesültek orvosilag nehezen kezelhető epilepsziában.

Eredmények: Hat epilepsziás központból összesen harminc gyermeket kezeltek 6 éves időtartam alatt. A medián életkor a kombinációs terápia megkezdésekor 10 év volt (4–24 év). Tizenhat (53%) kapott diétás terápiát, majd VNS; nem figyeltek meg különbségeket a központok között. Három hónap elteltével 21-nél (70%) a rohamok> 50% -kal csökkentek az előző egyszeri, nem gyógyszeres kezeléshez képest, közülük 13-nál (62%) javult az első hónap során. Egy 5 perces VNS off-time korrelációban áll a rohamok 90% -os csökkenésével (p = 0,02). A nem gyógyszeres politerápia medián időtartama 12 hónap volt (tartomány: 0,5–96 hónap); 17 (57%) továbbra is duális terápiát folytat. Nem észleltek mellékhatásokat. A legtöbb beteg, aki abbahagyta a kombinált terápiát, a hatékonyság hiánya, nem pedig a korlátozás miatt tette ezt.

Következtetések: Ebben a kis csoportban az étrend és a VNS együttes alkalmazása szinergikusnak tűnt és gyors előnyökkel járt. Hosszabb VNS kikapcsolási idő esetén hatékonyabb lehet. Ennek a kombinációnak további prospektív tanulmányai szükségesek a refrakter gyermek epilepsziában az optimális használat irányításához.

A gyermek- és felnőtt epilepszia-kezelések 2005-ös szakvélemény-konszenzus-felmérésében hipotetikus klinikai forgatókönyvek alapján az epileptológusok úgy vélték, hogy a monoterápia előnyösebb az újonnan kialakuló epilepsziában (Karceski et al., 2005; Wheless et al., 2005). Ha a kezdeti monoterápia sikertelen volt, a legtöbben azt is gondolták, hogy a politerápiás vizsgálat előtt csak egy-két további antikonvulzort kell megkísérelni monoterápiaként. Ez a vélemény különbözik a monoterápia lehetőség szerinti megvalósításához tett közzétett ajánlásoktól (Perucca, 2002; Baulac, 2003; Pennell, 2003; Kanner és Balabanov, 2005). A monoterápia előnyei közé tartozik a káros hatások csökkentése, a teratogenitás, a gyógyszerkölcsönhatások és a jobb megfelelés (Perucca, 2002; Baulac, 2003; Pennell, 2003; Kanner és Balabanov, 2005).

A kezelhetetlen epilepsziában szenvedő gyermekek részcsoportja számára nyilvánvaló az úgynevezett „racionális polifarmácia” szükségessége, amely két vagy több görcsoldót tartalmaz (Ferrendelli, 1995; Leppik, 2000; Deckers, 2002). Felnőtteknél több beteg volt rohammentes (26% vs. 17%), amikor egy második görcsoldót adtak a hatástalan helyett, és nem helyettesítették (Kwan és Brodie, 2000). Úgy tűnik, hogy számos gyógyszer kombinációban jól működik (pl. Valproát és lamotrigin, lamotrigin és topiramát), és ideális lehet a különböző hatásmechanizmusú, alacsony mellékhatásokkal és korlátozott gyógyszerkölcsönhatásokkal rendelkező antikonvulzív szerek kiválasztása (Stephen et al., 1998; Kwan és Brodie, 2000; Deckers, 2002).

A ketogén és módosított Atkins-diéták gyógyíthatatlan epilepsziában szenvedő gyermekek terápiái (Kossoff et al., 2003; Kossoff, 2004; Kossoff et al., 2006). Az utóbbi étrend legújabb korlátozott bizonyítékai és fokozott klinikai alkalmazása hasonló hatékonyságot mutatott a ketózis elérésekor (Kossoff et al., 2003, 2006). Bár sok család kéri a görcsoldók abbahagyását azonnal a diéta megkezdése után, a gyógyszerek adagját és számát gyakran csökkentik, nem pedig teljesen megszüntetik (Kossoff et al., 2004). Mivel ezen diétákkal kombinálva egyetlen antikonvulzív szer sem bizonyult előnyösen előnyösnek, a diéták ezzel ellentétben nem mutattak negatív kölcsönhatást antikonvulzív szerekkel (Kossoff és mtsai, 2002; Takeoka és mtsai, 2002; Lyczkowski és mtsai, 2005; Dahlin és mtsai., 2006).

A vagus idegstimuláció (VNS) egy másik nem gyógyszeres terápia, amelyet általában antikonvulzív szerekkel együtt alkalmaznak (Wheless és Maggio, 2002). A ketogén étrendhez hasonlóan a VNS-ről sem pozitív, sem negatív kölcsönhatásokat nem jelentettek görcsoldó gyógyszerekkel, kivéve a VNS és a topiramát fokozottabb éberségéről szóló egyetlen jelentést (Labar, 2002; Kossoff és Pyzik, 2004). Mi a helyzet az étrendi és a VNS-terápiák együttes alkalmazásával? Mindkét kezelésnek valószínűleg többféle hatásmechanizmusa van, alacsony mellékhatásai vannak, és nincsenek gyógyszerkölcsönhatások; ezért elméletileg a kombináció ígéretes (Stafstrom és Spencer, 2000; Tecoma és Iragui, 2006). Feltételeztük, hogy e két nem gyógyszeres terápia kombinálása jól tolerálható és hatékony lenne a refrakter gyermek epilepszia kezelésében.

MÓD

Az ismert nagy ketogén diétás programokkal rendelkező, gyermekkori epilepsziás központokkal, amelyek VNS-terápiát is kínálnak, telefonon és elektronikus levélben vették fel a kapcsolatot; öt központ vett részt az elsődleges intézmény mellett (Johns Hopkins Kórház). Valamennyi résztvevő orvos legalább egy betegről beszámolt, akinél mind a diétás terápiát (ketogén vagy módosított Atkins), mind a VNS-t egyidejűleg alkalmazták. Nem volt minimális időtartama a kombinációs terápiának, amely az összes potenciális beteg bevonása érdekében szükséges volt. A felnőtteket nem zárták ki, azonban ehhez a tanulmányhoz csak gyermek epileptológusokat kerestek fel. Csak korlátozott információ gyűlt össze a diéták, a VNS vagy a görcsoldók korábbi egyszeri terápiájáról és az egyidejű kezelés abbahagyását követő időpontról.

Azonosított nyilvántartásokat vagy a kitöltött adatbeviteli űrlapokat elküldték az elsődleges intézménynek, majd az információkat egy speciálisan erre az elemzésre létrehozott elektronikus adatbázisba vitték be. Az információk magukban foglalták a betegek demográfiai adatait, valamint a rohamok típusát és gyakoriságát a kiindulási periódusban, legalább egy hónappal a kombinált terápia előtt. Minden nyilvántartás tartalmazta mind a kombinált, nem gyógyszeres terápia időtartamát, mind a megelőző egyszeri nem gyógyszeres terápiát. A ketogén étrend arányát és a kalóriákat, az Atkins szénhidrát grammjait naponta, a VNS stimulációs paramétereit és az egyidejű görcsoldó szereket írták le a kombinációs periódus nagy részében. A nyilvántartásokat megvizsgálták a rohamok gyakoriságának csökkentésére vonatkozó becslések alapján, a szülők beszámolója szerint (pl. 90% -os vagy rohammentes), valamint az EEG-változások tekintetében, amikor ezek meg lettek kapva. Esetenként, amikor hiányzott az információ, a nyomozókkal elektronikus levélben vették fel a kapcsolatot ezekkel a konkrét adatokkal kapcsolatban, amelyeket aztán megadtak.

Ezt a tanulmányt a Johns Hopkins Klinikai Vizsgálati Bizottság hagyta jóvá. A részt vevő nyomozók jóváhagyást kaptak az egyes intézményi felülvizsgálati testületeiktől, és az összes nyilvántartásból eltávolították az azonosító információkat. Ezt követően a fogadó intézményben nem tároltak azonosító információkat egyetlen betegről sem. A kategorikus adatokat Fisher pontos tesztjével elemeztük a sorok és oszlopok függetlenségére. A mediánokat összehasonlítottuk a Wilcoxon kétmintás teszttel és az eszközöket a Student-féle módszerrel t-teszt. Az összes teszt szignifikancia szintje p = 0,05 volt.

EREDMÉNYEK

A betegek demográfiai adatai

A hat intézményből 30 beteget azonosítottak központonként 1–14 beteggel (1. táblázat). A betegek 1999 októbere és 2005 decembere közötti időszakban kaptak kombinált terápiát. 16 (53%) betegnél nem volt azonosított epilepszia etiológia. A fennmaradó betegek etiológiája az encephalitis (4), a kortikális diszplázia (2), a gumós szklerózis komplex (2), agyvérzés (2), az Ito hipomelanózisa (1), a 15q deléció (1), az Angelman-szindróma (1) és hipoxiás-iszkémiás encephalopathia (1).

Jellemző szám (percentilis) Medián (tartomány)

Kor a roham kezdetekor (év)	0,9 (0–20)
Életkor a kombinációs terápiánál (év)	9,5 (4–24)
Rohamok gyakorisága a kombinált terápia előtt (hetente)	25 (5–750)
Az első nem gyógyszeres terápia előtt kipróbált gyógyszerek száma	7 (1–15)
A gyógyszerek száma a kombinált terápia kezdetén	2. (1–5)
Női nem	18 (60%)
Roham típusa
Többszörös	9 (30%)
Komplex részleges	9 (30%)
Myoclonic	4 (13%)
Ellankadt	3 (10%)
Tonik	1 (3%)
Hiány	1 (3%)
Általánosított tonikus – klónikus	1 (3%)
Egyszerű részleges	1 (3%)
Infantilis görcsök	1 (3%)

Korábbi egyszeres nem gyógyszeres terápia

Tizenhat (53%) beteget kezdtek el a ketogén diétán a VNS beültetése előtt. A diéta megvalósításának medián életkora 10 év volt (tartomány: 3–22 év); A ketogén étrend medián időtartama 18 hónap (tartomány: 6–84 hónap) volt a VNS beültetése előtt a kombinált terápia megvalósítása érdekében. Egyik beteg sem kapott módosított Atkins-diétát a VNS beültetése előtt. A VNS implantáció medián életkora 10 év volt (3–24 év közötti tartomány); A VNS időtartama 24 hónap volt (2–48 hónap), mielőtt a ketogén vagy az Atkins diéta elkezdődött volna a kombinált terápia megvalósítása érdekében.

Huszonhárom (77%) gyermeknél a rohamok száma a kiindulási értékhez képest> 50% -kal csökkent a kombinált terápia megkezdése előtt, a legtöbb (21/23, 91%) 50–90% -os javulással. A két,> 90% -os rohamcsökkenéssel járó beteg 18, illetve 36 hónapig volt a ketogén diétán, de a tartós napi rohamok a VNS-terápia hozzáadásához vezettek. 6 hónapos kombinált terápia után egyiküknél sem volt további> 50% -os csökkenés, és étrendjüket abbahagyták.

Az egyes kutatók választása az étrendi vagy a VNS-terápiára, mint első kezelési lehetőségre, nagyjából egyenértékű volt az intézmények között, és nem voltak egyértelmű preferenciák egy adott terápia felé ezeknél a betegeknél. A roham kezdetének medián kora azonos volt azon betegek között, akik először (10 hónap) kapták a ketogén étrendet vagy a VNS-t. A kombinált terápia előtti kiindulási medián rohamok gyakorisága, a nem és a roham típusa szintén nem különbözött a csoportok között. A rohamcsökkenés a kombinációs terápia idején hasonló volt, 87% (diéta) vs. 57% (VNS),> 50% -os javulással, p = 0,14.

A kombinált kezelés időtartama

A medián életkor, amikor a kombinációs terápiát megkezdték, 10 év volt (tartomány: 4–24 év). A kombinált terápia medián időtartama 12 hónap volt (tartomány: 0,5–96 hónap). A jelentés készítésének idején 17 (57%) beteg marad kombinált terápián.

A kombinációs terápia megkezdésének kora sem jósolta meg, hogy a kombinált terápia időtartama meghaladja-e a 18 hónapot; 9 év azoknál a betegeknél, akiknél a kombinált terápia időtartama meghaladja a 18 hónapot, szemben a 8,5 évvel azoknál, akik 18 hónapnál kevesebb kombinált terápiát kaptak. A több mint 18 hónapos kombinált terápiában részesülő betegek korábban valamivel nagyobb átlagszámú gyógyszert próbáltak ki, mint azok, akik rövidebb időtartamú kombinált terápiát kaptak, 8, illetve 5,7; p = 0,06.

A roham csökkentése

A kombinált terápia hatékonyságát a 2. táblázat mutatja be. 3 hónap múlva 21 betegnél (70%) a rohamok száma> 50% -kal csökkent az egyszeri terápiához képest, közülük 10-en (33%)> 90% -kal javultak (szándék-kezelés elemzés) ). Hat hónap múlva 19 beteg (63%) javult> 50% -kal, 7 (23%)> 90% -kal javult. A három gyermeket, akiknél a rohamok> 90% -kal csökkentek a 3. hónapban, összehasonlítottuk a 20, kevésbé hatékony hatású pácienssel (3. táblázat). Mind a 10 beteg elérte ezt a javulási szintet (> 90% -os rohamcsökkenés) a kombinált kezelés első hónapjában, és legalább 3 hónapig fenn tudta tartani. A kezdeti terápia megválasztása nem befolyásolta az eredményt. EEG-ket nyolc gyermek kombinációja során nyertek; hét változatlan epileptiform aktivitást mutatott.

Rohamcsökkenés 3 hónap (n = 29) 6 hónap (n = 25) 12 hónap (n = 15)

Görcsrohammentes	2 (7%)	2 (8%)	0 (0%)
90–99%	8 (28%)	5 (28%)	5 (33%)
50–90%	11 (38%)	12 (48%)	7 (47%)
3. táblázat. Demográfiai és nem farmakológiai terápiás paraméterek azoknál a gyermekeknél, akiknél a kombinált terápia 3 hónapos időtartama> 90% -kal csökkent. Az átlagokat átlagként fejezzük ki (szórás)

Diéta és VNS paraméterek

A 30 beteg közül 10 (33%) módosított Atkins-diétát (napi 10–20 gramm szénhidrátot) kapott egy ideig a kombinált terápia alatt; Ebből a 10-ből öt (50%) kezdetben és kizárólag ezt a módosított étrendet kapta, a másik ötöt a hagyományos ketogén étrend után erre az étrendre helyezték át. A nonfarmakológiai kezelés kezdetén a hagyományos ketogén étrendet kapó 25 gyermek közül 14 (56%) 4: 1 (zsír: fehérje és szénhidrát) arányban volt. Az étrend aránya vagy a módosított Atkins-diéta használata nem befolyásolta az eredményt.

A VNS beállításait a kombinált terápia időtartama alatt hetente gyakran megváltoztatták, bár jellemzően azok számára, akiket újonnan beültettek és akik először kezdték el az étrendi terápiát. A diétás terápia kezdetén már beültetett 14 VNS-beteg közül csak egynél változott a VNS-paramétere a kombinált terápia során, szemben a 16-ból 14-vel (88%), akiknél VNS-t adtak az étrend-terápiához, p

Gyógyszerek

A kombinációs terápia végén a görcsoldók medián száma három volt (tartomány, 1–5). Két gyermek gyógyszereit sikeresen megszüntették a kombinációs terápia során; további két gyógyszer adagolásához azonban további gyógyszereket adtak. A kombinációs terápia során a leggyakrabban alkalmazott gyógyszerek a valproát (11 beteg), a lamotrigin (9), a levetiracetam (9) és a zonisamid (9) voltak; 4 vagy kevesebb beteg használt minden más gyógyszert. Úgy tűnt, hogy egyetlen görcsoldó sem rendelkezik különösebb hatékonysággal diétával és VNS-sel kombinálva. A 10 hónapban> 90% -os javulást mutató három beteg közül öt valproátot, három pedig lamotrigint, levetiracetámot vagy zonisamidot kapott.

Mellékhatások és abbahagyás

Az étrendi terápiát ez a 30 beteg jól tolerálta; mellékhatásokról nem számoltak be, kivéve az alkalmi ételválasztási korlátozást. A VNS-terápia nem írt le mellékhatásokat. A kombinált terápiát abbahagyó 13 beteg közül 12-en abbahagyták az étrendet, egy betegnél pedig a VNS pulzusgenerátort felderítették és folytatták a ketogén étrendet. A nem megfelelő rohamcsökkentés volt az elsődleges oka az étrend abbahagyásának (8/12 beteg), a fennmaradó rész pedig az észlelt korlátozottság miatt abbahagyta az étrendi terápiát.

VITA

A ketogén étrend és az idegstimuláció kezelhetetlen epilepsziában történő kezelése, amelyet általában különálló terápiának tekintenek, és amelyeket nehéz egyidejűleg alkalmazni, szinergikus előnyökkel járhat. Ebben a korlátozott esetsorozatban a betegek több mint kétharmada további előnyökről számolt be a terápiák kombinálásakor. Mivel a farmakológiai kezelést választó neurológusok racionális polifarmáciára törekednek, ez a két terápia racionális politerápiát jelenthet.

A tanulmány számos megállapítása kihatással lehet a politerápia jövőbeni alkalmazására. Egyrészt a rohamcsökkenés gyakran a második terápia megkezdését követő heteken belül következett be, akár VNS beültetéssel, akár diéta megkezdésével. Mivel a ketogén és módosított Atkins-diéták gyorsan abbahagyhatók, megfontolhatjuk a VNS-ben szenvedő betegek étrendi terápiájának rövid vizsgálatát és a folyamatos rohamokat. Mivel a módosított Atkins-étrend járóbetegként kezdhető gyors, viszonylag kevesebb dietetikus nélkül, és családi időre van szükség az adott étrendi terápia megkísérléséhez (Kossoff és mtsai, 2003, 2006).

Amint azt egy másik tanulmány kimutatta, azt találtuk, hogy az alacsony VNS-ciklusok hatékonyak voltak, és ezeknek a beállításoknak a használata hosszabb VNS-akkumulátor-élettartamot eredményezhet (DeGiorgio et al., 2005). Nem világos, hogy ezek a beállítások miért voltak előnyösebbek a gyors kerékpározáshoz képest. Mivel azonban a gyermekek csak felének, főleg azoknak, akiknek a VNS-je hozzáadódik egy folyamatban lévő étrendi terápiához, egyáltalán módosult a VNS-je, a VNS paraméterekre vonatkozó ajánlások csak spekulatívak. További egyértelmű, kombinált terápiával és különböző VNS paraméterekkel végzett prospektív vizsgálatokra lenne szükség a véglegesebb meghatározás érdekében.

Köszönetnyilvánítás

Elismerés: Ezt a tanulmányt a VNS Terápiás Rendszert gyártó Cyberonics, Inc. támogatásával támogatták.