Nitrát és nitrit az egészségügyben és a betegségekben

Linsha Ma

A nyálmirigy betegség központja és a pekingi fogregenerációs és funkció-rekonstrukciós laboratórium, Capital Medical University, Peking 100069, Kína

Liang Hu

A nyálmirigy betegség központja és a pekingi fogregenerációs és funkció-rekonstrukciós laboratórium, Capital Medical University, Peking 100069, Kína

Xiaoyu Feng

A nyálmirigy betegségközpontja és a pekingi fogregenerációs és funkció-rekonstrukciós laboratórium, Capital Medical University, Peking 100069, Kína

Songlin Wang

A nyálmirigy betegség központja és a pekingi fogregenerációs és funkció-rekonstrukciós laboratórium, Capital Medical University, Peking 100069, Kína

Absztrakt

A nitrát (NO3) és a nitrit (NO2) széles körben létezik a vízben, a talajban, a levegőben és a növényekben [1]. A szervezetben a felszívódó nitrát fő forrása az élelmiszer, amelynek fő részét zöld zöldségek teszik ki. Bár a nitrátok stabilak, az étkezési nitrát nem enzimatikus folyamat révén nitritté és nitrogén-oxiddá (NO) alakul át a szájüregben és a gyomorban lévő szimbiotikus baktériumok által, ezért fiziológiai NO funkciókat lát el. Az NO, az étrendi nitrát metabolikus terméke fontos szerepet játszik a szív- és érrendszer és a gyomor nyálkahártyájának védelmében, valamint az anyagcserebetegségekben [2, 3]. Az endogén NO az arginin útvonalból származik, és nitrogén-oxid szintáz (NOS) és redox állapota szabályozza. Hypoxia és ischaemia esetén azonban a NOS aktivitása le van szabályozva, ami az endogén NO termelésének csökkenését eredményezi. A patkányok vázizomsejtjeiről kiderült, hogy képesek perifériás vérből bevinni a nitrátot, ezt követően a nitrátot NO-dá oxidálta a xantin-oxidáció-reduktáz útvonal, ezáltal növelve a véráramlási sebességet és fokozva az anyagcserét [4]. Az étrendi nitrát az NO hatékony donoraként szolgált, és az étrendi nitrátból származó NO lehetséges funkcióit széles körben tanulmányozzák.

Úgy vélték, hogy a nitrát káros lehet a rákkeltő nitrozaminok bizonyos körülmények között, például savas gyomorban történő termelődése miatt. A nitrozaminokról beszámoltak a nyelőcsőrákról, a gyomorrákról, a vastagbélrákról és más daganatokról [5, 6]. Így az Egészségügyi Világszervezet (WHO) a napi nitrátfelvétel koncentrációjának felső határát 3,7 mg/kg-nak, illetve 0,06-0,07 mg/kg-nak javasolta [4]. A nitrátok és daganatok közelmúltbeli epidemiológiai vizsgálata azonban azt mutatta, hogy nincs egyértelmű bizonyíték arra vonatkozóan, hogy az étrendi nitrát növelheti-e a daganatok előfordulását [7]. 2012-ben a szialint először nitrát sejtmembrán transzporterként jelentették be, amely fontos szerepet játszott az étrendi nitrát keringésében. A nitrátot a szialin a nyálmirigyekben aktívan szállítja, a nyálban koncentrálódik, majd a szájüregbe szekretálódik, majd a gyomorban és a bélben visszatér a test keringésébe [8]. Mivel az étkezési nitrátot orális és gyomor baktériumok alakítják NO-vá nem enzimatikus szintézis révén, a nitrátot elengedhetetlennek lehet tekinteni a fiziológiai tevékenységekben.

Nitrát- és nitritforrás

A szisztémásan keringő nitrátot főként két forrásból, az étrendből és az endogén NO oxidációjából nyerik, amelyek megfelelnek az exogén és az endogén nitrátoknak [9]. Az emberi fogyasztásra szánt exogén nitrátforrások elsősorban olyan élelmiszerek, amelyek a teljes nitrátbevitel körülbelül 60-80% -át teszik ki [10]. A legfrissebb jelentéseknek megfelelően a zöldségfélék, különösen a zöld leveles zöldségek, például a spenót és a cékla rengeteg nitrátot tartalmaznak [11], ami a teljes étrendi nitrát közel 80–90% -át teszi ki [12]. Egyéb nitrátforrások az ivóvíz (15% -20%) és más élelmiszerek, beleértve az állati eredetű termékeket (10% -15%) [13].

A nitrit vonatkozásában a teljes szisztémás nitrit körülbelül 80% -85% -a [9, 14] nyerhető nitrogénből történő endogén átalakítással [15]. Közel 93% nitrit alakul át nitrátból [16]. Az egyén naponta körülbelül 1,2-3,0 mg nitritet fogyaszt [17]. A nitrit egyéb forrásai az endogén NO oxidációja és az exogén táplálékforrások (a pácolt húsok 4,8% -ot, a zöldségek pedig 2,2% -ot tesznek ki) [10]. Az exogén nitrit szinte teljesen felszívódik a duodenumban és a jejunumban [18]. A legtöbb szisztémásan keringő nitrit NO-vá alakul, és viszonylag stabil NO-tárolóként szolgál.

Nitrát és nitrit eloszlása ​​és átalakulása

A nitrát és a nitrit széles körben létezik az emberi testben, míg az eloszlás egészen más. A nitrogénnel 13 (13 N03 -) jelölt vizet kapó önkéntesek azt találták, hogy a nitrát nem szívódik fel gyorsan a gyomor vérébe, hanem stabilan létezik a belekben. Míg a 13 NO3 intravénás beadása után a nitrát eloszlása ​​aktív volt a szívben, 2 perc alatt elérte a teljes nitrát 3% -ának csúcskoncentrációját, majd a következő 2 percben gyorsan csökkent [19, 20].

Szisztémás nitrát és nitrit keringett a vérben, a nyálban és a szövetekben, a gazdag nitráttartalmú étrend után a nitrát felszívódott, és a plazmaszint 15-30 perc alatt csúcsra emelkedett, felezési ideje körülbelül 5-8 óra [3, 21, 22]. Mivel a nitrát koncentrációja körülbelül 10-szerese volt a plazmában mért koncentrációnak, a nyál nagy mennyiségű összes nitrátot tartalmazott [23]. A nitrátok aktív befogadóképessége a különböző szervekben nagymértékben különbözik, valószínűleg a nitrát transzporter fehérje-szialin expressziójától függően [8, 24].

A vérben lévő nitrit hamarosan átalakul nitráttá, felezési ideje körülbelül 110 másodperc, míg a plazmában lévő nitrit viszonylag stabil, felezési ideje körülbelül 20-30 perc [4, 25-28]. A nitrit normál plazmaszintje 50-100 nM, és 4-5-szeresére nő egy nitrátban gazdag étkezés után, amelynek során a vérben és a szövetekben számos fehérje és enzim katalizálja a nitrát nitritté történő redukcióját [2, 29]. A nitrát nitritté történő átalakulása enzimatikus folyamat volt, míg a nitrit nitrogénné történő átalakulása nem enzimatikus folyamat volt.

A nitrát és a nitrit keringése

A nyálmirigyek és az orális baktériumok alapvető szerepet játszanak az exogén NO3 - -NO2 - -NO út keringési és átalakulási folyamatában. Az étrendi nitrát a gyomorban és a vékonybélben való biohasznosulása miatt szinte teljes mértékben felszívódik, és körülbelül 75% -a ürül a vizelettel, míg a fennmaradó mennyiséget a vese, az epe és a nyálmirigyek veszik fel újra [3, 30, 31] . Normál körülmények között az újrahasznosított nitrát akár 25% -a megtalálható a nyálmirigyekben, ahol a nitrátkoncentráció elérte a plazma 10-szeresét [32]. 2012-ben a nyálmirigyek szervmodellje alapján a szialint nitráttranszporterként fedezték fel az emlős sejtmembránjaiban, amely tudományos alapot szolgáltatott a szervezetben a nitrátok biológiai hatásának és anyagcseréjének tanulmányozásához [8, 24, 33] Az étkezési nitrát körülbelül 5% -7% -a a szájüregben nitritré alakul át a nyelv hátsó részének mély kriptáiban elhelyezkedő kommensális fakultatív anaerob baktériumok által [34, 35]. Ezt követően a legtöbb nitrit nitrogén-oxiddá alakul a gyomorban, és szisztematikusan felszívódik (1. ábra).

nitrát

Az étrendi nitrát újrafeldolgozása főleg a nyálmirigyekben történik, ahol a szialin kulcsszerepet játszik az aktív transzportban és a nitrátkoncentrációban. A nitrát egy részét orális baktériumok alakítják nitritté, majd felszívódnak a gyomorban és a belekben. A keringő nitrát közel 25% -át a nyálmirigyek visszanyelik, míg a többségét a vesék választják ki. A nitrát fiziológiai funkciókat lát el az exogén NO3 - -NO2 - -NO útvonalon keresztül. NO, nitrogén-oxid; NO2-, nitrit; NO3 -, nitrát.

A nitrát és a nitrit funkciója

Hypoxia és ischaemia esetén az L-argininből az endogén NO termelése gátolt. Éppen ellenkezőleg, az exogén NO3 - -NO2 - -NO aktivitása fokozódik. Így az étrendi nitrát és a nitrit az oxigén hatékony donoraként szolgál hipoxia és ischaemia esetén [34]. A nitrátot és a nitritet élelmiszer-adalékként használják a feldolgozott élelmiszerekben, ahol tartósítószerként hatnak a mikroorganizmusok, nevezetesen a Clostridium botulinum növekedésének gátlásával. A nitrit közvetlen antimikrobiális hatása mellett nemrégiben beszámoltak a nitrogénfajok fiziológiai hatásairól, beleértve a szervetlen nitrátot és a nitritet.

A nyálból kiválasztott nitrátok védik a gyomorfekélyeket, elősegítve a gyomor NO expresszióját és stimulálva az egyidejű nyálkaképződést [43]. A stressz okozta gyomor károsodását patkány modellben vízmerülés-visszatartó stressz (WIRS) vizsgálattal jelentették. Az eredmények azt mutatták, hogy a stressz elősegíti a nyál nitrát szekrécióját és a nitritképződést az önkéntes egészségügyi dolgozóknál, és hogy az exogén nitrát beadása (5 mmol/l NaNO3) helyreállította a gyomor nyálkahártyájának véráramlását és az introgasztrikus NO szintet, ezáltal megmentve a WIRS által kiváltott gyomor károsodását [44]. A bioaktív NO koncentrációja a gyomorban 50-szeresére nőtt az étkezési nitrát bevitele után [45]. Eközben az étrendi nitrátból (0,1 vagy 1 mmol/kg NaNO3) származó nem enzimatikus NO-termelés hatékonyan enyhítheti a diklofenak által kiváltott gyomornyálkahártya sérülést és javíthatja a gyomor nyálka rétegének vastagságát [43].

A nitrát és a nitrit biztonsága

Korábban a nitrátot és a nitritet az N-nitrozo vegyületek prekurzorainak tekintették, amelyeket emberi rákkeltőként soroltak be. A nitrát nitritté alakult, majd a gyomorba kerül, ahol az alacsony pH-állapot elősegíti a nitrit reaktív salétromsavvá történő átalakulását [51]. A gyulladás és a baktériumok (Helicobacter Pylori) mellett a nitráttal rokon nitrozamin képződése fokozódott. Az achlorhydria-ban és a baktériumok túlnövekedésében szenvedő betegeknél nagy a kockázata a gyomorrák kialakulásának, valószínűleg a nitrozamin képződése miatt [52, 53]. Ezt a folyamatot azonban gyengítenék a polifenolok és más antioxidánsok, például a C-vitamin. Ha elegendő mennyiségű antioxidáns van, mint C-vitamin, a másodlagos amin nitrosilezését nitriten keresztül gátolták [54, 55].

A Nemzetközi Rákkutatási Ügynökség (IARC) arra a következtetésre jutott, hogy 2010-ben nem volt olyan lényeges bizonyíték, amely szerint a nitrátok állati rákkeltőként szerepelnének [56]. Sőt, a legutóbbi epidemiológiai vizsgálatok során az étrendi nitrát nem mutatott összefüggést emberben a gyomorrákkal vagy a nyelőcsőrákkal [7, 57]. Egyes kutatások még azt is kimutatták, hogy a nitrát csökkentheti a gyomorrák előfordulását [11, 58], valószínűleg azért, mert az étkezési nitrát fő forrása a zöldségfélék, amelyek nagy mennyiségben tartalmaznak rostot, C-vitamint és más reduktánsokat. Egy koreai vizsgálat, ahol az étrendi nitrátok (390-742 mg/nap) bevitele lényegesen nagyobb, mint az európai országoké (52-156 mg/nap) és Kína (422,8 mg/nap), azt mutatta, hogy nem találtak összefüggést a magas nitrátbevitel és a rák között [59]. Emellett a magas étrendi nitráttartalmú (91 g/l kálium-nitrát) biztonságosságát egy miniatűr sertés modellben azonosították. A máj és a vese szöveteit 2 évig tartó nagy dózisú nitrát-etetés után ellenőrizték, és nem találtak szisztémás toxicitást vagy károsodást miniatűr sertéseknél [60]. 17 folyamatos, 85 mg/l-es nátrium-nitrát-víz-kiegészítő héten keresztül megnövekedett inzulinérzékenységet, csökkent plazma IL-10 szintet és a pro-hosszú élettartam tendenciáját találták ezekben az egerekben testsérülés nélkül [61].

A nitrit és a rák összefüggése ellentmondásosnak tűnik [11]. A nitrit és a gyomorrák közötti összefüggés ellentmondásos a különböző epidemiológiai felmérésekben [57]. 2011-ben, nagy, körülbelül 50000 személy bevonásával végzett, nagyjából kohortanulmányt folytatva, amelyet majdnem 10 évig követtek nyomon, Cross és csapattársai arra a következtetésre jutottak, hogy a nitrát és a nitrit nem társult nyelőcső- vagy gyomorrákkal, míg a vörös hús bevitele és nyelőcső laphámsejtes karcinóma [62]. Egyes epidemiológiai vizsgálatok a feldolgozott vagy füstölt húst használják exogén nitrit forrásaként, figyelmen kívül hagyva az ilyen élelmiszerekben található komplex vegyületeket, például a nitrozaminokat, ami a következtetések egységességének és tudományos pontosságának hiányát eredményezi. Ezért az exogén nitrit és a rák társulása kevésbé valószínűnek tűnik, mivel nagy mennyiségű nitrit képződik endogén módon. A nyálban lévő nitritkoncentráció akár 200 mg spenótnak megfelelő nitrátfogyasztás után akár 72 mg/l-re is emelkedhet [63]. Ezenkívül az emberek sok esetben érintkeznek a nitrozaminnal, például füst, sör, víz, munkakörnyezet, különösen olyan cigaretták révén, amelyek a napi étrendben a nitrozamin szintjének körülbelül 100-1000-szeresét tartalmazzák.

A methemoglobinémiát a túlzott nitrit elfogyasztása okozta [64], míg a túlzott nitrát lenyelése nem vezetett rendellenességhez. Egy amerikai kutatás kimutatta, hogy annak ellenére, hogy az anya nagy mennyiségű nitrátot fogyasztott be, a csecsemő nem kap methemoglobinémiát a szoptatással [65]. Másrészt az étkezési nitrát, amelynek forrása többnyire zöldség, amely nagy mennyiségben tartalmaz antioxidánsokat, hatékonyan csökkenti a methemoglobinemia előfordulását [3].

A nitrát és a nitrit klinikai alkalmazása

Betegség vagy öregedés körülményei között az eNOS aktivitása és az NO termelése csökkent, amint arról beszámoltunk [46, 66, 67], ami azt jelzi, hogy a NO-kiegészítő exogén forrása potenciális terápiás kezelést jelenthet betegségben vagy öregedésben szenvedő betegek számára . Beszámoltak arról, hogy a nitrát csökkentheti a vérnyomást az önkéntes egészségügyi dolgozóknál [68], és számos humán kísérlet során bebizonyosodott [69]. Az aorta pulzushullámának sebessége javult, és a thrombocyta-monocita aggregátumok csökkentek a nitrátpótló betegeknél, ami csökkent vérnyomást eredményezett [70]. Míg pozitív klinikai vizsgálatok mellett negatív eredményekről számoltak be, amelyek azt mutatták, hogy nem találtak szignifikáns hatást a nitrát-kiegészítéssel járó vérnyomás csökkenésében [71, 72]. Ezen összetett eredmények oka bizonytalan volt, és további klinikai vizsgálatokra volt szükség a további kutatásokhoz.

Bár számos pozitív hatást találtak az állatmodellekben, a nitrát klinikai alkalmazása meglehetősen korlátozott volt. Az elmúlt években a nitrátban gazdag gyümölcs- és zöldségitalok, különösen a céklaitalok, a Biotta zöldségital (Biotta®, Svájc) [73] és a BEET-IT (James White Drinks, Ipswich, Egyesült Királyság) [74-76] váltak népszerűvé. A nitrátok tudatosságának növekedésével a nitrátokat és a nitráttal kapcsolatos termékeket elfogadják.

Következtetés

A napi étrend részeként az emberek szervetlen nitrátot többnyire zöld, leveles zöldségeken keresztül fogyasztanak. Negatívumaikon kívül az étrendi nitrátról és a nitritről a biológiai NO exogén donoraként számoltak be, amelyek fontos szerepet játszanak a fiziológiai aktivitásban. Továbbá úgy tűnik, hogy az étrend-nitrát-kiegészítők potenciálisan védő hatást gyakorolnak a test egyensúlyára, a rendellenességek (stroke, myocardialis infarctus, szisztémás és pulmonalis hipertónia stb.) Javítására, valamint a gyomorfekélyek enyhítésére. A normál étrendi nitrát és nitrit nem mutatott kárt az emberi egészségben, és semmilyen megerősített bizonyíték nem támasztja alá az étrendi nitrát és a rák kifejezett összefüggését. A legtöbb jelenlegi nitrit- és daganatkutatás figyelmen kívül hagyta a célélelmiszerek bonyolult vegyületeit, ami ellentmondásos következtetéseket eredményezett a kutatók körében. Figyelembe véve a formális káros gyanúsítottakon kívüli különféle védőhatásokat, az étrendi nitrátnak és a nitritnek fontos szerepe van a fiziológiai funkciókban a nem enzimatikus NO biztosításával. A nitrátok és nitritek új megértésével biológiai funkcióik és alkalmazásuk további vizsgálatra szorul a jövőben.

Köszönetnyilvánítás

Ez a tanulmány által támogatott támogatást a Nemzeti Természettudományi Alapítvány Kína (91649124) és a támogatások pekingi önkormányzat állami támogatásokat (Peking Scholar Program-PXM2016_014226_000034, PXM2016_014226_000006, PXM2015_014226_000116, PXM2015_014226_000055, PXM2015_014226_000052, PXM2014_014226_000048, PXM2014_014226_000013, PXM2014_014226_000053, PXM2013_014226_000055, Z121100005212004, PXM2013_014226_07_000080, PXM2013_014226_000021 és TJSHG201310025005).

Közreműködői információk

Linsha Ma, a nyálmirigy betegségközpontja és a pekingi fogregenerációs és funkció-helyreállítási laboratórium, Capital Medical University, Peking 100069, Kína.

Liang Hu, a nyálmirigy betegségközpontja és a pekingi fogregenerációs és funkció-rekonstrukciós laboratórium, Capital Medical University, Peking 100069, Kína.

Xiaoyu Feng, a nyálmirigy betegségközpontja és a pekingi fogregenerációs és funkció-rekonstrukciós laboratórium, Capital Medical University, Peking 100069, Kína.

Songlin Wang, a nyálmirigy betegségközpontja és a pekingi fogregenerációs és funkció-rekonstrukciós laboratórium, Capital Medical University, Peking 100069, Kína.