Liraglutid

A liraglutid ellenjavallt olyan betegeknél, akiknek személyes vagy családi kórtörténete MTC, valamint 2-es típusú endokrin multiplex neoplazia szindrómában szenvedő betegeknél (MEN 2).

Kapcsolódó kifejezések:

  • Glükagonszerű peptid-1
  • Exendin 4
  • Peptid
  • Inzulin
  • Szőlőcukor
  • Metformin
  • A glükagon, mint az 1. peptid receptor agonista
  • Diabetes mellitus
  • Nem inzulinfüggő cukorbetegség

Letöltés PDF formátumban

Erről az oldalról

Diabetes mellitus - áttekintés

Thundiparambil Azeez Sonia, Chandra P. Sharma, inzulin szájon át történő szállításában, 2014

Liraglutid

A liraglutid napi egyszeri humán GLP-1 analóg, amely 97% -ban homológ a humán GLP-vel [189]. A liraglutid módosításai, például a zsírsavlánc glutamoil-távtartóval történő kötése a lizinmaradékhoz és aminosav-szubsztitúció, lassítják a liraglutid felszívódását és késleltetik a DPP-4 általi lebomlását, meghosszabbítva a felezési időt 13 órára [190 ]. Úgy tűnik, hogy a liraglutid eliminációjának útja proteolízissel általánosítható, mivel mivel egyetlen szervrendszer sem mutatott jelentős szerepet, súlyos vese- vagy májkárosodásban szenvedő betegeknél nincs szükség az adagolás módosítására. A humán GLP-1 analóg liraglutid klinikai hatékonysága a T2D kezelésében az Európai Gyógyszerügynökség 2009-ben és az FDA 2010-ben jóváhagyta a liraglutidot [191]. A glükózcsökkentő hatásai mellett a klinikai vizsgálatok adatai mára megállapították, hogy a liraglutiddal végzett kezelés különféle kockázati tényezők javulásához vezet, például testtömeg, vérnyomás és lipidpanelek [190, 192].

A sejt- és molekuláris biológia nemzetközi áttekintése

2.1.1.1.2.1. Liraglutid

Új terápiák az elhízásban

3 mg liraglutid

A liraglutid egy glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) receptor agonista (RA). A GLP-1RA-k olyan peptidek egy csoportját tartalmazzák, amelyek megkötik és aktiválják a GLP-1 endogén inkretin hormon receptorait. Fokozzák az inzulin szekréciót és csökkentik a glükagon szekrécióját glükózfüggő módon a vércukorszint csökkentése érdekében, különösen étkezés után, és elhanyagolható az interprandiális vagy az éhomi hipoglikémia kockázata. A GLP-1RA-k késleltetik a gyomor kiürülését, ami átmeneti hányingert okozhat egyes betegeknél. Ezek a szerek jóllakottságot is kifejtenek, amelyek megkönnyítik a fogyást (26.1. Ábra). 13.

A 0,6, 1,2 vagy 1,8 mg/nap liraglutidot (Victoza) Európában 2009-ben, az Egyesült Államokban pedig 2010-ben engedélyezték 2-es típusú túlsúlyos (BMI ≥27) túlsúlyos (BMI ≥27), ≥1 komorbid állapotú betegek (pl. Magas vérnyomás) kezelésére. ) vagy elhízott (BMI ≥30) - azaz cukorbetegségük van. 14

Más elhízásellenes szerektől eltérően a 3 mg liraglutidot (Saxenda) naponta egyszer szubkután injekció formájában adják be (előretöltött injekciós tollban, 18 mg liraglutidot tartalmaz 3 ml-ben), a nap bármely szakában, ételtől függetlenül, de ajánlott az időzítés rendszeressége . A gyomor-bél rendszer tolerabilitási problémái (főként émelygés) miatt az adagolást napi 0,6 mg-mal kell kezdeni, és hetente 0,6 mg-os emeléssel kell emelni a fenntartó 3 mg/nap adagig. Az inkretin terápiát kerülni kell azoknál a betegeknél, akiknek kórtörténetében hasnyálmirigy-gyulladás, epehólyag-problémák és hajlamosító körülmények állnak fenn, például alkoholizmus. A 3 mg liraglutid III. Fázisú vizsgálatokban a pulzusszám emelkedett (2,5 ütés/perc), de ez megfordult a kezelés abbahagyása után. A hosszú távú klinikai vizsgálatok során 6, illetve 10 fő kardiovaszkuláris esemény (MACE) volt a 3 mg liraglutiddal, illetve a placebóval kezelt betegeknél. 11.

A SCALE volt a négy randomizált, kettős-vak, placebo-kontrollos vizsgálat, amelyet 3 mg liraglutiddal adtak hatósági jóváhagyásra, és ezeket a 26.1. Táblázat foglalja össze. Valamennyi beteg túlsúlyos volt (BMI ≥27, ≥1 komorbiditás) vagy elhízott (BMI ≥30). A SCALE vizsgálatokban minden páciens csökkentett kalóriatartalmú étrendet fogyasztott, növekvő fizikai aktivitással, és a liraglutidot 4 hét alatt 3 mg „kezelési dózisra” emelték. 14–18

A liraglutid hatása és hatása a cukorbetegségben: A kardiovaszkuláris kimenetel eredményeinek értékelése (LEADER) egy biztonsági vizsgálat volt, melyben 9340 magas kardiovaszkuláris rizikójú, 2-es típusú cukorbetegségben (HbA1c ≥7%) szenvedő ember vett részt. Az alanyok több mint 60% -ának BMI-értéke ≥30 volt, és a liraglutiddal (medián dózis 1,78 mg/nap) 3,8 éves mediánnal végzett kezelés bármilyen okból kevesebb halált okozott (8,2% vs. 9,6%, P =, 02 ) és a kardiovaszkuláris okok (4,7% vs. 6%, P = 0,007), valamint a nem fatális miokardiális infarktus, a nem fatális stroke és a szívelégtelenség miatt történő kórházi kezelés nem szignifikánsan alacsonyabb volt a liraglutiddal szemben a placebóval kezelt betegeknél. A liraglutid javította a megnövekedett kardiovaszkuláris kockázat mutatóit (például súly, HbA1c); a pulzus azonban 3 ütem/perc-rel nőtt; a hasnyálmirigyrák magasabb volt, mint a placebóban (13 vs. 5 beteg), akárcsak az akut epekőbetegség (145 vs. 90 beteg), de az akut hasnyálmirigy-gyulladás csak 18 betegnél fordult elő a liraglutid csoportban, szemben a placebóval kezelt 23 beteggel. A fő mellékhatások a gyomor-bélrendszeri jellegűek voltak. 19 Bár az elhízás kezelésére szolgáló liraglutid dózisa (3 mg/nap) magasabb, mint a cukorbetegség (0,6, 1,2 vagy 1,8 mg/nap), reméljük, hogy a LEADER-vizsgálat eloszlatja a liraglutid elhízásban történő alkalmazásával kapcsolatos aggályokat.

Farmakológiai szerek fejezet a hasi elhízásról

Liraglutid

A liraglutid egy olyan gyógyszer, amelyet évek óta engedélyeztek a 2-es típusú cukorbetegség kezelésére, és 2014-ben Saxenda márkanév alatt magasabb 3 mg-os dózisban kapta az elhízás kezelését. A GLP-1 gyógyszercsoportba tartozik. és napi egyszeri injekcióval áll rendelkezésre. A liraglutid körülbelül 97% -ban homológ az endogén humán GLP-1 hormonral, és évek óta figyelemre méltó a súlycsökkentő hatása miatt, ami arra késztette a céget, hogy vizsgálja meg az elhízás kezelésében való alkalmazását. Fogyáshatása a feltételezések szerint a hipotalamuszban és más agyi étvágyközpontokban végzett központi aktivitásnak, valamint a bélre gyakorolt ​​közvetlen hatásoknak köszönhető, hogy lassítja a gyomor kiürülését és csökkenti a táplálékfelvételt a vagus idegen keresztül történő jelzés útján, jóllakottságot okozva. 42,43

Három SCALE vizsgálatot alkalmaztak, hogy megszerezzék az FDA jóváhagyását a liraglutidról az elhízás krónikus kezelésére: SCALE cukorbetegség, SCALE fenntartó és SCALE elhízás és prediabetes. 44–46 Ezeket a vizsgálatokat 56 héten keresztül végezték, a kezdeti heti titrálást 0,6 mg/hét-rel a teljes 3,0 mg-os adagra növelték az 5. hétre. E három vizsgálat során a betegek átlagosan 6,5% -ot vesztettek a kiindulási testből tömeg 56 hét után, összehasonlítva a placebo csoportokban átlagosan 1,6% -os csökkenéssel. A ≥ 5% -os súlycsökkenést a liraglutidot használó betegek körülbelül 56% -a érte el, 28% -uk elérte a ≥ 10% -os referenciaértéket, míg a placebo 23% -kal, illetve 8% -kal. A klinikai vizsgálatok során a liraglutidot használó betegek 9,8% -a és a placebót kapó betegek 4,3% -a vonult vissza a nemkívánatos események miatt. 47

Kezelés: Új gyógyszerek

Liraglutid

A glükózt csökkentő gyógyszerek alakulása a 2-es típusú cukorbetegségben

Liraglutid

A liraglutid egy GLP-1 utánzó szer, amely ellenáll a DPP-4-nek. A gyógyszer 97% -os szekvenciával rendelkezik a natív GLP-1 azonosítására, amely tartalmaz egy módosított GLP-1 peptidszekvenciát, amely egy palmitoil-lánchoz kapcsolódik (36.4. Ábra). Ez lehetővé teszi a nem kovalens kötődést az albuminhoz a szubkután injekció után. A sziget-β-sejtek működése javul az étkezéshez kapcsolódó inzulin szekréció fokozott erősítésével. Az étkezés utáni vér glükagonszintje csökken, összhangban a GLP-1 fent említett lépéseivel.

liraglutid

36.4. ÁBRA A liraglutid kémiai szerkezete.

Az albuminhoz való kötődés késlelteti a vese eliminációt, így a liraglutid felezési ideje körülbelül 12 óra. A liraglutid lassú felszívódása a szubkután szövetekből maximális vérkoncentrációt eredményez 8–12 óra elteltével, ezáltal napi egyszeri injekciót tesz lehetővé. Feltételezik, hogy a gyógyszer csúcsainak elkerülése segít csökkenteni a gasztrointesztinális jellegzetes mellékhatásokat.

Az Egyesült Királyságban a liraglutidot 2-es típusú cukorbetegségben szenvedő felnőttek kezelésére engedélyezték metforminnal vagy szulfonilureával kombinálva, metforminnal és szulfonilureával kombinálva, vagy metforminhoz és tiazolidindionhoz adva.

A liraglutidot szubkután injekció formájában készítik előretöltött tollakban, amelyek adagja 0,6, 1,2 vagy 1,8 mg. A javasolt kezdő dózis 0,6 mg naponta, legalább egy hét elteltével növekszik a napi 1,2 mg fenntartó dózisig. Legalább egy hét elteltével az adag szükség esetén 1,8 mg-ra emelhető, bár ezt az adagot az Egyesült Királyság Nemzeti Egészségügyi és Klinikai Kiválósági Intézete (NICE) nem javasolja. 42 Az ügynökség olyan kritériumokat is meghatározott, amelyeknek a súlycsökkentés és a glikémiás hatások kombinációja alapján fel kell gyorsítaniuk a terápia elhagyását; ezek a korlátozások az exenatidra is vonatkoznak az Egyesült Királyságban. Ha 6 hónapos kezelés után nem megfelelő választ észlelnek, alternatív glükózcsökkentő gyógyszereket kell mérlegelni. A liraglutid alkalmazása nem ajánlott közepesen súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, azaz ahol a kreatinin-clearance 30–60 ml/perc. A liraglutidot nem vizsgálták súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél, és a májkárosodásban szenvedő betegekre vonatkozó adatok korlátozottak.

2-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél a liraglutid szignifikánsan csökkentheti a HbA1c értéket, az éhomi és étkezés utáni vércukorszintek javulásával. A testtömeg dózistól függően körülbelül 1-3 kg-mal csökken. A fő nemkívánatos események az émelygés és a hasmenés, bár az emésztőrendszeri mellékhatások gyakorisága idővel gyakran csökken. A trigliceridek csökkenését és a vérnyomás csökkenését is megfigyelték.

A preklinikai vizsgálatokban C-sejtes pajzsmirigy daganatokat figyeltek meg rágcsáló modellekben. Klinikai alkalmazás során a liraglutiddal kezelt betegek ≤ 1% -ánál a pajzsmirigyhez kapcsolódó klinikai mellékhatások, köztük neoplazmák, a vér kalcitoninszintjének emelkedése és a golyva növekedését figyelték meg. Antitest képződésről számoltak be

CNS, fájdalom, metabolikus szindróma, szív- és érrendszeri, szöveti fibrózis és vizeletinkontinencia

7.12.6.4. Liraglutid

A liraglutid szerkezetileg hasonló a természetes GLP-1-hez (7–37), 97% -ban azonos aminosavmaradékokkal, mint a természetes hormon ( 6. ábra ). A 28. pozícióban Lys helyett Arg-nal különbözik, és emellett a palmitinsavat glutamát távtartón keresztül konjugálják a 20. pozícióban lévő Lys-nél. Ez a zsírsavkonjugáció biztosítja a szérumalbuminhoz való kötődéssel, valamint a szubkután ön-asszociációval járó hosszan tartó hatást. hely. Ezenkívül a szoros albumin-kötő hatás megvédi a liraglutid szekvenciát a DPP-4 és a NEP enzimatikus lebomlásától. Az átlagos plazma felezési idő emberben 11–13 óra. A napi egyszeri, 1,2 mg-os emberi dózis jó glikémiás kontrollt biztosít, és az 1,8 mg-ig történő emeléssel jelentős javulás mutatható ki a HbA1c csökkenésben az exenatidhoz képest (1,1% vs. 0,79%). A liraglutid legfeljebb 3 mg-os dózisának további növelése 6% -kal csökkentette a túlsúlyos 2-es típusú cukorbetegek súlyát a placebóhoz képest.

6. ábra A liraglutid szekvenciája és szerkezete.

Az elhízás integratív megközelítése

James P. Nicolai, orvos. Andrew J. Wolf MEd, az integratív gyógyászatban (negyedik kiadás), 2018

Liraglutid

A liraglutid egy glükagonszerű peptid-1 (GLP-1) hormon, amely étkezés után választódik ki. Mivel a táplálék elfogyasztásával szabadul fel, a GLP-1 növeli az inzulint az energia tárolására, csökkenti a glükagont, hogy leállítsa a máj glükóztermelését, és lassítja a gyomor kiürülését. Ennek a hormonnak a GLP-1 agonistákkal történő utánzása csökkenti a glükózszintet, és súlycsökkenést eredményezhet azáltal, hogy az emberek jóllaknak és kevésbé éheznek. A liraglutid nem befolyásolja az anyagcsere energiafelhasználását. A liraglutid egyike azon kevés cukorbetegség elleni gyógyszereknek, amelyeket az elhízás kezelésére is engedélyeztek.

Adagolás

A súlycsökkenés mértéke és a mellékhatások súlyossága állítólag dózisfüggő volt, a 3,0 mg-os adagolásnál mindkettő nagyobb mennyiségű volt. A 3,0 mg-os és az 1,8 mg-os adagok között azonban nem volt szignifikáns különbség a HbA1 C-változásban (0,19% -os különbség). Ennek megfelelően, ha a liraglutidot főként a cukorbetegség kezelésére alkalmazzák, 1,8 mg-os adagolás valószínűleg a legkevesebb mellékhatás édes pontját éri el a HbA 1C legnagyobb csökkenésével. Ha azonban a legtöbb fogyás elérésére használják, akkor a 3,0 mg-ig történő titrálás nagyobb valószínűséggel éri el ezt a célt. Kezdje napi 0,6 mg szubkután adagolással, és hetente 0,6 mg-mal növelje, amíg el nem éri a kívánt dózist, ami 3 hét lenne az 1,8 mg-os és 5 hét a 3,0 mg-os eléréséig.

Óvintézkedések

Ahogy a hatásmechanizmusa révén elvárható, a gasztrointesztinális intolerancia a liraglutid fő problémája. A leggyakoribb tünet, az émelygés, dózisfüggő, ami megmagyarázhatja, hogyan befolyásolja a fogyást. A másik leggyakoribb mellékhatás a hányás, dyspepsia, hasmenés, székrekedés és hasi fájdalom. Az 56 héten át végzett, 846 beteggel végzett vizsgálatban nem fordultak elő pancreatitis esetei; a szérum amiláz és a lipáz szint emelkedése azonban gyakori volt, és a gyógyszer abbahagyásával megszűnt. A gyógyszernek a fenti vizsgálatban történő leállításakor visszapattanó súlygyarapodás volt tapasztalható, és a kezelés hosszú távú mellékhatásait nem értékelték. Állatkísérletek során kiderült, hogy a liraglutid növeli a pajzsmirigyrák kockázatát, és aggodalomra ad okot a vastagbélrák megnövekedett kockázata. Hosszabb vizsgálatokra van szükség a liraglutid krónikus alkalmazásával történő biztonságosságának megállapításához.

Diabetes mellitus

Derek G. Waller BSc (HONS), DM, MBBS (HONS), FRCP, Anthony P. Sampson MA, PhD, FHEA, FBPhS, az orvosi gyógyszerészetben és terápiában (Ötödik kiadás), 2018