Szívcsere-anyagcsere-változások hipertóniás elhízott sertéseknél

A nephrológia és a magas vérnyomás (X.Z., Z.-L.L., A.E., B.E., A.S.P., X.-Y.Z., L.O.L.) és a szív- és érrendszeri betegségek (A.L., L.O.L.), Mayo Clinic, Rochester, MN; és az érsebészeti osztály, az első kapcsolt kórház, Sun Yat-sen Egyetem, Guangzhou, Kína (Z.-L.L.).

Ön a cikk legfrissebb verzióját nézi. Előző verziók:

Absztrakt

Bevezetés

Az elhízás továbbra is hangsúlyos a közegészségügyi aggályok között. A legfrissebb országos becslések szerint a fiatalok 16,9% -a, a felnőttek 34,9% -a elhízott. 1 Kimutatták, hogy az elhízás káros hatással van a szív- és érrendszerre, elősegíti az érelmeszesedést, 2 és rontja a koszorúér-betegségben szenvedő betegek kimenetelét. Az elhízás a szív átalakulását is kiválthatja, 4 különösen a bal kamra (LV) hipertrófiáját és a diasztolés diszfunkciót, 5 amelyek közvetlenül összefüggenek a mortalitással. 6.

Az elhízás szívkárosodást kiváltó mechanizmusait még nem határozták meg teljesen. A gyulladást és az oxidatív stresszt a megnövekedett zsírsav-szubsztrátok miatt közös kórokozó tényezőknek tekintik. A legújabb tanulmányok a szív anyagcseréjét az elhízással összefüggő szív elváltozásokkal is összekötik. Az elhízást általában kísérő keringő zsírsavak és inzulinrezisztencia növekedésének eredményeként a szívizom túlzott tápanyag-szubsztrátoknak van kitéve. Ennek ellenére az energiatermelés kevésbé hatékony, mivel a túlterhelt mitokondrium stressznek van kitéve és diszfunkció alakul ki. 7,8 A magas zsírtartalmú étrendről kiderült, hogy csökkenti a mitokondriális biogenezist, csökkenti a mitokondriális kapcsolási hatékonyságot és rontja az adenozin-trifoszfát szintézist. 9–11 Ezek a megállapítások azt sugallják, hogy a mitokondriális homeosztázis modulálható az energiaellátással, és potenciálisan befolyásolhatja a szív egészségét és működését.

A magas vérnyomás az LV hipertrófia egyik leggyakoribb oka, és elhízott egyéneknél gyakoribb, mint a sovány populációban. 12 Különösen a renális érrendszeri magas vérnyomás (RVH), amely a veseartéria szűkülete miatt a másodlagos magas vérnyomás gyakori oka, felgyorsítja az LV átalakulását, 13 amelyet az aktivált gyulladás és a renin – angiotenzin rendszer hajt, válaszul a szűkületben disztális vesekínálat csökkenésére. Nemrégiben kimutattuk, hogy az RVH szívre a szívizom mitokondriális gyengítettsége és a fokozott mitofágia jellemző. 15 Az azonban továbbra sem tisztázott, hogy az egyidejű elhízás befolyásolja-e a hipertóniás szív mitokondrium-integritását. Feltételeztük, hogy az elhízás együttélése súlyosbítja a szívizom mitokondriális diszregulációját és fibrózisát, és felnagyítja az LV diasztolés diszfunkciót RVH sertéseknél.

Mód

Az alomtárs Ossabaw sertéseket randomizálták sovány (standard chow) és elhízott (magas zsírtartalmú étrend), anélkül (Lean-sham és Obese-sham) vagy RVH-val, egyoldali veseartéria-stenosis (Lean-hypertonia és Obese-hypertonia) miatt, indukálva 12 hetes diéta után (n = 7 mindegyik). A szív szerkezetét, működését és oxigénellátását multidetektoros számítógépes tomográfiával és vér-oxigénszint-függő – mágneses rezonancia képalkotással vizsgálták. A szívizomot ex vivo vizsgálták a mitokondriális biogenezis és a működés, valamint a szövetkárosodás indexei szempontjából (az összes kísérleti módszer részletes leírását a csak online elérhető adatmelléklet tartalmazza).

Eredmények

Az állatok szisztémás jellemzői

Az étrend növelte a testtömeget, az összkoleszterinszintet és az alacsony sűrűségű lipoproteint elhízott sertéseknél a Lean-hoz képest (1. táblázat), valamint az intraabdominális és a pericardialis zsírlerakódást (S1A – S1D ábra a csak online kiadványban). A bazális homeosztázis modell értékelése - az inzulinrezisztencia index szintén emelkedett mindkét elhízott csoportban, jelezve az inzulinrezisztenciát (1. táblázat). A veseartéria szűkületét hasonlóan igazolták magas vérnyomású sovány és elhízott sertéseknél (87,9 ± 4,9%, szemben a 85,6 ± 4,7% -kal; P> 0,10), növekvő artériás nyomás, amely Obese-magas vérnyomásban tovább emelkedett. A magas vérnyomás általában növekszik, az elhízás pedig fokozza a plazma renin aktivitását, ami csak elhízott hipertóniában eredményezi a plazma renin aktivitás emelkedését (1. táblázat), ami additív hatásokra utal az elhízás és a magas vérnyomás együttélésével. A magas vérnyomás-emelkedett plazma tumor nekrózis faktor-α szint mindkét csoportban, és kölcsönhatásba lépett az étrenddel az sE-szelektin szintjének jelentős növelése érdekében csak elhízott hipertóniában (1. táblázat).

Asztal 1. A sovány vagy elhízott sertések jellemzői (átlag ± SEM) HT-vel vagy anélkül (n = 7 csoportonként)

ParaméterekShamHTP A kétutas ANOVA értékeLeanObeseLeanObeseDietHTHTDiet × HTTesttömeg, kg31,4 ± 4,345,0 ± 5,7 *35,7 ± 2,145,3 ± 1,1 * †0,0010,300,52TÉRKÉP, Hgmm108,0 ± 7,1113,9 ± 5,8122,67 ± 4,4 *137,2 ± 5,5 * † ‡0,090,0040,004Pulzusszám, ütés/perc61,3 ± 2,667,0 ± 7,076,6 ± 5,4 *84,5 ± 6,4 * ‡0,540,0180,87RPP, mm Hg × ütés/perc83,4 ± 7,591,9 ± 10,6115,7 ± 8,3 *137,7 ± 9,7 * †0,240,0020,017Összkoleszterin, mg/dl97,0 ± 2,9388,0 ± 48,1 *85,4 ± 5,0346,7 ± 40,6 * † * P † P ‡ P 2 *, 1A. És 1D. Ábra). Az ütési térfogat és a kilökődési frakció változatlan maradt. Noha a bazális szívizom perfúziója nem változott, az adenozinra adott válasza étrend és magas vérnyomás miatt tompult, és elhízás-magas vérnyomásban szinergetikusan tovább szuppresszált (1E és 1F ábra). Az étrend a hipertóniával is kölcsönhatásba lépett a tápközeg/lumen arány növelése és az endothel nitrogén-oxid szintáz expressziójának csökkentése érdekében csak elhízott hipertóniában (S2A, S2C, S2D és S2F ábra). Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az elhízás és a magas vérnyomás együttélése a diasztolés LV diszfunkciót váltja ki, mikrovaszkuláris átalakulás és diszfunkció kíséretében, amelyek finomak voltak kizárólag a magas vérnyomásban vagy diétában.

1.ábra. A és D, Reprezentatív vér-oxigénszint-függő (BOLD) képek a bal kamrából, és származtak R 2 * érték. B, C és G, én, A mitokondriális kardiolipin és a mitokondriális transzkripciós faktor (TFAM) miokardiális expressziója. E és F, A szívizom perfúziója és az adenozinra adott válasza multidetektoros számítógépes tomográfiával mért. H, A mitokondriális DNS által kódolt NADH dehidrogenáz (ND) 2 példányszáma. ♠ Diéta: a diéta jelentős hatása. ♠ Hyertension (HT): a HT jelentős hatása. ♠ Diéta × HT: szignifikáns interakció (2-utas ANOVA). *P

Mitokondriális dinamika

2. ábra. A és B, A mitokondriális légzési lánc IV komplex (COX) alegységei 1, illetve 4 aktivitás. C és E, A peroxiszóma-proliferátor-aktivált receptor-γ koaktivátor (PGC) -1α és a nukleáris légzési faktor (NRF) -1 miokardiális expressziója. F-H, A mitokondriális DNS által kódolt NADH dehidrogenáz (ND) 1, ND2 és COX3 plazmakoncentrációi. ct: küszöbciklus. ♠ Diéta: a diéta jelentős hatása. ♠ Hyertension (HT): a HT jelentős hatása. ♠ Diéta × HT: szignifikáns interakció (2-utas ANOVA). *P

Oxidatív stressz és fibrózis

Az oxidatív stressz marker 8-epi-izoprostán szisztémás szintje nem különbözött a csoportok között (1. táblázat), míg a miokardiális oxidatív stressz (dihidroetídium festés) csak elhízott hipertóniában fokozódott (S3A ábra). A diéta és a magas vérnyomás kölcsönhatása szintén súlyosbította a szívizom fibrózisát elhízott-magas vérnyomásban, önmagukhoz képest (S3B ábra). Nevezetesen, a szívizom fibrózis fordítottan társult a mitokondriális kardiolipin tartalommal és a COX aktivitással, valamint közvetlenül a mitofágia mértékével (S3C – S3F ábra).

Vita

Ez a tanulmány kimutatja, hogy az elhízás és a magas vérnyomás finom kardiális változásai ellenére együttélésük markánsan szabályozatlan mitokondriális forgalmat és funkciót tartalmaz, beleértve a elnyomott mitokondriális biogenezist és a légzési lánc komplex tevékenységeket, valamint a fokozott mitokondriális öndegradációt. Ez alááshatja a szívizom fibrózisát, és összefüggésbe hozható az LV diasztolés diszfunkciójával. Ezért az együttélő elhízás megkönnyítheti a szívizom károsodásának előrehaladását a korai RVH-ban a mitokondriális diszreguláció fokozásával. Korábban megfigyeltünk mitokondriális károsodást a posztstenotikus vesében az RVH-ban. 16 Ez a tanulmány kiterjeszti korábbi megfigyeléseinket, és azt mutatja, hogy a szívben az elhízás RVH-ra való ráhelyezése a mitokondriális mtDNS, a mitokondriális biogenezis szabályozók és a légzési lánc komplex aktivitásának csökkenéséhez vezet, és elősegíti a mitokondriumok lebomlását és átterjedését. Ezek az új eredmények jelentősen a mitokondriális károsodások széles skálájára utalnak, ideértve azok mennyiségét, minőségét és dinamikáját az RVH szívben, együttélő elhízással.

Ezt a vizsgálatot korlátozzák viszonylag fiatal állataink, amelyek nagyobb ellenállást mutathatnak az elhízás és a magas vérnyomás által okozott sértésekkel szemben, ez a viszonylag rövid távú expozíció azonban lehetőséget biztosított az általuk kiváltott kezdeti patofiziológiai változások megragadására. Megállapításaink a kooperatív elhízással járó renovaskuláris betegségek káros hatásait szolgálják a szívizom mitokondriális mennyiségére, minőségére és dinamikájára. További vizsgálatoknak meg kell vizsgálniuk a szívizom adenozin-trifoszfát-szintjének lehetséges változásait az elhízásban és a nyomás-túlterhelésben, valamint a mitokondriális dinamika és a szívkimenetelek közötti okozati összefüggést. Meg kell vizsgálni az elhízás kezelésének az antihipertenzív intézkedésekkel integrált lehetséges védőhatásait a mitokondriális homeosztázisra elhízott és magas vérnyomásban szenvedő egyéneknél is.

Perspektívák

Vizsgálatunk bizonyítja, hogy az elhízás és az RVH együttélése rontja a mitokondriális biogenezist és funkciót, és fokozza a mitokondriális öndegradációt. Ez összefügg a megnagyobbodott szövetek átalakításával és az LV diasztolés diszfunkciójával. Ahogy a hipertónia és az elhízás egyidejűsége egyre elterjedtebb, egyre nagyobb szükség van a szív mitokondriális metabolikus dinamikájának és potenciális szerepének megértésére, mint terápiás célpontok a szív átalakításában és diszfunkciójában.

Köszönetnyilvánítás

Dr. Li-t a Kínai Népköztársaság Oktatási Minisztériuma irányításával működő Kínai Ösztöndíjtanács támogatta.