A retina lipofuscin akkumulációjának farmakológiai gátlása, mint terápiás stratégia a száraz AMD kezelésére

Konstantin Petrukhin

Szemészeti Osztály, Columbia University, New York, NY 10032

Absztrakt

Az időskori makula degeneráció (AMD) a vakság vezető oka a nyugati világban. Nincs az FDA által jóváhagyott kezelés az AMD legelterjedtebb száraz (atrófiás) formájára. A száraz AMD fotoreceptor degenerációját a retina pigment epithelium (RPE) rendellenességei váltják ki. Felmerült, hogy a fluoreszcens lipofuscin pigment túlzott felhalmozódása az RPE-ben fontos kórokozó tényező a száraz AMD etiológiájában és progressziójában. Citotoxikus lipofuscin-biszretinoidok, például A2E képződnek a retinában nem enzimatikus módon a vizuális ciklus retinoidjaiból. Úgy tűnik, hogy a toxikus biszretinoidtermelés gátlása a retinában a száraz AMD megalapozott kezelési stratégiája. Ebben az áttekintésben a lipofuscin-bisretinoid képződését gátló farmakológiai kezelések következő osztályait tárgyaljuk a retinában: a legfontosabb vizuális ciklus enzimek közvetlen gátlói, az RBP4 antagonisták, az elsődleges amintartalmú aldehidcsapdák és az A-vitamin deuterált analógjai.

Bevezetés

A fotoreceptor külső szegmenseiben a vizuális ciklus reakcióit elősegítő enzimek és transzporterek zöld színnel vannak kiemelve. Az RPE-ben végrehajtott vizuális ciklus reakcióit katalizáló enzimek narancssárgával vannak feltüntetve. A lipofuscin-bisretinoid bioszintézis akkor kezdődik, amikor az all-trans-retina elhagyja a látási ciklust, és nem enzimatikusan reagál az foszfatidil-etanol-aminnal, amely az A2E prekurzort, az A2-PE-t képezi (kék nyíl); A 11-cisz-retináról is beszámolnak, hogy az A2E képződés előfutára [30] (pontozott nyíl). A szérum retinol felvétele az RPE-be (piros nyíl) táplálja a vizuális ciklust. Az élénkkék színnel kiemelt négy beavatkozási pont a lipofuscin-bisretinoid-képződés gátlásához: kulcsfontosságú vizuális ciklusú enzimek, például RPE65 gátlása, a szabad aldehidek semlegesítése, a bisretinoid-képződés gátlása deuterált A-vitamin-analógokkal és a retinol retinol-felvételének csökkentése RBP4-vel antagonisták. Rövidítések: ABCA4, retina-specifikus ABC transzporter; all-transz-RDH, all-transz-retinol-dehidrogenáz; LRAT, lecitin-retinol-aciltranszferáz; 11-cisz-RDH, 11-cisz-retinol-dehidrogenáz.

A, Az ACE-4429 RPE65 inhibitor szerkezete, amint az az USA 2011/0003895-A1 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentéséből következtethet. Az A1120 (B) és a fenretinid (C) az RBP4 antagonisták osztályát példázzák. Két primer amintartalmú pegabalin-sztereoizomer (D) racém keveréke aldehidcsapdaként működik. E, deuterált C20-D3 A-vitamin analóg retinil-acetát formájában.

Noha további kezelési megközelítések léteznek a retina lipofuscin felhalmozódásának gátlására [44–46], ez az áttekintés négy vegyületcsoportra összpontosít, amelyek pre-klinikai hatékonyságot mutattak a bisretinoidképződés gátlásában a retina fokozott lipofuscinogenezisének állati modelljeiben.

A vizuális ciklus kulcsfontosságú enzimjeinek gátlói

Elméletileg a vizuális ciklus részleges gátlása a bisretinoid-képződés következő csökkentésével a vizuális ciklus útjának többi tagjának, például a 11-cisz-retinol-dehidrogenáznak (RDH5), a lecitin-retinol-aciltranszferáz (LRAT) aktivitásának csökkentésével érhető el. ) vagy sejtes retinaldehid-kötő fehérje (CRALBP). Az RDH5, LRAT és CRALBP specifikus antagonistáit még fejleszteni kell.

A retinol-függő RBP4-TTR kölcsönhatás antagonistái

Aldehid csapdák

A 11-cisz retina fény által kiváltott izomerizációja atRAL-vá és az all-transz retina felszabadulása az opszinból kritikus lépés a vizuális jelátvitelben. Feltételezve, hogy az atRAL az elsődleges forrás az A2E és más bisretinoidok nem enzimatikus képződéséhez a retinában, azt javasolták, hogy az atRAL semlegesítése elsődleges amin-tartalmú gyógyszereket alkalmazó Schiff-bázis adduktok kialakításával csökkentheti a lipofuscin-bisretinoidok bioszintézisét és javíthatja az aldehid-toxicitás egyéb aspektusai a retinában [41]. Számos, az FDA által jóváhagyott, primer aminokat tartalmazó gyógyszer fotoreceptor-védelmi hatékonyságot mutatott az akut fény által kiváltott Abca4 -/- Rdh8 -/- egérmodellben [41], amelyben a fotoreceptor degenerációját az atRAL fény által kiváltott masszív felszabadulása közvetíti. A vizsgált vegyületek egyike, az A20 (2. ábra, D) a y-amino-vajsav-receptor agonista pregabalint (Lyrica) képviseli. Az A20 jelentős retina védelmet nyújtott az akut fénykárosodás paradigmájában Abca4 -/- Rdh8 -/- egerekben két tesztelt dózisban, 0,5 mg/egér (

16 mg/kg) és 2 mg/egér (

Az A-vitamin deuterált formái

Következtetések

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Ezt a tanulmányt támogatta az NIH Grants R21 NS067594, U01 NS074476, R24 EY019861, P30 EY019007 (Core Support for Vision Research) és korlátlan pénzeszközök a vakság megelőzését célzó kutatásoktól (New York, NY) a Columbia Egyetem Szemészeti Tanszékéhez. A szerző köszönetet mond a Burch Family Foundation-nek, a Mary Jaharis-John Catsimatidis Ösztöndíj Alapnak, a Kaplen Alapítványnak és a Eye Surgery Fundnak a tanulmányt támogató ajándékokért.

Lábjegyzetek

Kiadói nyilatkozat: Ez egy szerkesztetlen kézirat PDF-fájlja, amelyet kiadásra elfogadtak. Ügyfeleink számára nyújtott szolgáltatásként a kéziratnak ezt a korai változatát biztosítjuk. A kézirat átmásolásán, szedésén és a kapott bizonyíték felülvizsgálatán átesik, mielőtt a végső hivatkozható formában közzétennék. Felhívjuk figyelmét, hogy a gyártási folyamat során olyan hibákat fedezhetnek fel, amelyek befolyásolhatják a tartalmat, és a naplóra vonatkozó minden jogi felelősségvállalás vonatkozik.

Összeférhetetlenségi nyilatkozat

A Columbia Egyetem IP-jogokkal rendelkezik az A1120 és származékainak szemészeti használatához