Súlygyarapodás: Az összes antiretrovirális szer lehetséges mellékhatása

Lucia Taramasso

1 Fertőző betegségek klinikája, Genovai Egyetem (DISSAL), Policlinico Hospital San Martino, Genova, Olaszország

Elena Ricci

2 Epi2004, Luigi Sacco Kórház, Milano, Olaszország

Barbara Menzaghi

3 fertőző betegségek egysége, ASST della Valle Olona, Busto Arsizio Kórház, Busto Arsizio, Olaszország

Giancarlo Orofino

4 Fertőző betegségek egysége, „A osztály”, Amedeo di Savoia Kórház, Torino, Olaszország

Simone Passerini

5 Fertőző betegségek egysége, „I Divisione”, Luigi Sacco Kórház, Milánó, Olaszország

Giordano Madeddu

6 Fertőző betegségek osztálya, Klinikai és Kísérleti Orvostudományi Tanszék, Sassari Egyetem, Sassari, Olaszország

Canio Vito Martinelli

7 fertőző és trópusi betegségekkel foglalkozó egység, Azienda Ospedaliero Universitaria Careggi, Firenze, Olaszország

Giuseppe Vittorio De Socio

8 fertőző betegségek egysége, Santa Maria Kórház, Perugia, Olaszország

Nicola Squillace

9 fertőző betegségek klinikája, San Gerardo Kórház, Milano-Bicocca Egyetem, Monza, Olaszország

Stefano Rusconi

10 fertőző betegség, Orvosbiológiai és Klinikai Tudományok Tanszék Luigi Sacco, Milánói Egyetem, Milánó, Olaszország

Paolo Bonfanti

11 fertőző betegségek osztálya, A. Manzoni Kórház, Lecco, Olaszország

Antonio Di Biagio

12 Fertőző betegségek klinikája, Policlinico Hospital San Martino, Genova, Olaszország

Absztrakt

A súlygyarapodás és a testtömeg-index (BMI) növekedés központi kérdés a HIV-fertőzött betegeknél, akiknek minimalizálniuk kell az anyagcsere-betegségek kockázatát. A SCOLTA kohorszon keresztül gyűjtött információk szignifikáns 1 éves BMI-növekedést tártak fel a dolutegravirral (P = 0,004), raltegravirral (P = 0,0004), az elvitegravirral (P = 0,004), a darunavirral (P = .0006) és a rilpivirin (P = 0,029). A BMI növekedés korrelált az alacsony kiindulási BMI-vel (P = .002) és az idősebb korral (P = .0007) a Betegségellenőrzési és Megelőzési Központok A/B stádiumában, alacsonyabb BMI (P = .005) és CD4 + T-sejtek számával P = 0,007) a C. stádiumba való felvételkor.

A HIV-fertőzötteknél (PLWHIV) magasabb a szív- és érrendszeri betegségek (CVD) kockázata a HIV-fertőzött populációhoz képest [1], és emiatt a CVD és az anyagcsere-betegség, beleértve a testet is, módosítható kockázati tényezőinek ellenőrzése és korrekciója a tömegindex (BMI) és a tömeg döntő jelentőségű [2]. Korábbi tanulmányok nem találtak közvetlen összefüggést a magasabb BMI és a szívinfarktus (MI) kockázata között a PLWHIV-ben [3, 4], másrészt a magasabb BMI a diabetes mellitus elismert kockázati tényezője [5, 6], amely viszont a MI kockázati tényezője az általános populációban és a PLWHIV-ben is [7].

A kombinált antiretrovirális terápia (cART) társulhat súlyváltozásokkal, és az on-cART súlygyarapodás a PLWHIV-ben az incidens cukorbetegség kockázati tényezőjeként is kimutatható [8]. A legújabb jelentések rávilágítottak a dolutegravir (DTG) lehetséges szerepére a súlygyarapodásban [9, 10] és a testzsír-összetétel változásában a raltegravir (RAL) kezelés során [11], ami arra késztette bennünket, hogy feltegyük a kérdést, hogy az integráz inhibitorok (INSTI-k) potenciálisan osztályba tartozhatnak-e a zsírgyarapodás hatása. Ezek a korábbi munkák azonban nem módosították a kezdeti BMI és az előrehaladott betegség végső súlygyarapodását, lehetséges zavarokat vezettek be az eredmények értelmezésében.

Áttekintettük a megfigyelési SCOLTA projektbe beiratkozott betegek összes adatait [12], akik RAL, DTG, elvitegravir (EVG), darunavir (DRV) vagy rilpivirine (RPV) tartalmú kezelést kezdtek. A SCOLTA-ba beiratkozott betegeket prospektíven követték nyomon a gyógyszerrel kapcsolatos esetleges nemkívánatos események azonosítása céljából, és 6 havonta laboratóriumi és klinikai adatokat gyűjtöttek, beleértve a testsúlyt is. A SCOLTA kohorsz vizsgálati protokollját a helyi etikai bizottságok jóváhagyták, és minden résztvevő írásos beleegyezését kapta.

A lehetséges zavarok minimalizálása érdekében úgy döntöttünk, hogy a beiratkozás előtt kizárjuk a naiv betegeket és a tapasztalt személyeket. Világszerte 755, CART-ban tapasztalt beteget vontak be legalább 1 éves nyomon követéssel egyazon terápia alatt (225 DTG-ben, 382 RAL-ban és 148 EVG-ben). Kontrollcsoportként 145 beteget is elemeztünk olyan kezeléssel, beleértve az INSTI nélküli DRV-t és 218 RPV-ben szenvedő beteget.

Asztal 1.

BMI változások 1118 betegben, akik Dolutegravir, Raltegravir, Elvitegravir, Darunavir vagy Rilpivirine kezelésben részesültek, a kiindulási jellemzők kiigazítása előtt és után, valamint a CDC betegség stádiumának rétegződése után, CD4 + a kiindulási helyzetben, előző ART időtartam

BMI, átlag ± SE, kg/m 2 Dolutegravir Raltegravir Elvitegravir Darunavir RilpivirinN = 225N = 382N = 148N = 145N = 218

6 hónapos látogatás	0,18 ± 0,08	0,17 ± 0,07	0,21 ± 0,07	0,32 ± 0,09	0,06 ± 0,07
P = 0,016	P = 0,014	P = 0,004	P = .0009	P = 0,39
12 hónapos látogatás	0,30 ± 0,10	0,24 ± 0,08	0,23 ± 0,10	0,41 ± 0,10	0,06 ± 0,08
P = 0,005	P = 0,003	P = 0,017	P = .0001	P = .51
6 hónapos látogatás a	0,28 ± 0,10	0,26 ± 0,08	0,42 ± 0,11	0,35 ± 0,11	0,30 ± 0,11
P = 0,006	P = .001	P = .0003	P = .001	P = 0,005
12 hónapos látogatás a	0,37 ± 0,13	0,36 ± 0,10	0,42 ± 0,15	0,48 ± 0,14	0,30 ± 0,14
P = 0,004	P = .0004	P = 0,004	P = .0006	P = 0,029
12 hónapos látogatás a következő rétegekben:
CDC A + B stádium b	0,22 ± 0,15	0,02 ± 0,12	0,38 ± 0,156	0,36 ± 0,16	0,10 ± 0,15
n = 767	P = .16	P =, 90	P = 0,019	P = 0,029	P = .51
CDC C. szakasz b	0,66 ± 0,24	0,86 ± 0,19	0,29 ± 0,30	0,64 ± 0,25	0,63 ± 0,31
n = 351	P = 0,007	P c	0,15 ± 0,14	0,16 ± 0,11	0,33 ± 0,15	0,45 ± 0,16	0,10 ± 0,14
n = 903	P = .28	P = 0,17	P = 0,031	P = 0,005	P = 0,46
CD4 + c	1,24 ± 0,41	0,70 ± 0,25	0,08 ± 0,44	0,46 ± 0,31	1,34 ± 0,66
n = 215	P = 0,003	P = 0,006	P =, 85	P = .14	P = .044
Előző ART d	0,68 ± 0,42	0,78 ± 0,35	0,32 ± 0,42	1,42 ± 0,51	0,08 ± 0,40
n = 195	P = .11	P = 0,029	P = .45	P = 0,006	P =, 85
Előző ART ≥3 év	0,34 ± 0,13	0,32 ± 0,09	0,50 ± 0,16	0,38 ± 0,13	0,36 ± 0,14
n = 921	P = 0,009	P = .0007	P = 0,001	P = 0,004	P = 0,011

P a kiindulási érték változására utal: ha P a Nem, életkor, CD4 +, kimutatható vírusterhelés, CDC stádium, ART ART időtartam, lipodystrophia és BMI alapján ki van igazítva a vizsgálatba.

b Nem, életkor, CD4 +, a kimutatható vírusterhelés, az ART időtartama, a lipodystrophia és a BMI a vizsgálat kezdetén.

c Nem, életkor, detektálható vírusterhelés, CDC stádium, ART ART időtartam, lipodystrophia és BMI alapján kiigazítva a vizsgálat kezdetén.

d Nem, életkor, CD4 +, kimutatható vírusterhelés, CDC stádium, lipodystrophia és BMI alapján kiigazítva a vizsgálat kezdetén.

A kohorsz gyógyszerek BMI variációban betöltött szerepének jobb megértése érdekében többváltozós elemzéseket készítünk olyan változók rétegében, amelyek jelezhetik a betegek aktuális klinikai állapotát. CDC szakasz (A + B vagy C). A 12. hónapban az A + B stádiumú betegek (n = 767, ebből 20,7% DTG, 30,2% RAL, 14,5% EVG, 11,1% DRV és 23,5% RPV volt) átlagos BMI-növekedés 0,13 (± 0,06), ami a beiratkozáskor bekövetkezett alacsonyabb BMI-vel (P = .002) és az idősebb korban (P = .0007) volt összefüggésben. A BMI növekedése szignifikánsan különbözött a 0-tól az EVG és a DRV esetében. A DRV-vel összehasonlítva a RAL-betegeknél szignifikánsan alacsonyabb volt a BMI-módosítás (P = 0,38), de más szignifikáns különbséget nem figyeltek meg. Ehelyett a CDC C stádiumában lévő betegekre összpontosítva (n = 351, 18,8% DTG-ben, 42,7% RAL-ban, 10,5% EVG-ben, 17,1% DRV-ben és 10,8% RPV-ben), az átlagos BMI növekedés 12 hónaponként 0,46 volt ( ± 0,08), és korrelált a BMI-vel (P = 0,005) és a CD4 + -val a beiratkozáskor (P = 0,007). Ebben a csoportban a DTG, RAL, DRV és RPV használata korrelált a BMI növekedésével (1. táblázat). Valójában lehetséges, hogy az EVG kohorszban a minta mérete túl kicsi volt, és a hatás kevésbé volt szignifikáns, mint a többször használt gyógyszereknél, túl alacsony a szignifikancia eléréséhez.

Más klinikai változók hatásának további vizsgálatához megismételtük az elemzést is, a betegeket a kiindulási CD4 + T-sejtek száma és a cART évek alapján rétegezve. A CD4 + szintet a beiratkozáskor az előrehaladott betegség indikátoraként alkalmazták, a CDC stádium helyett a BMI növekedése következetesen hasonló volt az előrehaladott betegség nélküli és előrehaladott betegségben szenvedő alanyokban, a gyógyszercsoportok révén (1. táblázat). Ezenkívül azoknál a betegeknél, akiknek anamnézisében legalább 3 éves volt a CART, a BMI szignifikánsan növekedett az összes gyógyszeres kezelés mellett (1. táblázat). A BMI növekedést a rövidebb cART időtartamú csoportban is megfigyelték, de az alacsonyabb mintaméret (n = 195) miatt ez a változás nem ért el statisztikai szignifikanciát; kohorszainkban azonban e csoportok közötti közvetlen kiigazított összehasonlítás nem mutatott ki szignifikáns különbséget.

Végül elemzést végeztünk a HIV-RNS rétegekben (1000 példány/ml). A BMI változása a HIV-RNS terhelés alapján U alakú volt, minimális volt azoknál az egyéneknél, akiknél 50–999 kópia/ml volt, de a változók közötti szignifikáns különbségek nélkül a többi változóra történő kiigazítás után.

Míg az általános népességen végzett korábbi vizsgálatokban a BMI növekedése valószínűbbnek bizonyult normális BMI-vel vagy túlsúlyos embereknél [13], addig a PLWHIV-ben magasabb BMI-növekedést találtunk azoknál, akiknek alacsonyabbak voltak az alapértékeik. Sőt, az európai népességben a túlsúlyosak aránya magasabb az idősebb korosztályokban [14]. Kohorszunkban az életkor és a BMI közötti összefüggést igazolták a CDC A + B stádiumában, míg a fejlettebb stádiumú betegségben szenvedő betegeknél csak az alacsonyabb kiindulási BMI és a CD4 + T-sejtek száma volt összefüggésben a szignifikáns BMI növekedéssel, függetlenül a kronológiai kortól . A BMI változás és az alacsony CD4 + T-sejtszám közötti összefüggést már a korábbi tanulmányokban is megtalálták [15], és adataink megerősítették, ami utalhat a táplálkozási rehabilitáció szerepére az előrehaladott betegség súlycsökkenését követően. Végül, korábbi tanulmányok kimutatták, hogy a BMI legnagyobb növekedése a terápia első évében következett be [15], míg itt szignifikáns növekedés mutatkozott azoknál a betegeknél is, akik már több mint 3 évig voltak kezelésben.

A tanulmánynak lehetséges megfigyelései vannak a megfigyelés megtervezésével kapcsolatban. Valójában a különböző gyógyszereket szedő betegek eltérő alapjellemzőkkel bírtak, és különböző években vették őket be. Sőt, a fogyást vagy gyarapodást befolyásoló személyes választásokról vagy szociálpszichológiai állapotokról szóló adatokat nem rögzítették, korlátozva ezen adatok általánosíthatóságát. Ezekkel a korlátozásokkal tanulmányunk azt találta, hogy a BMI növekedése megfigyelhető a CART-ot szedő PLWHIV-ben, sokéves kezelés után is, különösen azoknál, akiknél alacsonyabb a BMI. Az életkorral összefüggő BMI-növekedés, függetlenül a cART-nak való kitettségtől, részben igazolhatja ezt a megállapítást a CDC A + B stádiumában, míg a C stádiumú betegek életkoruktól függetlenül jelentős növekedést mutatnak. A C stádiumú betegeknél, akik DTG, RAL, DRV és RPV kezelésben részesültek, szintén szignifikáns növekedés volt tapasztalható, függetlenül a kiindulási BMI-től. Vizsgálatunkban nem volt szignifikáns különbség a betegek között a különböző antiretrovirális gyógyszerekben, beleértve az integráz inhibitorokat is. Az egyes gyógyszerek szerepének felméréséhez továbbra is szükség van olyan vizsgálatokra, amelyek kevesebb zavaró anyaggal és megfelelő mintamérettel rendelkeznek a különböző gyógyszerosztályokban.

Köszönetnyilvánítás

Köszönetet szeretnénk mondani a Coordinamento Italiano Studio Allergie e Infezione da HIV (CISAI) valamennyi tagjának. Koordináció: T. Quirino, P. Bonfanti és E. Ricci. Toborzási helyek és nyomozók: C. Bellacosa és P. Maggi (Bari); L. Calza (Bologna); C. Abeli és B. Menzaghi (Busto Arsizio); B.M. Celesia (Catania); C. Grosso és A. Stagno (Cesena); F. Vichi és F. Mazzotta (Firenze, S. Maria Annunziata); C. Martinelli (Firenze, Careggi); G. Penco és G. Cassola (Genova, Galliera); A. Di Biagio, L. Taramasso, L. A. Nicolini (Genova, S. Martino); C. Dentone (San Remo); C. Molteni (Lecco); L. Palvarini és A. Scalzini (Mantova); L. Carenzi és G. Rizzardini (Milano, Ospedale Sacco, I. osztály); L. Valsecchi és L. Cordier (Milano, Ospedale Sacco, II. Osztály); S. Rusconi, V. Colombo és M. Galli (Milano, Ospedale Sacco, Clinica Malattie Infettive); M. Franzetti (Padova); G.V. De Socio (Perugia); E. Mazzotta és G. Parruti (Pescara); G. Madeddu, P. Bagella és M. S. Mura (Sassari); R. Libertone és A. Antinori (roma); S. Di Giambenedetto (roma); G. Orofino, M. Guastavigna és P. Caramello (Torino).

Pénzügyi támogatás. A szerzők nem kaptak támogatást a jelen munkához.

Potenciális összeférhetetlenség. Minden szerző: nincsenek összefoglaló összeférhetetlenségek. Minden szerző benyújtotta az esetleges összeférhetetlenségről szóló ICMJE űrlapot. Tárultak azok a konfliktusok, amelyeket a szerkesztők relevánsnak tartanak a kézirat tartalma szempontjából.