Módosított kukoricakeményítő terápia az éhezés kiterjesztésére Ia és Ib típusú glikogén tároló betegségekben 1, 2, 3

Absztrakt

Háttér

Az I. típusú glikogén tárolási betegséget (GSD) a glükóz-6-foszfatáz hiánya okozza, ami súlyos éhomi hipoglikémiát eredményez.

Célkitűzés

Összehasonlítottuk egy új módosított keményítő hatékonyságát a jelenleg alkalmazott kukoricakeményítő terápiával Ia és Ib típusú GSD-ben szenvedő betegeknél.

Tervezés

Ez egy randomizált, kétdimenziós, kettős-vak, keresztezett kísérleti vizsgálat volt, amely összehasonlította a gyakran használt, nem főtt kukoricakeményítőt a kísérleti keményítővel 12 ≥ 13 éves személynél (6 GSDIa, 6 GSDIb). 2200-kor az alanyok 100 g emészthető keményítőt kaptak, és óránként mértük a glükózt és a laktátot, amíg az alany plazma glükózkoncentrációja el nem érte a 60 mg/dl-t, vagy amíg az alany 10 órán át éhezett. A termékek tesztelésének sorrendjét vak módon randomizálták.

Eredmények

A terápiák összehasonlításához a cenzúrázott túléléshez illesztett páros Gehan rang tesztet használtuk. A kísérleti keményítő szignifikánsan hosszabb ideig tartotta fenn a vércukor-koncentrációt, mint a kétoldalas elemzésben a hagyományos terápia (P = 0,013). Az előny nagy részét azután találták, hogy a glükózkoncentráció 70 mg/dl alá csökkent. A jelenleg alkalmazott kukoricakeményítő magasabb csúcskoncentrációt és gyorsabb zuhanást eredményezett, mint az új keményítő.

Következtetések

A hipoglikémia (≤60 mg/dl) megelőzésében a kísérleti keményítő felülmúlta a szokásos terápiát. Ez a terápia lehetővé teheti a GSD-ben szenvedő betegek éjszakai alvását anélkül, hogy felébrednének a terápiára, miközben fokozzák a biztonságot. További vizsgálatok szükségesek annak megállapítására, hogy az alternatív adagolás tovább javítja-e a kontrollt a terápiás vércukorszint-tartományban.

Bevezetés

Az I. típusú glikogén-tárolási betegség (GSD) a glikogén-anyagcsere ritka autoszomális recesszív rendellenessége, amely 100 000 élveszületésből ~ 1-et érint (1). A glükóz-6-foszfatázt (2) és a glükóz-6-foszfát-transzlokázt (3) kódoló gének mutációi az Ia és az Ib típusú GSD-t okozzák. Mivel a glükóz-6-foszfatáz mind a glikogenolízis, mind a glükoneogenezis utolsó lépését katalizálja, a kóros glükóz-6-foszfatáz aktivitás károsodott endogén glükóztermelést eredményez. Súlyos hipoglikémia következik be étkezés után 3-4 órán belül. Csecsemőkorban a gyermekek hipoglikémiás, fejlődési késleltetésű, hepatomegáliás és gyenge növekedési epizódokat mutatnak. A metabolikus rendellenességek sora az enzimatikus hibából is fakad, mivel a máj továbbra is reagál a közelgő hipoglikémia normális neuroendokrin reakciójára. A glükóz-6-foszfát koncentrációja a glikogenolízis hatására megnő, és az alternatív utakba tolódás tejsav, trigliceridek, koleszterin és húgysav felhalmozódását eredményezi (1, 2, 4-6).

A kezelés elsődleges célja a normális vércukor-koncentráció (> 70 mg/dl) fenntartása egész nap és éjszaka, ami megakadályozza az ellenszabályozó válaszok aktiválódását. Újszülötteknél és csecsemőknél a nap folyamán történő gyakori táplálkozás, dextróz vagy egy glükóz tartalmú tápszer éjszakai infúziójával kombinálva fenntartja a normoglikémiát (7–9). 1984-ben a főtt kukoricakeményítőt találták a leghatékonyabb terápiának a vércukor-koncentráció fenntartásához a kívánt tartományban (10). Bár a kukoricakeményítő drámai módon javította az I. típusú GSD-vel rendelkező betegek életminőségét, korlátozott hatástartamú. Egy korábbi tanulmány szerint a kukoricakeményítő-terápia csak 4,25 órás medián időtartamban akadályozza meg a hipoglikémiát gyermekeknél (11). Minden gyermeknek éjszaka közepén kell felébrednie a terápiára, és a terápia késleltetett beadása összefüggésbe hozható hipoglikémia, görcsrohamok és neurológiai sérülések kialakulásával. Még felnőttként is szinte minden betegnek 4-6 óránként terápiára van szüksége, és az optimális anyagcsere-kontroll eléréséhez a betegek> 90% -ánál éjszakai kezelés szükséges (19, 10-13).

A hipoglikémia elkerülése iránti állandó aggodalom és az alvás megszakításának szükségessége éjszakai 1-3 alkalommal történő terápia érdekében mélyen káros ezeknek a betegeknek és családtagjaiknak. Az erőfeszítés kimerítő, és az ebből fakadó fáradtság befolyásolja a betegek és családjaik munkáját és életminőségét. Ezenkívül az éjszakai ébredés kimerültsége végül egy kukoricakeményítő-dózis késleltetett beadásához vezet, ami a GSD Ia-ban szenvedő gyermekeket rendkívül veszélyezteti a hipoglikémia miatt.

Az I. típusú GSD ideális étele képes lenne megbízható vércukor-koncentráció 8 órás időtartamot biztosítani és alacsony glikémiás indexű lenne, azaz elkerülné a magas glükózkoncentráció gyors kialakulását és az azt követő inzulinszekréciót. Az alacsony glikémiás index az ideális étel szükséges jellemzője, mert a magas inzulinkoncentráció nemcsak növeli a hipoglikémia kockázatát, hanem megakadályozza az agy alternatív üzemanyagainak (laktát és ketonok) felhalmozódását is, ha hipoglikémia lépne fel (14– 22.) Ezen túlmenően ez az étel nem eredményezheti túl sok emésztetlen anyag felszabadulását a vastagbélben, így hasi görcsöket és puffadást okozhat (23). Az étel mennyisége nem lehet túl nagy ahhoz, hogy étkezésként beadható legyen, és az elkészítés ideje, tárolása és költségei egyaránt fontos szempontok.

A közelmúltban a Glasgow Caledonian University (Glycologic Ltd, Glasgow, Egyesült Királyság; WO2005044284 nemzetközi szabadalom) keményítő-kutató laboratóriumának tudósai kifejlesztettek egy magas amilopektintartalmú kukoricakeményítő (24) szabályozott hő-nedvesség-feldolgozását, amely könnyebben emészthető meg bélenzimek, mint a keményítő más formái. Az Angliában elvégzett kezdeti vizsgálatok azt mutatták, hogy ez a kísérleti kukoricakeményítő javította a glükózkoncentráció fenntartását 20, a nap folyamán tesztelt GSD-ben szenvedő betegnél. A vizsgálatot azonban korlátozta számos zavaró változó, beleértve a böjt időtartamát, aktivitását és változó kezelési stratégiákat, amelyek a nap folyamán rejlenek (24). Ennek a kettős-vak, keresztezett vizsgálatnak az volt a célja, hogy megállapítsa, képes-e az új módosított kukoricakeményítő egy normál kukoricakeményítőnél hosszabb ideig fenntartani a normoglikémiát egy I típusú GSD-vel rendelkező kohorszban egy éjszakai böjt alatt.

Tantárgyak és módszerek

Tárgyak

Minden résztvevő, akit a University of Florida Glycogen Storage Disease Program követett, igazolt, I. típusú GSD diagnózissal, amelyet biokémiailag vagy májbiopsziával állapítottak meg, jogosult volt a részvételre, és az Ia vagy Ib típusú diagnózist mutációs elemzéssel igazolták. Ezeket a tanulmányokat a Floridai Egyetem Intézményi Felülvizsgálati Testülete hagyta jóvá, és ebbe a tanulmányba való felvétel előtt megkapta a tájékozott beleegyezést (és a gyermek beleegyezését 18 éves kor alatt). Összesen 12, 13 éven felüli résztvevőt neveztek be (6 alany GSDIa és 6 alany GSDIb). Valamennyi alanyot főzés nélküli kukoricakeményítő-terápiával egész nap éjjel kezdtük el.

Teszttermékek

Ezekhez a vizsgálatokhoz a kísérleti hőnedvességgel feldolgozott kukoricakeményítő Glycosade-et (Vitaflo International Ltd, Liverpool, Egyesült Királyság) összehasonlítottuk az Egyesült Államokban használt standard főtt keményítőkészítménnyel, a főzetlen Argo márkanevű kukoricakeményítővel (ACH Food Companies Inc, Memphis, TN). E termékek jellemzőit az 1. táblázat foglalja össze. Az összes keményítőterméket az intézményi anyagcserekonyhába szállították, ahol a termékeket megmérték és elosztották. A nyomozók, az alanyok és a kutatócsoport megvakult a keményítő elkészítésével kapcsolatban. Az összes keményítődózist 100 g emészthető keményítőadagként adtuk be 177 ml (6 uncia) mesterségesen édesített, szénhidrátmentes citrom-málna italban (Crystal-Light; Kraft Foods Inc., Northfield, IL), hogy elfedje az ízt. . Az adagot orálisan vagy gasztrostómás csövön keresztül vették be, ha a résztvevő kérte.

Asztal 1

Hagyományos keményítő Kísérleti keményítő

Nedvességtartalom (%)	10.9	11.9
Amilopektintartalom (%)	72.8	99.5
Összes szénhidrát, nedves bázis (%)	87.5	82.5
Ellenálló keményítő (%)	60.5	67.7
Glikémiás index (GI egységek)	70	30

Dizájnt tanulni

A vizsgálat kettős-vak, randomizált, 2-d keresztezett kísérleti vizsgálat volt, amely összehasonlította a szokásos kukoricakeményítő-terméket a kísérleti keményítő-készítménnyel. A vizsgálat egymást követő, 2 éjszakás, fekvőbeteg-tartózkodás volt a Floridai Egyetem Általános Klinikai Kutatóegységénél. 2200-kor az alanyok 100 g szénhidrát-keményítőt kaptak (akár a hagyományos, akár a kísérleti készítményt), és óránként mértük a glükózt és a laktátot egy bentlakó intravénás vonalon keresztül, amíg az alany plazma glükózkoncentrációja el nem érte a 60 mg/dl-t, vagy az alany 10 órán át böjtölt. Az összes glükóz- és laktátmeghatározást egy CLIA által jóváhagyott laboratóriumban vizsgáltuk, amely a kutatási egységünkön volt elhelyezve, YSI analizátorral (YSI Incorporated, Yellow Springs, OH). A vénás pH-t minden második órában mértük a CLIA által jóváhagyott kórházi laboratóriumban. A vizsgálat leállításának kritériuma a vénás pH 10 mmol/l volt, de ezek a rendellenességek soha nem alakultak ki egyik alanyban sem. Az alternatív keményítőt a vizsgálat második éjszakáján adtuk be. A résztvevõket 4 órán át ülõ mozgásképtelenségre kérték a kukoricakeményítõ beadása elõtt, és ugyanazt az ételt szolgálták vacsorára a vizsgálat mindkét éjszakáján, hogy minimalizálják a lehetséges zavarokat.

Statisztikai analízis

A vizsgálat elsődleges eredményelemzése az az idő volt, amikor el kellett érni a plazma 60 mg/dl glükóz-koncentrációját. Ezt aktuáriusi módon elemezték, mert a vizsgálat alatt eltöltött idő alatt nem minden alany tudta elérni ezt a szintet, és így cenzúrázta őket. Mivel a próba crossover protokoll volt, a Gehan (25) rangot használtuk fel egy meccspáros összeállításban. Ez a Wilcoxon előjel tesztjének szoros analógja (26). Minőségileg Kaplan-Meier görbéket használtunk az idő-esemény kimeneteli adatok ábrázolásához (27). A számos ismeretlen tényező megakadályozta a prospektív teljesítményelemzést. A legfontosabb ismeretlen összetevők között szerepelt a korreláció mértéke a páros megfigyelések és a cenzúra mértéke között. Ennek a kísérleti tanulmánynak az adatai most becslést adhatnak ezekről az ismeretlen tényezőkről a jövőbeli tanulmányok tervezéséhez.

Eredmények

Az alanyok klinikai jellemzőit a 2. táblázat foglalja össze. 5 nő és 7 férfi ivar szerinti megoszlása volt, és az alanyok 14 és 34 év közöttiek voltak, átlagos életkoruk 22,8 év volt. Valamennyi beteg a megfelelő metabolikus kontroll alatt állt a vizsgálatok idején (3. táblázat).