Opisthorchiasis: figyelmen kívül hagyott veszély

Tagság Szibériai Állami Orvostudományi Egyetem, Tomszk, Orosz Föderáció

Hovatartozás trópusi betegségekkel foglalkozó laboratórium, Patológiai Tanszék, Orvostudományi Kar, Khon Kaen Egyetem, Khon Kaen, Thaiföld

A patológiai folyamatok molekuláris mechanizmusainak hovatartozását vizsgáló laboratórium, Citológiai és Genetikai Intézet, az Orosz Tudományos Akadémia szibériai kirendeltsége, Novoszibirszk, Oroszország

Orvosi Parazitológiai és Fertőzésbiológiai Osztály, Svájci Trópusi és Közegészségügyi Intézet, Bázel, Svájc, Bázeli Egyetem, Bázel, Svájc

Bázeli Egyetem, Bázel, Svájc, Járványügyi és Közegészségügyi Tanszék, Svájci Trópusi és Közegészségügyi Intézet, Basel, Svájc

Mikrobiológiai, immunológiai és trópusi orvostudományi osztály, valamint a szegénység elhanyagolt betegségeinek kutatóközpontja, Orvostudományi és Egészségtudományi Kar, George Washington Egyetem, Washington, DC, Amerikai Egyesült Államok

Proteomikai és Metabolomikai Központ, Leideni Egyetem Orvosi Központ, Leiden, Hollandia, Tomszki Állami Egyetem, Kémia Tanszék, Tomszk, Oroszország

Tübingeni Egyetem Trópusi Orvostudományi Intézete, Tübingen, Németország

Mellkassebészeti tagozatok, Royal Brompton Kórház, London, Egyesült Királyság, Népességgenetikai Laboratórium, Orvosi Genetikai Kutatóintézet, Orosz Orvostudományi Akadémia szibériai fiókja, Tomszk, Oroszország

Tagság Szibériai Állami Orvostudományi Egyetem, Tomszk, Orosz Föderáció

A patológiai folyamatok molekuláris mechanizmusainak társulási laboratóriuma, Citológiai és Genetikai Intézet, Orosz Tudományos Akadémia szibériai kirendeltsége, Novoszibirszk, Orosz Föderáció, Természettudományi Tanszék, Novoszibirszki Állami Egyetem, Novoszibirszk, Orosz Föderáció

Tagság Szibériai Állami Orvostudományi Egyetem, Tomszk, Orosz Föderáció

ReMedys Alapítvány, Genf, Svájc

Hovatartozás külső K + F innováció, Pfizer Oroszország, Moszkva, Orosz Föderáció

Parazitológiai és Leiden Parazita Immunológiai Csoport, Leiden Egyetem Orvosi Központ, Leiden, Hollandia

Ludmila M. Ogorodova,
Olga S. Fedorova,
Banchob Sripa,
Viatcseszlav A. Mordvinov,
Aleksei V. Katokhin,
Jennifer Keizer,
Peter Odermatt,
Paul J. Brindley,
Oleg A. Mayboroda,
Thirumalaisamy P. Velavan

Ábrák

Idézet: Ogorodova LM, Fedorova OS, Sripa B, Mordvinov VA, Katokhin AV, Keizer J és mtsai. (2015) Opisthorchiasis: figyelmen kívül hagyott veszély. PLoS Negl Trop Dis 9 (4): e0003563. https://doi.org/10.1371/journal.pntd.0003563

Szerkesztő: Malcolm K. Jones, Queensland Egyetem, AUSZTRÁLIA

Közzétett: 2015. április 2

Finanszírozás: Nemzetközi tudományos konferencia „Opisthorchiasis. Felülnézte a veszélyt ”(2014. április 14-15.; Tomszk; Orosz Föderáció) támogatását a Pfizer LLC, Orosz Alapvető Kutatási Alapítvány (N 14-04-060094 támogatás; N N 14 14-04-31752/14 támogatás) és Tomszki terület kormánya. A finanszírozóknak nem volt szerepük a tanulmányok tervezésében, adatgyűjtésben és elemzésben, a közzétételre vonatkozó döntésben vagy a kézirat elkészítésében.

Versenyző érdeklődési körök: Elolvastam a folyóirat politikáját, és a kézirat készítőinek a következő érdekeltségei vannak: Az OYK-t egy kereskedelmi társaság, a Pfizer LLC alkalmazza. Ez nem változtatja meg az adatok és anyagok megosztására vonatkozó összes PLOS NTD-irányelv betartását.

Háttér

A közelmúltban az Opisthorchiidae családba tartozó trematode család májbetegségei által okozott helmintás fertőzések csoportja volt a megbeszélések középpontjában egy találkozón, ahol Oroszország, Délkelet-Ázsia, Európa és az Egyesült Államok tudósai gyűltek össze Tomszk városában, Nyugat-Szibériában (Oroszország). Tomsk OPIsthorchiasis konzorcium (TÉMA) megalakítására. Ez a kezdeményezés elindítja a figyelemfelkeltés, az integrált ellenőrzés megerősítésének és egy elhanyagolt fertőző betegségnek a kutatását, amely nemcsak Kelet-Ázsia trópusi régióiban, hanem Európa és Ázsia mérsékelt és félig sarkvidéki területein is sújtja a lakosságot [1]. ].

Az ember számára fontos Opisthorchiidae az Opisthorchis felineus, az Opisthorchis viverrini és a Clonorchis sinensis, amelyek mindegyikének diszkrét, bár időnként átfedő földrajzi elterjedése van: az O. felineus Európában és Oroszországban endemikus; C. sinensis Kínában, a Koreai Köztársaságban és Észak-Vietnámban; és O. viverrini Délkelet-Ázsiában. Együtt világszerte több mint 45 millió embert érintenek [2]. Az O. felineus által okozott emberi fertőzés a parazita metacercariae-ját hordozó nyers vagy alulfőzött édesvízi halak elfogyasztásából ered. A bekebelezett lárvák tovább fejlődnek, és kemotaxis útján vándorolnak az epevezetékbe, ahol a kifejlett férgek epehámokkal és az epe tartalmával táplálkoznak. A felnőtt férgek olyan tojásokat bocsátanak ki, amelyek bejutnak a gyomor-bél traktusba, és a széklettel együtt a külső környezetbe kerülnek. A Bithyniidae család édesvízi csigái lenyelik a petéket, és miután a miracidiumok felszabadultak a petékből, a csigán belül több fejlődési szakasz játszódik le, amíg a cercariae kifejlődik. Az elhullott cerkáriák behatolhatnak az édesvízi halakba, ahol a bőrben vagy a húsban rejtőznek [3].

Ezért kezdeményezést indítottak egy találkozó megszervezésére Tomszkban, a Nyugat-Szibéria régióban található városban, amely rendkívül endemikus az O. felineus számára [4,11], és összehívnak egy multidiszciplináris kádert az Opisthorchiidae és fertőzésekkel foglalkozó nyomozókról. ezek a hal által hordozott májrepedések okozzák. Ezt az eseményt a Pfizer, a találkozót támogató multinacionális gyógyszergyár üdvözölte, amely felismerte az O. felineus fertőzésének fontosságát elhanyagolt egészségügyi veszélyként Oroszországban. A találkozó célja az Opisthorchiidae által okozott betegségek folyamatban lévő közegészségügyi tevékenységeinek és kutatásainak kiemelése volt, különös tekintettel az epidemiológia, a klinikai profil, a kezelés és a gazda – parazita kölcsönhatás alapvető mechanizmusaival kapcsolatos ismereteink hiányosságainak feltárására.

A kutatási eredményeiket bemutató és megvitató tudósok olyan témaköröket öleltek fel, amelyek magukban foglalták e fertőzések epidemiológiáját és klinikai vonatkozásait, valamint a gazda-parazita kölcsönhatás szempontjait és e paraziták molekuláris biológiáját.

Epidemiológia, klinikai jellemzők és kezelés

A klinikai tünetekről összegyűjtött adatok átfogó képet nyújtottak az O. viverrini-hez kapcsolódó betegségekről, beszámolva arról, hogy a fertőzés és a multiparazitikus fertőzés növekvő intenzitása a hasi kényelmetlenség és a betegség jelentett tüneteinek növekedésével jár együtt az endémiás közösségekben [16–18]. Az ultrahangvizsgálat terepi alkalmazása lehetővé tette az érintett falvak lakóinak nagyszabású vizsgálatának elvégzését a fertőzéssel kapcsolatos rendellenességek pontos meghatározása érdekében [19]. Az eddig vizsgált fertőzött populációban általában nem figyeltek meg normális hepatobiliaris képeket, míg az epevezeték dilatációjával járó enyhe és súlyos patológiát a vidéki felnőtt lakosság nagy részében regisztrálták [20].

Az O. viverrini és a cholangiocarcinoma, vagyis az epevezeték rák közötti összefüggést Banchob Sripa a thaiföldi Khon Kaen Egyetemről tárgyalta. Ennek az epevezeték ráknak a világon a legmagasabb előfordulása Északkelet-Thaiföldön látható, ahol az O. viverrini rendkívül endémiás, de a laboratóriumi rágcsálók kísérleti fertőzését alkalmazó modellekből is vannak meggyőző bizonyítékok, amelyek demonstrálják a májhulladék és a rák [21]. Míg a C. sinensis és az epevezeték rákjának összefüggéseiről is jelentős bizonyítékok állnak rendelkezésre, egyelőre nem tudni, hogy az O. felineus osztozik-e ezzel a tulajdonsággal, amely egyértelmű terület, ahol további kutatások indokolttá válnak [1].

Jelenleg az Opisthorchiidae kezelése a praziquantel 40 mg/testtömeg-kg adagolásán alapul. Peter Odermatt adatai szerint szükség lehet a praziquantel adagjának 75 mg/kg-ra emelésére, de a nemkívánatos események fokozódásának kockázatával, ami fontos tényező a közösségi megfelelés szempontjából [25]. A hatékonyabb és a káros eseményeket csökkentő új terápiák felkutatása potenciális új gyógyszerekkel, például tribendimidinnel állt elő [26–28].

Gazdaparazita kölcsönhatás

A gazda – parazita kölcsönhatás számos alapvető mechanizmusát tárgyalták a patológiát és a perzisztenciát illetően. Banchob Sripa adatokat mutatott be számos parazita eredetű molekula azon képességéről, hogy a gazdasejtek ellenőrizetlen növekedését ösztönözze, és ezáltal elmagyarázza az O. viverrini és az epevezeték rák közötti lehetséges összefüggést. Olyan molekulák, mint az élősködőből származó granulin, amely az epe- és más emlőssejtek proliferációjához vezet [29], vagy a parazitákból származó tioredoxin (TRX) és tioredoxin-peroxidáz (TPX) enzimek, amelyek megakadályozzák az apoptózist, szerepet játszhatnak a nem kontrollált növekedés stimulálásában. gazdasejtek [3]. Ezenfelül vannak adatok, amelyek azt mutatják, hogy az O. viverrini kivonatok képesek stimulálni a gyulladásos citokineket, például az IL-6-ot és az IL-8-ot humán kolangiociták, perifériás vér mononukleáris sejtek által, és hogy a fertőzött betegeknél magasabb az IL-6 szintje epevezeték rákban, összehasonlítva azokkal, akiknek nincs [30–32]. Ezek az adatok együtt vetik fel azt a kérdést, hogy a többi Opisthorchiidae rendelkezik-e erős gyulladásgátló tulajdonságokkal, amelyek megmagyaráznák a rákos megbetegedések megnövekedett kockázatát ezen trematodákkal való fertőzéskor, és nyitott lehetőségeket nyújtanak-e a megelőzésre.

Az Opisthorchiidae iránti érzékenység genetikai szabályozásának és a társult patológia kialakulásának genetikai szabályozásának kérdése valóban figyelmet igényel. Maxim Freidin, az Orosz Orvosi Genetikai Kutatóintézet és az Egyesült Királyság Királyi Brompton Kórháza egy gén-környezet interakciós kísérleti vizsgálat eredményeit mutatta be a tomszki populációban, amely az O. felineus fertőzést a TH1/TH2-szabályozó gének és allergiás betegségek. Különösen kimutatták, hogy az O. felineus fertőzés csökkenti az SOCS5 és IFNG gének polimorfizmusával járó atópiás bronchiális asztma kockázatát [4]. Megállapították, hogy az allélspecifikus génexpresszió módosul az O. felineus antigének jelenlétével, ezáltal funkcionális nyomot biztosítva az azonosított gén-környezet kölcsönhatás mechanizmusaihoz. Ezek a tanulmányok paradigmát képeznek annak felmérésére, hogy a szöveti patológiát/a rák kialakulását a gyulladás szabályozza-e a gén-környezet kölcsönhatás eredményeként.

Diagnózis

Parazitabiológia és gyógyszercélok

A novoszibirszki Citológiai és Genetikai Intézet kutatócsoportja, Alekszej Katokhin vezetésével, az Opisthorchiidae flukes filogeográfiai genetikai vizsgálatait végezte genetikai sokféleségük és fajtörténetük összehasonlítása céljából [54]. Ezeknek a tanulmányoknak a célja az, hogy megmagyarázzák a három flukus parazitálási képességének markáns különbségeit a különféle emlősökben, és rávilágítsanak a különböző fajok zoonózisának mértékére [2]. Ezek a tanulmányok segíthetik az integrált ellenőrzési programokat, és elősegíthetik a biológiai folyamatok alapvető megértését.

Mariya Pakharukova és Viatcheslav Mordvinov szintén a Novoszibirszki Citológiai és Genetikai Intézetben mutattak be adatokat az xenobiotikus biotranszformációs rendszer felépítéséről és funkcionális szerveződéséről O. felineus-ban [55]. A rendszer valószínűleg részt vesz az O. felineus metabolizmusában, valamint az endogén és exogén szubsztrátok transzportjában. Fontos, hogy a citokróm P450 az O. felineus életciklusán keresztül differenciáltan expresszálódik, és nagyobb mennyiségben van jelen az O. felineus-ban, mint az O. viverrini-ben. A kérdés az, hogy lehet-e ennek bármilyen kapcsolata a gyulladásos és potenciálisan rákkeltő vegyületek szintézisével, például oxiszterol-szerű, katekol-ösztrogén-kinon-szerű stb., Amelyeket a flukok szabadon engednek [56,57]. Új adatokat mutattak be az O. felineus hörcsög modellben végzett praziquantel-hatásokkal, valamint fiatalkorú és felnőtt férgeken végzett in vitro vizsgálatokkal is, különös tekintettel a paraziták mozgékonyságára, életképességére és a prumentikvantellel végzett kezelés utáni tényleges károsodásokra.

Záró megjegyzések: Felhívás a konzorcium bővítésére

A bemutatott és megvitatott adatok arra a következtetésre vezettek bennünket, hogy sok olyan csoport van, amelynek érdekei átfedésben vannak és releváns szakértelemmel rendelkezik, és akik hajlandóak együttműködni a májcukorfertőzések és a kapcsolódó patológiák elleni védekezés közös céljának elérésében világszerte. A legfontosabb az volt, hogy hangsúlyozták, hogy ez kiindulópont arra, hogy más, a májréteg-kutatás területén tevékenykedő csoportokat meghívjanak csatlakozni a Tomsk Opisthorchiasis konzorciumhoz, kapcsolatba lépve Ludmila Ogorodovával a Szibériai Állami Orvostudományi Egyetemről, Tomszk, Oroszország (topic.consortium@gmail .com). Különösen, mivel csak korlátozottan vitatták meg a klonorchiasis területén folyó kutatások jelenlegi helyzetét, ezért ennek a területnek a szakemberei is külön örömmel fogadják.

A Khon Kaen Egyetem Trópusi Betegségkutató Laboratóriumának sikeres ellenőrzési programja van, az úgynevezett „Lawa modell”, amely az EcoHealth megközelítés alkalmazásán alapszik az északkelet-thaiföldi Lawa-tó régiójában [58]. Megállapodás született arról, hogy ezt az ellenőrzési modellt sablonként fogják felhasználni, és módosítani fogják a helyi egészségügyi rendszerek és más endémiás területek kulturális érzékenysége szerint, de lényegében nem különböznek egymástól a transzdiszciplináris és az érdekelt felek részvételének minden szintjén.

Az egyik első kérdés, amellyel foglalkozni kell, hogy megértsük az O. felineus fertőzés oroszországi előfordulásával és az ezzel összefüggő morbiditás mértékével kapcsolatos ismereteket; különösen, hogy az O. felineus fertőzés összefügg-e az epevezeték rák megnövekedett kockázatával. Ezzel párhuzamosan ösztönözni fogják az O. felineus fertőzés pontos kimutatására szolgáló validált diagnosztikai tesztek gyorsabb kidolgozását elősegítő tevékenységeket és igazolják a jelenleg használt gyógyszerek kezelésének hatékonyságát, miközben a csoportok együtt fognak működni a gazda megértéséhez szükséges tudományos és technológiai készségek megerősítése érdekében –Parazita kölcsönhatás az immun-patogenezis és a szabályozás szempontjából. Végül az átfogó, alapvető molekuláris biológiai erőfeszítéseket az új gyógyszercélok vagy az új megelőző és terápiás intézkedések azonosítására ösztönözni kell a szakértelem ötvözésével és a konzorciumon belül elérhető biológiai anyagok megosztásával.

A konzorcium több párhuzamos kutatási együttműködési tevékenységen/munkacsomagon keresztül működik és terjeszkedik ki, amelyeket a magas szintű ütemterv (1. ábra) mutat be, például: teher/súlyosság és a közösség ellenőrzése; klinikai vizsgálatok; a paraziták biológiája és ökológiája; gazda – parazita kölcsönhatások; tudás/technológia transzfer.

1. Szibériai Állami Orvostudományi Egyetem, Tomszk, Orosz Föderáció, 2. Proteomikai és Metabolomikai Központ, Leideni Egyetemi Orvosi Központ, Leiden, Hollandia, 3. Parazitológiai és Leideni Parazita Immunológiai Csoport, Leideni Egyetem Orvosi Központ, Leiden, Hollandia, 4. George Washington Egyetem Orvosi Központ, Egyesült Államok, 5. Citológiai és Genetikai Intézet, az Orosz Tudományos Akadémia szibériai kirendeltsége, Novoszibirszk, Orosz Föderáció, 6. Trópusi Orvostudományi Intézet, Tübingeni Egyetem, Németország, 7. Khon Kaen Egyetem, Khon Kaen, Thaiföld, 8. Pfizer LLC, Moszkva, Orosz Föderáció, 9. ReMedys Alapítvány, Genf, Svájc, 10. Royal Brompton Hospital, Egyesült Királyság; Orvosi Genetikai Kutatóintézet, Tomszk, Orosz Föderáció, 11. Svájci Trópusi és Közegészségügyi Intézet, Bázel, Svájc.

A konzorcium alapító tagjai egyetértési megállapodást írtak alá, amely rendelkezésre áll az új taggá válás iránt érdeklődő kutatócsoportok aláírására.

Az átfogó programot egy megalakuló konzorcium-megállapodás szabályozza, amelyhez új tagokat hívnak meg, hogy csatlakozzanak és vegyenek részt. A konzorcium finanszírozását a tagok nemzeti és nemzetközi támogatásokkal társult tevékenységek révén biztosítják. A leírásnak megfelelően a konzorcium célja egy súlyos, de nagyon elhanyagolt, fertőző betegség stratégiai együttműködésének tanulmányozása, amely súlyos társadalmi-gazdasági terhekért felelős, beleértve a rákot is. A tanulmánynak az érzékeny populációkra, például a gyermekekre is koncentrálnia kell, és ezért várhatóan magas társadalmi-gazdasági hatású megállapításokkal fog szolgálni. Így a konzorcium megfelelő eszközökkel a beteg, az orvos, a kutató, a támogatási szponzor és a kormány révén fokozottabb tudatosságot alakíthat ki. Ez a tudatosság támogatni fogja finanszírozását nyilvános, emberbarát, nemzetközi nem kormányzati szervezetek révén; vállalati felelősségvállalási partnerségek; és így tovább. Meg kell vizsgálni az egyéb finanszírozási mechanizmusokat, például a tömeges finanszírozást, amelyben a konzorcium összes tagja részt vehet.