Táplálkozás és Helicobacter pylori: fogadó étrend és táplálkozási immunitás befolyásolása Bakteriális virulencia és betegség kimenetele

Kathryn P. Haley

1 Orvostudományi Tanszék, Vanderbilt Egyetem Orvostudományi Kar, Nashville, TN, USA

Jennifer A. Gaddy

1 Orvostudományi Tanszék, Vanderbilt Egyetem Orvostudományi Kar, Nashville, TN, USA

2 Veterans Affairs Tennessee Valley Healthcare Services, Nashville, TN, USA

Absztrakt

1. H. pylori megfertőzi az emberi gyomrot

A Helicobacter pylori az Epsilonproteobacteria osztály gram-negatív tagja. A globális emberi populáció több mint 50% -át H. pylori kolonizálja, amely az emberi gazdaszervezetek gyomorfülkéjét lakja, és amelyet általában az élet elején kapnak. Ezenkívül a bizonyítékok azt mutatják, hogy a H. pylori gyarmatosította az emberi gazdaszervezeteket, és legalább ezer évszázadig együtt dolgozott [1–4]. Az emberi gyomor számos táplálkozási lehetőséget és kihívást jelent egy betörő prokarióta számára. A gyomor sikeres kolonizálásához a H. pylori-nak túl kell élnie a gyomor lumenében található savas pH-értéket, kemotaktikus flagelláris közvetítéssel mozognia kell a gyomorszövet nyálkahártyáján, a ragasztók repertoárja segítségével a gyomor hámsejtjeihez kell kapcsolódnia, és ki kell települnie citotoxinok a gyomorkörnyezet megváltoztatására és a vendéglátóhely kialakítására a baktériumok szaporodásához [3]. Ezek a bakteriális toxinok elősegítik a nekrózist, az autofágia és a proinflammatorikus jelátviteli kaszkádokat [4, 5]. A H. pylori azonban az erőteljes gyulladásos reakció ellenére is fennáll a gyomorban, jelezve, hogy ez a szervezet kidolgozott mechanizmusokat dolgozott ki a gazdaszervezet immunitásának támadásának megkerülésére [4–6].

2. H. pylori fertőzés és betegség kimenetele

H. pylori ősi kapcsolatban áll az emberekkel [1]. Bár a H. pylori törzsek figyelemre méltó genetikai sokféleséget mutatnak, a filogenetikai elemzések kimutatták, hogy a törzsek eredetükre utaló, különálló filogeográfiai kládokba sorolhatók [2, 3]. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a H. pylori törzsek együttesen oldódtak meg gazdáikkal, megfigyelések, amelyeket alátámasztanak az eredmények, amelyek arra utalnak, hogy a H. pylori emberrel való társulása során reduktív evolúción ment keresztül [11]. Az elhúzódó koevolúció azonban gyakran társul a kommenzális adaptációhoz és a virulencia egyidejű elvesztéséhez [12, 13]. Mivel a H. pylori törzsspecifikus virulenciát mutat és potenciálisan betegséget okozhat, ez egy olyan modellt támaszt alá, amelyben a H. pylori és rokon emberi gazdaszervezetének koevolúciója megzavarodott [2, 3].

3. H. pylori virulencia tényezők

4. H. pylori és táplálkozás

4.1. Só

4.2. Vas

Az állati modellben kimutatott korreláció a csökkent étkezési vas és a megnövekedett betegség súlyossága között az emberi populációban tükröződik. Azoknál az egyéneknél, akiknél alacsony a vaskötő fehérje, a ferritin szérumszintje, a H. pylori fertőzés összefüggésében súlyosabb a betegség kimenetele, mint a megfelelő ferritin szérumszinttel rendelkezőknél [69]. A vashiány kialakulásának mechanizmusai változatosak, és nemcsak a szükséges vashiány nélküli étrendeket, hanem a vérveszteséget is magukban foglalják. A H. pylori néhány törzse vérzéses gyomorhuruthoz kapcsolódik, amely hozzájárulhat a vérveszteséghez és az egymást követő vashiányhoz. Ezenkívül a krónikus H. pylori fertőzés összefügg a hypochlorhydria-val, a megnövekedett gyomor-pH-val, ami akadályozhatja a vas felszívódását, mivel a vas oldhatóbb alacsonyabb pH-értékek mellett. Fontos, hogy az esettanulmány-vizsgálatok fordított összefüggést mutattak ki az étrendi vasbevitel és a gyomorrák között, ami arra utal, hogy mind az étrendi tényezők, mind a vérveszteség miatt kialakuló vashiány hozzájárul a rák előrehaladásához H. pylori-fertőzés alatt [70, 71].

4.3. Cink

A vashoz hasonlóan a cink is felértékelődik mikrotápanyagként, amely nagy hatást fejt ki a gazda-patogén határfelületen. A cinkre az élet minden területén szükség van a sejtes folyamatokhoz, és az emlős gazdaszervezet ezt a követelményt használja ki a tápanyag-cink kelátképzésével a gazdaszervezet veleszületett immun S100A-családjának fehérjéiben, beleértve az EN-RAGE-t (kalgranulin C, S100A12) vagy a kalprotektint (MRP-8, S100A8)./A9) [72, 73]. Ez a „táplálkozási immunitásnak” nevezett folyamat szorosan szabályozza a cink rendelkezésre állását a fertőzésre reagálva, és lényegében éhezteti a behatoló prokariótát. Az EN-RAGE és a kalprotektin egyaránt szignifikánsan megemelkedik a H. pylori fertőzött gyomorszövetekben a nem fertőzött szövetekhez képest, és ezek a fehérjék elsősorban a fertőzés helyére toborzott polimorfonukleáris sejtekbe (neutrofilek) lokalizálódnak [72, 73]. A gyulladás súlyossága, nevezetesen a neutrofilek beszivárgása a H. pylori fertőzésre válaszul fordítottan arányos volt a nyálkahártya cinkszintjével [74]. A szerzők arra a következtetésre jutottak, hogy az alacsony cinkszint fokozhatja a gyulladást, de ugyanilyen valószínű, hogy a neutrofilek által a fertőzés helyén lerakódott S100A családfehérjék hozzájárulhatnak a cink kelátképződéséhez és későbbi eltávolításához a gyomor nyálkahártyájáról.

A H. pylori-nak szigorú táplálkozási igénye van a cink növekedéséhez, és mind a kalprotektin, mind az EN-RAGE kimutatták, hogy cinkmegkötő aktivitással gátolják a H. pylori növekedését és életképességét [72, 73]. A cink megkötésére reagálva (kalprotektinnel vagy szintetikus kelátképzőkkel) a H. pylori szívós biofilmeket alkot, és megváltoztatja lipid A szerkezetét [75]. A lipid A szerkezetének változásai cink éhezési körülmények között azt jelzik, hogy az LpxF, LpxL és LpxR enzim funkciók csökkentek [75]. Ennek eredményeként egy penta-acilezett lipid A szerkezet van jelen, amely egy foszfo-etanol-amin-maradékot tartalmaz 1'-helyzetben, és egy 4'-foszfátot, amely a külső membránt díszíti [75]. A lipid A szerkezet ezen változásai csökkent sejtfelszíni hidrofóbitást eredményeznek, ami fokozza a baktériumok alkalmasságát kalprotektin jelenlétében. Ezek az eredmények azt mutatják, hogy a H. pylori módosítja lipopoliszacharid-endotoxin-termelését a tápanyagok cink-hozzáférhetőségére reagálva, hogy megkerülje a gazda immunválaszát [75].

Érdekes módon az EN-RAGE vagy a kalprotektin H. pylori expozíciója a gyomor hámsejtjeivel végzett tenyésztés előtt csökkent cag-T4SS aktivitást is eredményez, ideértve a CagA transzlokációját gazdasejtekké és proinflammatorikus IL-8 kemokin szekréciót. Ezenkívül a cag-T4SS aktivitás visszaszorítása összefügg a cag-T4SS pilus telepítésének visszavonásával, ezeket az eredményeket megfordították a tápanyag exogén forrásának hozzáadásával [65, 72, 73]. Ezek az eredmények együttesen azt jelzik, hogy a H. pylori érzékeli a tápanyag cinkjét a gyomor környezetében, és úgy fejlődött, hogy a cag-T4SS-t telepítse válaszul ennek az átmenetifémnek a jelenlétére. Az epidemiológiai adatok alátámasztják azt a modellt, amelyben a cink fokozza a karcinogén cag-T4SS aktivitást, mivel a magas cinkbevitel összefüggésbe hozható a gyomor noncardia adenocarcinomával [76]. Egyidejűleg a magas szérum cinkszint és a magas cinkbevitel összefüggésbe hozható a H. pylori fertőzéssel, illetve az antitest válaszával [77]. Hasonló vizsgálatok gyermekgyógyászati betegeknél nem mutattak összefüggést a H. pylori és a vas vagy cink tápláltsági állapota között, de szignifikáns összefüggést mutattak a H. pylori fertőzés állapota és a réz tápláltsági állapota között, amelyet a szérum fémkoncentrációi határoztak meg [78, 79].

Az endotoxin és a citotoxin szekréciójának szabályozása mellett a cink fontos kofaktorként is szerepet játszik az ureáz és a nikkel-vas-hidrogenáz (Ni, Fe-hidrogenáz), enzimek szempontjából, amelyek kritikus fontosságúak a H. pylori túlélése szempontjából a gyomor alacsony pH-jában [80– 82]. Cinkre van szükség a chaperone UreG dimerizálásához, amely részt vesz a nikkel kereskedelemben, hogy elősegítse az ureáz aktiválódását. Az UreE kiegészítő fehérje vagy nikkelt, vagy cinket használ kofaktorként, ami kritikus az aktivitás szempontjából [83]. A metallokaperon, a HypA, megköti a cinket a megfelelő szerkezeti stabilizáció érdekében, és kölcsönhatásban van a HypB-vel, hogy nikkelt juttasson mind az ureázba, mind a Ni, Fe-hidrogenázba, jelezve, hogy a cink kritikus a baktériumélettan szempontjából in vivo [84–86].

4.4. Nikkel

5. Mikrobiom

Korlátozott számú tanulmány vizsgálja, hogy a H. pylori milyen hatással van az emberi gazda mikrobiomjára. Az egyik elemzés azt találta, hogy a H. pylori-val fertőzött betegek mikrobiális profiljai megnövelték a nem Helicobacter Proteobacteriumok, Spirochetesek és Acidobacteriumok számát a H. pylori-negatív páciensekhez képest [103]. Egy másik tanulmány azonban, amely a H. pylori gyarmatosítás gyomor mikroflóra hatását vizsgálta, kimutatta, hogy a H. pylori fertőzés olyan elmozdulást okoz a mikrobiomban, hogy a proteinobaktériumok dúsulása és az Actinobacteriumok csökkenése következik be [104]. A leletek eltérései a baktériumok megfigyelési technikáinak eltéréseinek tulajdoníthatók. Ahogy a szekvenálási és elemzési technológiák javulnak és hozzáférhetőbbé válnak, a H. pylori kolonizáció okozta gazdaflóra zavarai világosabbá válnak.

6. Következtetések

A gazda genetikájának, az immunválasznak, a bakteriális virulencia kifejeződésének, az étrendnek, a mikroelemek elérhetőségének, valamint a mikrobiómák szerkezetének és összetételének metszéspontja kétségtelenül befolyásolja a krónikus H. pylori fertőzéssel járó betegség kimenetelét. Mindazonáltal a változók komplex kapcsolata egymással továbbra is gyengén meghatározott. A jövőbeni tanulmányok arra fognak törekedni, hogy ezek a dinamikus tényezők hogyan befolyásolják egymást, és kihasználhatók-e a betegség kockázatának enyhítésére és a gyomor egészségének elősegítésére, mivel az antibiotikumok kora csökkenni kezd.

Köszönetnyilvánítás

Ezt a munkát elsősorban az IK2BX001701 pályafutás-fejlesztési díj (Jennifer A. Gaddy részére) finanszírozta az Orvosi Kutatások Hivatalának Veteránügyi Minisztériumától. További támogatást nyújtott a T32-> AI095202 (Kathryn P. Haley részére) gyermekkori fertőzések kutatási program és a Vanderbilt Egyetem Orvosi Központ Emésztési Betegség Kutatóközpontja az NIH Grant P30DK058404 támogatásával, valamint a Vanderbilt Klinikai és Transzlációs Kutatási Intézet, amelyet a Nemzeti Központ támogatott. Kutatási források, Grant UL1 RR024975-01 és az Országos Translational Sciences Előrehaladási Központ, Grant 2 UL1 TR000445-06.

Közzététel

A tartalom kizárólag a szerzők felelőssége, és nem feltétlenül képviseli az NIH hivatalos nézeteit.

Versenyző érdekek

A szerzők kijelentik, hogy nincsenek versengő érdekeik.