Nátrium-tioszulfát terápia kalcifikus urémiás arteriolopathiában

Összegzés

Háttér és cél A kalcifikus urémiás arteriolopathia (CUA) gyakran végzetes állapot, hatékony kezelés nélkül. Több esettanulmány és esetsor leírta az intravénás nátrium-tioszulfát (STS) beadását CUA-ban, de egyetlen tanulmány sem értékelte szisztematikusan ezt a kezelést.

Tervezés, beállítás, résztvevők és mérések Ebbe a vizsgálatba 172 fenntartó hemodialízis alatt álló beteget vontak be, akiknek CUA-ja volt és STS-vel kezelték 2006 augusztusa és 2009 júniusa között az észak-amerikai Fresenius Medical Care-n. Ezek 85% -a fejezte be az STS terápiát. A klinikai, laboratóriumi és mortalitási adatokat kivonták a klinikai információs rendszerekből. A kezelőorvosoknak küldött kérdőívekre adott válaszok a betegszintű eredményekről 53 beteg számára álltak rendelkezésre. A CUA elváltozásokra és a mortalitásra gyakorolt hatást CUA kimenetelként összegeztük. A vonatkozó laboratóriumi méréseket, súlyt (az értékek páros összehasonlításával az STS előtt, alatt és után) és a nemkívánatos eseményeket biztonsági paraméterként összegeztük.

Eredmények A kohorsz átlagéletkora 55 év volt, és a betegek 74% -a nő volt. A medián STS-dózis 25 g volt, az átlagos dózisszám pedig 38. A megkérdezett betegek körében a CUA teljesen megszűnt 26,4% -ban, jelentősen javult 18,9% -ban, javult 28,3% -ban és nem javult 5,7% -ban; a fennmaradó betegeknél (20,8%) a válasz ismeretlen volt. Az STS-ben kezelt betegek egyéves mortalitása 35% volt. A nemkívánatos események, a laboratóriumi rendellenességek és a súlyhoz kapcsolódó változások enyheek voltak. Az STS-kezelés során szignifikáns csökkenést figyeltek meg a szérum foszfor (P = 0,02) és a mellékpajzsmirigy hormon (P = 0,01) során azoknál a betegeknél, akik befejezték a terápiát.

Következtetések Habár nem állnak rendelkezésre meggyőző bizonyítékok hatékonyságáról, az STS-ben részesült betegek többsége klinikai javulást mutatott ebben a vizsgálatban.

Bevezetés

A kalcifikus urémiás arteriolopathia (CUA), más néven kalcifilaxis, a bőr és a szubkután szövet trombotikus rendellenessége (1,2). Bár a kalcifilaxist alkalmanként leírták normál vesefunkciójú betegeknél (3,4), a legtöbb CUA az ESRD-ben látható, ahol a becslések szerint a fenntartó hemodialízisben (HD) szenvedő betegek 1–4% -át érinti (5,6). A CUA tipikusan fájdalmas purpurás plakkokkal és göbökkel jár, amelyek nekrotikus fekélyekké válnak, amelyek gyakran felülfertőződnek (7). A CUA rossz prognózissal rendelkezik, az egyéves halálozás 45% és 80% között van (8,9), és jelentős morbiditási terhet jelent. A CUA pontos patobiológiája továbbra is homályos, és nincs hatékony kezelés (10).

Mivel az arteriolák dermiszen belüli meszesedése a CUA kulcsfontosságú szövettani jellemzője, a meszesedést célzó stratégiák javasoltak (például a kalcium-foszfortermék csökkentése kalciummentes foszfátkötőkkel, a másodlagos hiperparatiroidizmus szabályozása cinakalcettel vagy szelektív D-vitamin-analógokkal); hatékonyságukat azonban nem erősítették meg (11–14). Cicone és mtsai. először arról számolt be, hogy a nátrium-tioszulfát (STS) beadása hasznos lehet a CUA kezelésében (15). Bár a pontos hatásmechanizmus nem ismert (16,17), a CUA STS adminisztrációjáról több esetjelentés és kis esetsorozat jelent meg (17). Az STS-ről közzétett adatok azonban vegyesek voltak, némelyik jótékony hatást mutat (18–20), míg mások nem mutatnak hasznot (21,22). Bonyolultabbá teszi a kérdést a publikációs elfogultság lehetősége. Továbbá felvetődtek az STS-sel kapcsolatos biztonsági aggályok, ideértve a metabolikus acidózist és a nátriumterhelést (mindegyik 25 g STS 100 ml normál sóoldatban körülbelül 4,8 g nátriumot tartalmaz) (23,24). Habár az STS-t ma már rutinszerűen használják (off label) a CUA kezelésében, mindmáig egyetlen randomizált, kontrollált vizsgálat sem vizsgálta annak hatékonyságát és biztonságosságát; figyelembe véve a CUA ritkaságát és összetettségét, egy ilyen kísérlet nem valószínű.

Randomizált, kontrollált vizsgálat hiányában a szisztematikusan összegyűjtött, átfogó megfigyelési adatok kínálják a legjobb stratégiát az esetleges beavatkozások megvizsgálására. Ennek érdekében úgy terveztük meg a jelen tanulmányt, hogy objektíven értékeljük a CUA-ban szenvedő betegek eredményeit egy nagy nemzeti dialízis szolgáltatótól, akiket STS-vel kezeltek.

Anyagok és metódusok

Tanulmányterv és betegek

Adatokat kaptunk minden olyan betegről, aki HD-ben szenvedett karbantartást bármelyik Fresenius Medical Care North America (FMCNA) létesítményben, és STS-t kapott 2006 augusztusa és 2009 júniusa között. Az FMCNA-nál az STS-t központi formuláról osztják szét, és a gyógyszerészeti és terápiás bizottság jóváhagyását igényli.; a vizsgálati betegeket e bizottság nyilvántartásai alapján azonosították. Az e betegeket gondozó létesítmény munkatársaival megkeresték, hogy STS-t használtak a CUA kezelésére. A tanulmányt mentesnek tekintették az intézményi felülvizsgálati testület jóváhagyása alól, és ragaszkodtunk a Helsinki Nyilatkozat útmutatásához.

Az STS-vel kezelt betegeket, akik az adatkivétel idején már nem részesültek STS-ben, „befejezett” STS-terápiának tekintették. Ebbe a csoportba azok a betegek tartoztak, akik STS-kezelés alatt haltak meg. Úgy ítélték meg, hogy azok a betegek, akik STS-t kaptak az adatkivétel idején, „folyamatos” terápiát kaptak. Kétrészes felmérést is küldtek az egyes betegek kezelő nefrológusainak. Azokat a betegeket, akiknek felmérési adatai rendelkezésre álltak (a „befejezett” és a „folyamatos” terápiás csoportokból), „vizsgált” betegként elemezték.

Tanulmányi adatok

A vizsgálati adatokat az FMCNA klinikai információs rendszeréből szerezték be, és magukban foglalták az életkort, a nemet, a fajt, a cukorbetegséget, az érrendszeri hozzáférést, a releváns laboratóriumi intézkedéseket, a postdialízis súlyát, az interdialitikus súlygyarapodást, az STS-sel kapcsolatos adatokat (dózis, időzítés a HD munkamenethez viszonyítva, és az alkalmazás időtartama) és a mortalitás a vizsgálati időszak alatt. A laboratóriumi és a testsúlyra vonatkozó adatokat gyűjtöttük az STS-kezelés megkezdése előtti 90 napról (előtte), az STS-kezelés alatt (közben), valamint az STS-kezelés leállítását követő 90 napról (utána); Az egyes periódusok átlagértékeit az STS előtt, alatt és után elemeztük. A mortalitási adatokat az egyes dialízis központok mentesítési diagnosztikai jelentései igazolták.

A kétrészes felmérés kezdeti része, amelyet az egyes betegek nephrológusainak küldtek, kérdéseket tartalmazott (1) a CUA diagnózisának megerősítéséről; (2) a diagnózis módszere; (3) további kezelések az STS kezelés előtt és alatt; (4) a CUA elváltozások helye, száma és megjelenése; és (5) dózis, időzítés a HD szekcióhoz viszonyítva és az STS (kiegészítő anyag) beadásának időtartama. A felmérés 2. részét 2010 júniusa és 2010 szeptembere között minden beteg dialízis intézményéhez eljuttatták, és kérdéseket tartalmazott az STS terápia állapotáról (folyamatban lévő, befejezett vagy befejezett), a bőrelváltozásokról (felbontás, javulás vagy romlás), az STS során bekövetkező nemkívánatos eseményekről, és élethelyzet (Kiegészítő Anyag). Az ezeket a betegeket gondozó létesítmény alkalmazottaival szintén felvették a kapcsolatot (telefonon) a nyomon követési adatok megszerzése érdekében. Felülvizsgálták a halál okát (CUA szövődmények vagy STS szövődmények).

A tanulmány eredményei

A CUA eredményét a felmérés válaszai és a mortalitási adatok határozták meg. A felmérés válaszait öt csoportba sorolták: teljes felbontás, jelentős javulás, javulás, javulás nélkül és ismeretlen válasz. A mortalitási adatokat 1 év múlva értékelték az STS-kezelés megkezdésétől számítva, valamint a vizsgálat teljes követése során.

Az STS biztonságosságát a nemkívánatos események tüneteinek, a postdialízis súlyának és az interdialytikus súlygyarapodásnak a felmérésével, valamint a szérum-hidrogén-karbonát, az anionrés, a kalcium, a foszfor és a mellékpajzsmirigy hormon (PTH) változásainak figyelemmel kísérésével értékelték.

Statisztikai elemzések

A kategorikus változókat gyakoriság szerint összegeztük. A normál eloszlású folytonos változók átlagát és SD értékét jelentették. A nem normálisan elosztott adatok esetében a mediánokat és az interkvartilis tartományokat (IQR) jelentették. A kategorizált változókat chi-négyzet teszt segítségével hasonlítottuk össze a vizsgált és a nem vizsgált betegek között. A normálisan elosztott folytonos változókat t teszt, a nem normálisan elosztott változókat pedig Wilcoxon teszttel hasonlítottuk össze. Cox regressziós elemzéseket végeztek a kiigazítatlan és kiigazított (az esetkeverék és a minőségi mutatók) veszélyességi arányok (HR) és a 95% -os konfidencia intervallumok (CI) kiszámításához a megkérdezett és a nem vizsgált betegek mortalitásának összehasonlítására. Egy páros t tesztet (vagy Wilcoxon aláírt rangsorú tesztet a nem normálisan elosztott adatokra) alkalmaztunk a laboratóriumi mérések és a súlyhoz kapcsolódó adatok összehasonlítására az STS előtt, alatt és után.

A laboratóriumi és a testsúlyra vonatkozó adatokhoz először elemzéseket végeztünk minden olyan betegnél, aki befejezte az STS terápiát. Ezután alcsoport-elemzéseket végeztek (1) olyan betegek esetében, akik befejezték a terápiát, és mindhárom időpontban rendelkezésre álltak a teljes laboratóriumi és a testsúlyra vonatkozó adatok, (2) a terápiát befejező betegeket és (3) a terápiát befejező betegeket, akik szintén a laboratóriumi és a súlyra vonatkozó teljes adatok mindhárom időpontban rendelkezésre álltak.

A vizsgálati betegek eloszlásának összefoglalása.

Alapjellemzők

A teljes vizsgálati kohorsz átlagéletkora 55 év volt, a betegek 74% -a nő, és a betegek 56% -a fehér volt. 55% -uk cukorbetegségben szenvedett, 59% -uk arteriovenous fistulán vagy grafton keresztül kapta a HD-t. A medián HD évjárat 3,1 év volt (IQR, 1,2, 6,2 év), az átlagos eKt/V 1,43, az átlagos albuminszint 3,5 g/dl és az átlagos hemoglobinszint 11,0 g/dl. A rendelkezésre álló felmérési adatokkal rendelkező betegek szignifikánsan fiatalabbak voltak (52 vs. 57 év; P = 0,02); más kiindulási jellemzők azonban nem különböztek a vizsgált és a nem vizsgált betegek között (1. táblázat). A megkérdezett betegek körében a CUA diagnózisát az esetek 47% -ában bőrbiopszia igazolta, a többi esetben pedig a klinikai benyomás alapján. A CUA elváltozások többsége a lábakat (60%), a hasat (23%) és a feneket (9%) érintette. A distalis elváltozások, például a láb és a kéz, a betegek körülbelül 7% -ában jelentkeztek.

A vizsgálati betegek kiindulási jellemzői

Vizsgálatunkban 25 beteg kapott folyamatos STS-t az adatkivétel idején. A befejezett alcsoporthoz (n = 147) képest a folyamatban lévő alcsoport fiatalabb volt (átlagos életkor, 51 versus 56 év; P = 0,03), kevesebb nő volt (56% versus 77%; P = 0,03), és magasabb volt az albumin szintje (3,6 ± 0,3 versus 3,5 ± 0,5 g/dl). Noha a szérum foszfor- és PTH-szintje magasabb volt a folyamatban lévő alcsoportban, mint a befejezett alcsoportban, ezek a különbségek nem érték el a statisztikai szignifikanciát.

STS terápia

Az STS-kezelés átlagos dózisa 25 g volt, intravénásán beadva 100 ml normál sóoldatban, minden HD-kezelés utolsó fél órájában. Az STS-kezelések medián száma 38 volt minden beteg esetében (IQR, 17, 79), 39 nem vizsgált beteg esetében (IQR, 14, 78) és 37 a vizsgált betegeknél (IQR, 20, 90) (Wilcoxon rang-összeg P = 0,36). Az STS-kezelések medián száma 96 volt (IQR, 78, 127) a folyamatban lévő STS-terápiás alcsoportban. A kezelések medián időtartama minden beteg esetében 92 nap, nem vizsgált betegeknél 91, a vizsgált betegeknél pedig 94 nap volt (Wilcoxon rang-összeg P = 0,89). A folyamatban lévő alcsoport átlagos teljes kezelési időtartama 229 nap volt. Az STS-kezelés előtt vagy alatt végzett további kezelések gyakoriságát a 2. táblázat foglalja össze.

További kezelési módok, amelyeket a nátrium-tioszulfát-terápia előtt vagy alatt végeztek

A CUA eredménye

A megkérdezett betegek körében a CUA teljesen megszűnt a betegek 26,4% -ában. A CUA a betegek 18,9% -ában jelentősen javult, 28,3% -ában javult, és 5,7% -ában nem javult; a fennmaradó betegeknél (20,8%) a válasz nem volt ismert (2. ábra). Az STS terápiát befejező vizsgált betegek közül (n = 43) a CUA a betegek 30,2% -ában teljesen megszűnt, 18,6% -ban jelentősen javult, 18,6% -ban javult, és 7% -ban nem javult; a válasz nem volt ismert a fennmaradó betegeknél (25,6%).

A meszes urémiás arteriolopathia eredménye a vizsgált, nátrium-tioszulfáttal kezelt betegeknél.

A tanulmány utáni követés során az összes halálozás 42%, az STS-ben kezelt betegek 1 éves halálozása 35% volt. Az 1 éves halálozási arány alacsonyabb a STS-ben nem kezelt, CUA-ban szenvedő betegekről szóló, korábban közzétett adatokhoz képest, akiknél az 1 éves halálozási arányt 55% -on jelentették (25). Amint azt a 3. ábra mutatja, a megkérdezett betegek összesített mortalitása alacsonyabb volt, mint a nem vizsgált betegeké: A kiigazítatlan HR értéke 0,51 (95% CI, 0,29–0,90). Az esetkeverék és a minőségi mutatók kiigazításakor a HR nem változott, de a statisztikai szignifikancia elveszett: 0,51 (95% CI, 0,25–1,05).

A Kaplan-Meier-féle túlélési görbék összehasonlítják a vizsgált és nem vizsgált, nátrium-tioszulfáttal kezelt betegeket.

Az STS biztonsága

Az STS-kezelés során a betegek 19% -ánál émelygés, 15% -nál pedig hányás jelentkezett (csak a vizsgált betegekről állnak rendelkezésre adatok). Ezek az események csak egy beteg kivételével korlátozódtak, akiknél az STS-t kezelhetetlen hányinger miatt szüntették meg. Rossz ízt, periorbitális bizsergést, fáradtságot, hipotenziót és csökkent hallást jelentettek, de ritkák voltak (mindegyik Tekintse meg ezt a táblázatot:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

Laboratóriumi és súlyfüggő intézkedések azoknál a betegeknél, akik befejezték a nátrium-tioszulfát terápiát

A 4. táblázat összefoglalja a laboratóriumi és a testsúlyhoz kapcsolódó változók trendjeit az STS-terápia során azoknál a vizsgált betegeknél, akik befejezték az STS-terápiát. Ezekben a betegeknél a laboratóriumi változók tendenciái hasonlóak voltak, de a statisztikai szignifikanciát gyakran nem sikerült elérni, valószínűleg a korlátozott statisztikai erő miatt.

Laboratóriumi és súlyfüggő változók a vizsgált betegek számára, akik befejezték a nátrium-tioszulfát terápiát

Vita

Az STS-t, egy redukálószert, amely vízzel oldódó komplexeket képez sok fémmel, leírták, hogy szerepet játszik a kalcium urolithiasis kezelésében Yatzidis az 1980-as években (26). Ezek és más kutatók ezt követően az STS-vel végzett lágyrész-meszesedés javulását írták le kis ESRD-kohorszokban (27, 28). Tekintettel az STS sikeres alkalmazására ezekben a beállításokban, Cicone és mtsai. megkísérelte az intravénás STS-t a CUA-hoz, és közzétette az első esetjelentést, amely az STS-t vázolja fel ennek a halálos kimenetelű betegségnek a lehetséges kezelésében (15 Bár azóta számos esettanulmány és esetsorozat jelent meg ebben a témában, az STS szisztematikus értékelése hiányzik, és az ilyen értékelésre irányuló korábbi kísérleteket a kis mintanagyság korlátozta, a legnagyobb sorozatban 14 beteg volt (29,30). Az STS pontos mechanizmusa továbbra is megfoghatatlan; a legújabb kutatások megkérdőjelezik a korábban feltételezett kalcium-kelátképző tulajdonságokat (31,32), és ehelyett az érrendszeri meszesedés gátlásának közvetlen extracelluláris hatásai felé mutatnak, amelyek függetlenek a kalciumkötéstől és szelektíven jelentkeznek a sérült erekben (31). Javasoltak további antioxidáns és értágító tulajdonságokat, amelyek továbbra is spekulatívak (17,32).

Szisztematikus megközelítést alkalmaztunk nagyszámú STS-sel kezelt CUA-eset azonosítására nagy nemzeti szintű dialízis szolgáltatótól. Ez a tanulmány, amely eddig a témában volt a legnagyobb, megjegyzi, hogy az STS általában biztonságos és jól tolerálható. Bár az STS hatékonyságát nem lehet meggyőzően meghatározni ebben a vizsgálatban, az STS-ben részesülő betegek egynegyede klinikai javulást mutatott (teljes felbontás, jelentős javulás vagy javulás). A laboratóriumi és a testsúlyral kapcsolatos rendellenességek, amelyeket általában figyelembe vesznek az STS kockázatának és hasznának értékelésében, többnyire enyheek és átmeneti jellegűek voltak, és a legtöbb a terápia befejeztével oldódott meg. Az STS esetén észlelt súlycsökkenés összefüggésbe hozható a víz eltávolításával, mivel a szérum albumin szintje stabil maradt az STS kezelés alatt, és magasabb volt az STS kezelés után, mint az STS kezelés előtt (az adatokat nem mutatják be), ami azt jelzi, hogy az alultápláltság romlása az STS kezelés alatt kevésbé valószínű. Tekintettel erre a viszonylag „enyhe” káros hatásprofilra, a CUA egyéb bizonyított terápiájának hiányával együtt, azt javasoljuk, hogy az STS a CUA-ban szenvedő betegek gondozásában figyelembe vehető a hatékonyság meggyőző bizonyítéka ellenére is.

Adataink sok tekintetben összhangban vannak a CUA-val kapcsolatban korábban közzétett adatokkal: (1) A CUA túlnyomórészt nőknél figyelhető meg (8), (2) az elváltozások többsége a test proximális területein (pl. Has és comb) található. (9), (3) CUA-ban szenvedő betegek általában hosszú HD évjárattal rendelkeznek, és egyidejűleg hipoalbuminémiásak (33), (4) a bőr biopsziája, bár a CUA diagnózisának arany standardja, gyakran nem hajtják végre (8, 10), és ( 5) a CUA kezelésében egyszerre több kezelési módot alkalmaznak, és gyakran sok STS-dózist adnak be (34,35). Ez a korábbi adatokkal és a kiterjedt vizsgálatunk országos hatókörével való összhang azt jelzi, hogy eredményeink reprezentatívak a „valós világban” élő betegek és kezelési gyakorlatok szempontjából. A prospektív és szisztematikus adatgyűjtés alkalmazásával tanulmányunk csökkenti az esetjelentésekben és az esetsorokban rejlő elfogultságot is.

Összefoglalva, ez a tanulmány azt sugallja, hogy az STS meglehetősen biztonságos a CUA kezelésében fenntartó HD betegeknél. Az STS-ben részesült betegek többsége klinikai javulást mutatott ebben a megfigyelési vizsgálatban. Bár a CUA-ban végzett randomizált vizsgálat kihívást jelentene, az STS-t HD betegekben értékelő STS-t értékelő együttműködési randomizált vizsgálat megtervezése felé kell feltárni az STS érrendszeri meszesedésre és mortalitásra gyakorolt hatásának jobb megértését. A témával kapcsolatos jövőbeni prospektív megfigyeléseknek az orvosok felmérésének jobb válaszarányára kell törekedniük, és mérlegelniük kell a hosszabb távú nyomon követés értékelését az STS befejezése után.

Közzétételek

S.B. jelenleg a DaVita Clinical Research teljes munkaidős alkalmazottja. Előzetes tiszteletdíjat kapott az észak-amerikai Fresenius Medical Care-től. Korábban a CB Fleet és az Amgen tanácsadó testületeiben dolgozott. Házastársa az AstraZeneca alkalmazásában áll. D.M., W.W., J.H. és E.L. a Fresenius Medical Care North America teljes munkaidőben foglalkoztatott munkatársai.

Köszönetnyilvánítás

Köszönjük Cindy Premo és Melanie Cousins segítségét az ebben a kéziratban használt felmérési adatok összegyűjtésében. Ezen adatok egy részét plakátkivonatként mutatták be az Amerikai Nefrológiai Társaság 2008. évi találkozóján Philadelphiában (Pennsylvania) (SA-PO2775) és az Amerikai Nefrológiai Társaság 2010. évi éves találkozóján Denverben, Coloradóban (TH-PO459).

S.N. támogatja az American Kidney Fund Klinikai Tudós Nefrológiában díja.

Lábjegyzetek

Megjelenés előtt online megjelent. A megjelenés dátuma a www.cjasn.org oldalon érhető el.

Lásd a kapcsolódó vezércikket: „Nátrium-tioszulfát: misztikus kezelés egy titokzatos betegségben?” Az 1068–1069. Oldalon.