Orexin/hipokretin és szabályozatlan étkezés: A táplálkozási magatartás elősegítése

Absztrakt

1. Bevezetés 1

2. Az orexin/hypocretin rendszer anatómiája

Az OX rendszert génje, peptidjei vagy receptorai révén vizsgálhatjuk. A 130 aminosavból álló OX prekurzor gén jól konzervált fajok között, beleértve a patkányokat, egereket, juhokat, halakat, a főemlősöket és az embereket is (Archer és mtsai 2002, Brown és mtsai 2013, de Lecea és mtsai 1998, Horvath és mtsai. al 1999, Huesa és mtsai 2005, Kaslin és mtsai 2004, Sakurai és mtsai 1998, Sakurai és mtsai 1999). A gén két különböző peptidet kódol, a 33-aminosavat orexin-A (OX-A) és a 28-aminosavat orexin-B (OX-B), amelyek 46% -ban azonosak szekvenciájukban (Sakurai et al 1998). A két OX peptid eltérő kötési affinitással rendelkezik a két OX receptorhoz. Míg az OX-A csaknem azonos affinitással kötődik az OX1R és az orexin 2 receptorokhoz (OX2R), addig az OX-B szinte kizárólag az OX2R-hez kötődik, nagyjából ugyanolyan affinitással kötődik ehhez a receptorhoz, mint az OX-A (Sakurai és mtsai 1998). Mindkét receptor elsősorban az agy neuroizgatója (pl. (Blasiak et al 2015, Chen et al 2017, Gao et al 2017, Palus et al 2015)), bár kiderült, hogy kölcsönhatásba lépnek a Gq, Gs és Gi fehérjékkel ( Magga és mtsai 2006, Tang és mtsai 2008), és mind pre-, mind posztszinaptikusan helyezkednek el (van den Pol és mtsai 1998). Különösen a két receptor gyakran dominál a különböző agyi régiókban. Például az OX1R, de az OX2R nem, a stria terminalis locus coeruleusában és ágyazatmagjában van, míg az OX2R, de az OX1R nem, a központi mediális talalmusban és a hipotalamusz paraventricularis magjában található (Trivedi et al 1998). Így az OX fajonként hasonlóan működhet, és az OX peptideknek különféle hatásai lehetnek az agyban.

3. Az orexin/hipokretin szerepe a normál étkezés során

Az OX és a táplálékfelvétel korai kutatása az etetés homeosztatikus szabályozásában való részvételére összpontosított, és arról számolt be, hogy az OX idegsejtek nélkülözési körülmények között aktiválódnak, és elősegítik a táplálékfelvételt a táplálkozási homeosztázis fenntartása érdekében (pl. (Cai et al 2001, Dube et al 1999, Yamanaka és mtsai 2003). Noha nem vizsgálja kifejezetten a magatartás keresését vagy táplálkozását, ez a korai munka és az abból származó újabb kutatások (pl. (Inutsuka és mtsai 2014)) mégis egyértelműen bizonyítják, hogy az OX elősegíti az ételbevitelt azokban az esetekben, amikor egy szervezet táplálékot igényel.

3.1. Az energiaállapot hatása az endogén orexinre/hipokretinre

3.2. Az orexin/hipokretin hatása a normális táplálékfelvételre

Annak ellenére, hogy a tényleges táplálékfogyasztás során az OX-sejtek nem aktiválódtak (lásd a 3.1. Szakaszt), az OX-aktivitás több tanulmányban is bizonyítottan fokozott táplálkozást eredményez (1. ábra). Beszámoltak arról, hogy az egerekben az OX neuronpopuláció kemogenetikai úton történő általános aktiválása stimulálja a standard chow bevitelét (Inutsuka et al 2014), és az OX-A intranazális alkalmazása patkányokban hasonló hatást vált ki (Dhuria et al 2016). Ezzel szemben az OX neuronok posztnatális, genetikai ablációja egerekben arra ösztönzi őket, hogy csökkentsék a chow bevitelüket a fényciklus sötét fázisában, amikor az egerek általában a legaktívabbak és táplálékfelvételük többségében részt vesznek (Hara et al 2001). Érdekes módon azonban az OX idegsejtek ablációja felnőtt egerekben arra készteti őket, hogy a sötét fázisban több chow-t fogyasszanak, mint a kontrollok (Gonzalez és mtsai 2016). Ez arra utal, hogy az OX-sejtek elvesztésének idején kialakuló fejlődési szakasz fontos meghatározó lehet a viselkedési kimenetel szempontjából. Míg ezek a tanulmányok együttesen azt jelzik, hogy az etetést az OX idegsejtek befolyásolják, fontos megjegyezni, hogy az OX sejtek számos más neurokémiai anyagot átírnak, amelyekre az OX idegsejtek manipulációja is hatással lehet. Tehát az OX és receptorainak közvetlenebb vizsgálatára van szükség annak megerősítéséhez, hogy ez a specifikus neuropeptid részt vesz az élelmiszer-bevitelben.

Az orrexin/hipokretin felszabadulása az agyban elősegíti a normális táplálékfelvételt (lila nyilak), a szabályozatlan étkezést (zöld nyilak) és a táplálékkal való viselkedést (kék nyilak). A sematikus kép a megjelent irodalomban bemutatott agyi régiókat ábrázolja, amelyek részt vesznek ezekben a viselkedésekben. Rövidítések: BF, bazális előagy; BLA, bazolaterális amygdala; LC, locus coeruleus; NTS, a magányos traktus magja; PI, hátsó szigetelés; SN, substantia nigra; VP, ventrális pallidum; VTA, ventrális tegmentális terület.

4. Az orexin/hipokretin szerepe a szabályozatlan étkezésben

Tekintettel arra, hogy elősegíti a szokásos chow bevitelét, talán nem meglepő, hogy az OX serkenti az ízletes ételek túlzott és egyenletes fogyasztását is. Az állatok takarmányozása során az energiasűrű élelmiszerek fogyasztása lehetővé teszi az energiaigény hatékonyabb kielégítését, felszabadítva ezzel az egyéb tevékenységekhez szükséges erőforrásokat. Ezenkívül előfordulhat, hogy a takarmányozó állatoknak táplálékot kell találniuk és gyorsan meg kell enniük, hogy elkerüljék a ragadozást (Kavaliers és Choleris 2001). Az ízletes ételek túlfogyasztása megkönnyítheti az energiatárolást, felkészülve a jövőbeli hiányra. Emberekben a táplálékkal való viselkedés mértéktelen evés formájában figyelhető meg (Brunstrom és Cheon 2018), amelyre jellemző, hogy túlzott mennyiségű ételt kapnak és fogyasztanak diszkrét idő alatt, függetlenül a fizikai éhségtől (American_Psychological_Association 2013), és leggyakrabban magukban foglalják ízletes, zsírban és cukorban gazdag ételek fogyasztása (National_Eating_Disorders_Association 2016). A viselkedést ma már számos étkezési rendellenesség tünetének tekintik, nevezetesen a mértéktelen étkezési rendellenességet, amely jelenleg a leggyakoribb étkezési rendellenesség az Egyesült Államokban (National_Eating_Disorders_Association 2016).

4.1. Az ízletes ételbevitel kapcsolata az endogén orexinnel/hipokretinnel

4.2. Az orexin/hipokretin hatása a túlzott és falatszerű ízletes táplálékfelvételre

A szokásos chow bevitelére gyakorolt hatásaihoz hasonlóan az OX elősegíti az ízletes ételek hedonikus és falásszerű bevitelét is, ami erős táplálkozási hajlandóságot tükrözhet. Nevezetesen, míg mindkét étkezési típus magában foglalja a hipotalamust és a nucleus accumbens héjat, a hedonikus és a binge-szerű bevitel több további limbikus agyi régiót is magában foglal (1. ábra). Így patkányokban OX-A-t találtak, amikor mikroinjektálva a nucleus accumbens héjba stimulálta az édes csokoládé mértéktelen bevitelét (Castro és mtsai 2016), a ventrális tegmentális területre a szacharóz vagy a magas zsírtartalmú étrend hedonikus bevitelének ösztönzésére. (Terrill és mtsai 2016), valamint a thalamus paraventricularis magjába a szacharóz mértéktelen bevitelének stimulálása érdekében (Barson et al 2015). Ezzel szemben az OX1R antagonista, az SB-334867 ventrális tegmentális területére történő mikroinjekció elnyomja a szacharóz oldat ivását (Terrill et al 2016), és az OX1R leütése a paraventrikuláris thalamusban gyengíti a magas zsírtartalmú étrend hedonikus bevitelét (Choi et al 2012).

5. A takarmányozás esete

Ahelyett, hogy megszüntetett hozzáférés esetén (például a megszűnt keresés visszaállításakor) támogatná az ízletes ételkeresést, úgy tűnik, hogy az OX szoros kapcsolatban áll az ízletes ételkereséssel korlátozott hozzáférési feltételek mellett. Ez összhangban áll az OX szerepével a táplálkozási viselkedésben. A sikeres takarmányozás számos összetett viselkedés összehangolását foglalja magában, ideértve nemcsak a rendelkezésre álló energiasűrűségű ételek előrejelzését és felkutatását, hanem a szaglást és a vizuális figyelmet az ételek azonosítására, valamint a fenyegetéseket, az élelmiszer hatékony fogyasztását az esély minimalizálása érdekében. ragadozókkal vagy versenytársakkal való találkozás, és memória azokra a helyekre, ahol korábban már volt elérhető preferált étel. Szakirodalom azt mutatja, hogy az OX különféle agyi régiókon keresztül (1. ábra) részt vesz e jelenségek előmozdításában (2. ábra) (pl. (Aitta-Aho et al 2016, Ferry and Duchamp-Viret 2014, Tsuji et (2011, Zajo és mtsai, 2016)). Így az OX a táplálékkal való viselkedésében betöltött szerepe miatt stimulálhatja az ízletes ételek fogyasztását.

Az orrexin/hipokretin a táplálkozási magatartás több szempontját is elősegíti. Ez magában foglalja a rendelkezésre álló energiasűrűségű ételek előrejelzését és felkutatását, szaglást és vizuális figyelmet az élelmiszerek azonosítására, az olyan helyek memóriáját, ahol korábban már volt elérhető preferált étel, gyors ételfogyasztást és a jóízű ételek beviteléből származó jutalmat.

5.1. Orexin/hipokretin és ízletes ételek keresése

Érdemes megjegyezni, hogy az ébrenlét és a szimpatikus aktiválás mellett (Barson és Leibowitz 2017, Messina és mtsai 2014) az OX-ról a spontán fizikai aktivitást (SPA) is elősegítik, amelyet a hivatalos testmozgáson kívül ambuláns tevékenységként határoznak meg, bár a SPA úgy gondolják, hogy nem kapcsolódik az ételkereséshez. Az OX idegsejtek korlátozott populációjának kemogenetikus aktiválása az egereknek növeli a SPA-t, ami nagyobb számú utat eredményez az ételtartályukhoz (Zink et al 2018). Annak a specifikus agyterületnek a vizsgálata révén, amelyen keresztül ez a hatás jelentkezhet, megfigyelték, hogy az OX-A stimulálja a patkányok SPA-ját az oldalsó és paraventricularis hipotalamuszban történő mikroinjekció után (Kiwaki et al 2004, Kotz et al 2006), ventrolateralis preopticus területen (Mavanji et al 2015 ), a nucleus accumbens héj (Thorpe és Kotz 2005), a substantia nigra (Kotz és mtsai 2006) és a locus coeruleus (Teske és mtsai 2013). Nevezetesen, az OX mikroinjekciója ezen régiók közül néhányban, különösen az laterális hipotalamusz és a nucleus accumbens héjban, mind a homeosztatikus chow bevitelét, mind pedig az ízletes ételek fogyasztásának serkentését serkenti (lásd 3.2 és 4.2 szakasz). Így, ha nem is kifejezetten táplálék megszerzésére irányul, az OX robusztus energiával látja el a mozgásszervi aktivitást.

5.2. Orexin/hipokretin és szaglás

5.3. Orexin/hipokretin és vizuális figyelem

A szagláshoz hasonlóan a vizuális figyelem is segítséget nyújthat a takarmányozásra szánt állatok táplálékának és fenyegetéseinek azonosításában. Így érdekes megjegyezni, hogy az OX fokozza a vizuális figyelmet is. Például egy önálló ütemű patkány egész térbeli tartós és megosztott figyelemfeladatában, egy élelmiszer-jutalomért, az OX-A injekciója a prefrontális kéregbe javítja a pontosságot nagy figyelési igény mellett (Lambe et al 2005). Hasonlóképpen, patkányoknál végzett kétkarú, tartós figyelemfeladatnál, víz megerősítésével, az OX-A injekció a bazális előagyba csillapítja a figyelemelterelő által előidézett figyelmi teljesítmény csökkenését (Zajo et al 2016), míg az SB-334867 ugyanebben az agyban a régió csökkenti az általános pontosságot ugyanebben a feladatban (Boschen et al 2009). Úgy tűnik tehát, hogy az OX fokozza a tartós figyelmet vagy az éberséget, ami a sikeres takarmányozáshoz szükséges.

5.4. Orexin/hipokretin és térbeli memória élelemhez

A hely (ek) hez való memória felgyorsíthatja az élelmiszer beszerzését a takarmányozásra szánt állatokban, és úgy tűnik, hogy az OX is fokozza ezt a jelenséget. Kemogenetika alkalmazásával egereken végzett egyik tanulmány azt találta, hogy az OX neuronaktivitás növelése javította a rövid távú memóriát egy új térbeli elhelyezkedés szempontjából, amelyet késleltetett spontán váltakozású T-labirintus teszt segítségével értékeltek egy élelmiszer-jutalomért (Aitta-Aho et al 2016). Ezzel szemben egy másik tanulmány megállapította, hogy az OX knockout egerek ugyanabban a feladatban kevésbé voltak sikeresek, mint a kontroll egerek (Dang et al 2018). Sőt, úgy tűnik, hogy az OX memóriára gyakorolt hatása a térbeli memóriára jellemző, mivel az OX idegsejtek aktiválása nem befolyásolta a teljesítményt egy nem ételre szánt csalétek felismerésében (Aitta-Aho és mtsai 2016). Így az OX neuronok támogathatják a memóriát a táplálékkal való táplálkozás során, ami végső soron megkönnyíti az étel megszerzését.

5.5. Orexin/hipokretin és rágódás

Amint az állatok táplálékhoz jutnak, előnyös lehet számukra a gyors elfogyasztás, különösen akkor, ha meg kell védeniük táplálékukat a fajtársakkal szemben, vagy meg kell védeniük magukat a ragadozás ellen (Whishaw et al 1992). Az OX-A és az OX-B egyaránt megkönnyíti a rágást, ami az állatok szélesebb kinyitását és gyorsabb rágását eredményezi. Nevezetesen, az OX-B terminálisokat, valamint az OX1R és OX2R-t is azonosították a patkányponcák több magjában, beleértve a trigeminus mesencephalicus magot és a trigeminus motoros magot, amelyek tartalmazzák az érzésben és a motoros idegsejtekben részt vevő állkapcsizomokban (Greco és Shiromani 2001, Zhang és Luo 2002). Az OX-A intracerebroventrikuláris mikroinjekciója arra készteti a patkányokat, hogy gyorsan és széles körben kinyissák a szájukat, majd erőteljesen összetörik a szájukban megnövekedett táplálékmennyiséget (Tsuji et al 2011). Ezek az eredmények azt mutatják, hogy az OX elősegítheti az állatok gyors táplálékfogyasztását.

5.6. Orexin/hipokretin és jóízű étel beviteléből származó jutalom

A finom ételek fogyasztását követően az OX úgy tűnik, hogy fokozza jutalmazó hatásait, esetleg a takarmányozási magatartás megerősítésének eszközeként. Például a patkánymag körülírt régióiban a nucleus accumbens héj, a ventral pallidum, az orbitofrontális kéreg és a hátsó szigetelés, az OX-A mikroinjekciója fokozza az alacsony szacharózkoncentráció hedonikus hatását vagy „tetszését”, az orofaciális reakcióban mérve (Castro és Berridge 2017, Castro és mtsai 2016, Ho és Berridge 2013). Ezenkívül a magas zsírtartalmú páros kamra előnyben részesítése a kondicionált helypreferencia tesztben, amely a tetszésnek egy másik mértéke, blokkolható az OX1R antagonistával, az SB-334867 előkezelésével, amelyet a negyedik kamrába adunk be (Kay és mtsai 2014). Ezek a vizsgálatok együtt azt sugallják, hogy az OX ízletes étel elfogyasztását követően endogén módon aktív a receptorain. Tekintettel arra a megállapításra, hogy az OX neuronok abbahagyják az égést, ha egy állat kapcsolatba kerül az étellel (3.1. Szakasz) (Gonzalez et al 2016), de az OX receptor kötődése sok percig befolyásolhatja a posztszinaptikus idegsejteket (Scammell és Winrow 2011), előfordulhat, hogy az OX az élelmiszer-fogyasztás korai szakaszában aktív marad az agyban. Ez hozzájárulhat a lenyelés hedonikus hatásának fokozásához, és így növelheti annak valószínűségét, hogy a jövőben ugyanezt az ételt keresse meg.

6. Klinikai relevancia?

Mivel az állati szakirodalom egyértelműen alátámasztja az OX szerepét a mértéktelen táplálkozásban, érdekes, hogy a klinikai vizsgálatok bizonyítékai szintén erősen támogatják az OX szerepét a mértéktelen evésben, bár az előrejelzéssel ellentétes irányban. Pontosabban, az OX-hiányos narkolepsziában szenvedő egyének mértéke szignifikánsan magasabb, mint az egészséges egyeztetett kontrollok mértéke a mértéktelen evés skálán (Dimitrova és mtsai 2011), és gyakrabban mutatják be a bulimia nervosa jellemzőit (Chabas és mtsai 2007). Sőt, amikor korlátlan hozzáférést biztosítanak a harapnivalókhoz egy laboratóriumban, csaknem négyszer több kalóriát fogyasztanak, mint a kontrollok (van Holst et al 2016). Bár ezek az eredmények meglepően ellentétesek az állatoknál megfigyeltekkel, az OX sejtvesztés időzítésének köszönhetők. A narkolepszia kezdete leggyakrabban késői serdülőkorban vagy fiatal felnőttkorban következik be (Overeem et al 2001). Emlékezzünk arra, hogy az OX idegsejtek ablációja egerekben fokozott táplálékfelvételt is eredményez, amikor felnőttkorban bekövetkezik (Gonzalez és mtsai 2016), míg a szülés után bekövetkező csökkenéshez vezet (Hara és mtsai 2001) (lásd 3.2. Szakasz). Tehát bár önmagukban érdekesek, a narkolepsziás vizsgálatok eredményei nem feltétlenül képviselik az OX rendszer normál fiziológiáját. Így a jövőbeni kutatásoknak meg kell vizsgálniuk az OX szerepét a nem evezős egyének mértéktelen evésében.

A mértéktelen étkezéstől eltérően az anorexia nervosa nem kapcsolódhat az OX-hez. Míg egy tanulmány szignifikánsan alacsonyabb OX-A plazmaszintet jelentett a restriktív anorexia nervosa típusú betegeknél az egészséges egyeztetett kontrollokhoz képest (Janas-Kozik et al 2011), egy másik magasabb plazmaszintekről számolt be (Bronsky et al 2011), míg egy harmadik nem talált különbség (Sauchelli et al 2016). Bár ez nem zárja ki az OX szerepét az önkéntes ételkorlátozással járó rendellenességekben, a bizonyítékok jelenleg nem támasztják alá ezt erősen.

7. Következtetések

Fénypontok

Az orexin elsődleges evolúciós funkciója a takarmányozás elősegítése lehet

Az Orexin neuronok táplálékhiány által aktiválódnak, és serkentik a homeosztatikus táplálkozást

Az Orexin emellett növeli a bevitelt és az erőteljes, ízletes étel bevitelét

Az orrexin serkenti az ízletes ételek keresését és előrelátó viselkedését

Az orrexin elősegíti a szaglást, a figyelmet, a térbeli memóriát és az ételek elfedését

Köszönetnyilvánítás

Érdekességi nyilatkozatok: nincs. Ezt a munkát az Országos Alkoholfogyasztási és Alkoholizmus Intézet támogatta a R00AA021782 számú számon. A tartalom kizárólag a szerző felelőssége, és nem feltétlenül képviseli az NIH hivatalos nézeteit. Köszönöm Dr. Sarah Leibowitznak, a Rockefeller Egyetemen szerkesztőségi visszajelzését.

Rövidítések:

ÖKÖR	orexin/hipokretin
OX1R	orexin 1 receptor
OX2R	orexin 2 receptor
OX-A	orexin-A
OX-B	orexin-B
GYÓGYFÜRDŐ	spontán fizikai aktivitás

Lábjegyzetek

Kiadói nyilatkozat: Ez egy szerkesztetlen kézirat PDF-fájlja, amelyet kiadásra elfogadtak. Ügyfeleink számára nyújtott szolgáltatásként a kéziratnak ezt a korai változatát biztosítjuk. A kézirat átmásolásán, szedésén és a kapott bizonyíték felülvizsgálatán átesik, mielőtt a végső hivatkozható formában közzétennék. Felhívjuk figyelmét, hogy a gyártási folyamat során olyan hibákat fedezhetnek fel, amelyek befolyásolhatják a tartalmat, és a naplóra vonatkozó minden jogi felelősségvállalás vonatkozik.