Tömegpusztító fegyverek: A testtömeg neuroendokrin kontrollja

Az elhízás és a kapcsolódó anyagcserezavarok, például a 2-es típusú cukorbetegség előfordulása növekszik a fejlett országokban. Az étvágyat és a testsúlyt szabályozó mechanizmusok összetettek, így a kezelés jelentős klinikai kihívást jelent. Mindazonáltal a közelmúltban elterjedt új információ az idegi áramkörök és a neuroendokrin jelátviteli utak szerepéről a testtömeg-szabályozás ellenőrzésében ígéretet ígér új és jobb terápiákra. Ebben a TriPoint-ban egy alaptudós sejt- és állatmodellekkel kapcsolatos kutatásokat tárgyal, amelyek olyan új folyamatokat határoznak meg, amelyek révén a perifériás jeleket továbbítják és értelmezik a központi idegrendszerre az étvágy és a befogadó magatartás modulálása érdekében. Egy klinikai kutató leírja, hogy az ezekből a modellekből származó információ hogyan alakul át emberré, és további bizonyítékokat szolgáltat ezekre az utakra, amelyeket az embereken végzett kutatás során nyertek. Végül egy orvos megvitatja a nemrégiben jóváhagyott szereket, valamint a folyamatban lévő anyagokat és azt, hogy miként fogják használni a betegek elhízását.

KUTATÓI ALAPPOLITIKA

Az elmúlt két évtized vad utazás volt a kutatók számára az élelmiszer-bevitel, a testtömeg és a glükóz homeosztázis neuroendokrin kontrollja terén. A leptin felfedezése és a központi melanokortin rendszer energiamérleg-szabályozásban betöltött szerepének tisztázása katalizátor volt, amely a mezőket előre hajtotta. Ezek és más felfedezések kulcsfontosságúak voltak, mivel az elhízás és a cukorbetegség aránya továbbra is nagy kihívást jelent a betegek és a klinikusok számára szerte a világon. A leptin az adipociták által kiválasztott kulcshormon, amely szükséges az energiaegyensúly, a glükóz homeosztázis és szinte minden neuroendokrin tengely szabályozásához.

A melanokortin-rendszert olyan neuronok alkotják, amelyek sejttestei a hipotalamusz íves magjában helyezkednek el. A központi melanokortin rendszer pro-opiomelanokortin (POMC) idegsejtekből és agouti rokon fehérje (AgRP) idegsejtekből áll. A POMC neuronok α-melanocita-stimuláló hormont (α-MSH) termelnek, amely a melanocortin 4 receptorok (MC4R) endogén agonistája. Az α-MSH és más MC4-R agonisták szabályozzák az ételbevitelt, a testsúlyt és a glükóz homeosztázist. Ezzel szemben az AgRP neuronok szekretálják az AgRP-t, az endogén MC4R antagonistát.

Komplex agyi áramkörök

Az egyik legfontosabb tanulság, amely az agyi utak közötti figyelemre méltó munkamegosztást érinti. Nem meglepő, hogy az energiamérleget szabályozó idegi áramkörök kivételesen bonyolultak, az energiafogyasztást és a táplálékfelvételt szabályozó neuronok között a feladatok el vannak osztva. Ezenkívül a hipotalamuszban található idegsejtek reagálnak az anyagcsere jelzéseire, és úgy szabályozzák a glükóz homeosztázist (beleértve a máj glükóztermelését is), amely elválaszthatatlan az ételfogyasztás és a testtömeg változásától.

Ezeket a fogalmakat genetikai veszteséggel és helyreállítási (mentési) vizsgálatokkal emelték ki. Például ma már tudjuk, hogy a leptin az idegsejtek különálló populációiban szabályozza az energiafogyasztást, az élelmiszer-bevitelt és a glükóz homeosztázist. A korai előrejelzésekkel ellentétben a POMC idegsejteken történő közvetlen leptinhatás szabályozza a máj inzulinérzékenységét és a glükóztermelést, de nem szabályozza jelentősen az étel bevitelét és a testsúlyát. Ehelyett a leptin más idegsejtekre hat, beleértve az oldalsó hipotalamuszban és az agytörzsben találhatóakat is, hogy szabályozza az ételbevitelt.

Egy másik példa ezen szabályozási utak ilyen összetettségére a látszólag hasonló idegsejtek heterogenitásában rejlik. Elektrofiziológiai vizsgálatok azt mutatják, hogy a POMC neuronok válaszai figyelemre méltóan szegregáltak. Különösen a metabolikus jelek (pl. Leptin, inzulin, szerotonin stb.) Akutan hatnak a POMC neuronok nem átfedő populációira, hogy megváltoztassák membránpotenciáljukat és tüzelési sebességüket. Így több mint 15 év elteltével a régi mondás „minél többet tudunk, annál kevesebbet tudunk” egyre megfelelőbbnek tűnik, és sok tennivaló van még, ha ésszerűbb stratégiákat akarunk kidolgozni az elhízás és a cukorbetegség növekvő járványának leküzdésére.

Egy másik kulcsfontosságú fogalom az energiamérleget vezérlő áramkörök figyelemre méltó plaszticitása, különösen a fejlesztés során. Például a legfontosabb orexigén (azaz étvágygerjesztő) idegsejtek (AgRP/NPY) fejlődési ablációja egerekben nagyon enyhe hatást gyakorol a táplálékfelvételre és a testtömegre. Jelentős ellentétben ugyanazon idegsejtek ablációja felnőtt egerekben őszinte étvágytalanságot és végül éhezést okoz. A génexpresszió komplex fejlődési mintái alapozhatják vagy engedélyezhetik ezt a rugalmasságot. Például néhány, a fejlődés során POMC-t expresszáló neuron nem fejezi ki POMC-t felnőtt idegsejtekben. Ezeket és más megfigyeléseket figyelembe kell venni a genetikailag módosított egerek felhasználásával végzett vizsgálatok eredményeinek értékelésekor. Azt is sugallják, hogy a fejlődés során bekövetkező események visszafordíthatatlanul megváltoztathatják az energiamérleg és a kapcsolódó folyamatok mögött álló idegi áramkört.

Az új technológiák lehetővé teszik a szelektív célzást

A rendszer bonyolultságának felmérése azt követelte, hogy a mezőny a következő szintre emelje játékát. Szerencsére új eszközök léteznek, amelyek lehetővé teszik a neuronális aktivitás akut manipulálását. Ezek a technikák lehetővé tették a kutatók számára, hogy közvetlenül teszteljék az azonosított idegsejtek szerepét az egyes funkciók szabályozásában. Az optogenetika és a tervezői csatornák (és az őket célzó gyógyszerek) használata vezetett. Röviden, ezek a megközelítések lehetővé teszik a kutatók számára, hogy fény- vagy vegyszer-érzékeny csatornákat fejezzenek ki az idegsejtek azonosított csoportjaiba.

Ezek a megtervezett csatornák lehetővé teszik a tudósok számára, hogy reverzibilis módon aktiválják vagy gátolják ezen idegsejtek aktivitását (vagyis a tüzelés sebességét). Például az AgRP neuronok fény- vagy tervező gyógyszerekkel történő aktiválása egyértelműen meghatározta szerepüket az etetés szabályozásában. Jelenleg az ilyen típusú megközelítéseket számos központi idegrendszeri áramkörön alkalmazzák, hogy segítsenek azonosítani a neuronok különféle osztályainak szerepét az energiaegyensúly szabályozásában. A továbbiakban fontos lesz olyan genetikai eszközök kifejlesztése, amelyek lehetővé teszik a felnőtt állatok kémiailag azonosított idegsejtjeiben a legfontosabb gének manipulálását, ezáltal megkerülve a fejlődés komplexitásának, plaszticitásának és kompenzációjának kérdését.

Összegzés

Ezek az alapvető tudományos felfedezések utat nyitottak az évek során az első elhízás elleni gyógyszerek jóváhagyása előtt. Remélhetőleg ezek az előrelépések új eszközöket adnak az orvosoknak arzenáljukban az elhízással, a cukorbetegséggel és a kapcsolódó betegségekkel küzdő betegek kezelésére. Jelenleg a bariatrikus műtét olyan kezelési lehetőséget jelent, amelyet általában az orvosok és a betegek választanak. Figyelemre méltó, hogy a szakterület most vizsgálja a különféle bariatrikus műtétek tartós súlycsökkenést és a glükóz homeosztázis javulását eredményező hatékonyságának molekuláris és fiziológiai alapjait. Remélhetőleg az ezekből a vizsgálatokból származó mechanisztikus felismerések lehetővé teszik a gyógyszer- és a biotechnológiai ipar számára, hogy olyan célzott terápiákat fejlesszenek ki, amelyek megkerülik az invazív műtétek szükségességét tartós fogyás és cukorbetegség remisszió kiváltására.

KLINIKAI KUTATÓ SZEMLE

A testtömeg-szabályozás belép a tudományos főáramba

Az elmúlt 20 évben sok minden megváltozott abban a tekintetben, hogy miként viszonyulunk a súlyszabályozás fiziológiájának kutatásához. Ezt megelőzően az elhízást elsősorban viselkedési rendellenességnek tekintették, és a klinikai vizsgálatokat az alacsonyabb kalóriabevitel számtalan megközelítése dominálta személyes és csoportos motivációs viselkedési technikák alkalmazásával. Az elhízás-kutatási táj drámai módon változott, amikor 1994-ben felfedezték az elhízott egerekben a leptin gén mutációit, és előtérbe hozták a testtömeg „beállított pontjának” fiziológiai szabályozásának koncepcióját. Hamarosan követték az első jelentéseket a leptinhiányos emberekről. A leptin szignálozás relevanciájának és a koncepció igazolásának a testtömeg-alapérték létezésének fontos tesztjénél az ilyen hiányú gyermekeknél a leptinpótlás teljesen megfordította súlyos, korán kialakuló elhízásukat.

Azóta az új neurotranszmitterek és a neuroelektromos modulátorok állatmodellekben történő felfedezésének és tanulmányozásának továbbfejlesztett technikáival az alapkutatási szakirodalom elkezdte felépíteni az idegi architektúrát, amellyel az agy szabályozza a testtömeget. Az ezen állatkísérletek során feltűnő figyelemfelkeltések egyikében a rendszer homeosztázisának megszakadása nem kívánt súlygyarapodást és fogyást eredményez. Az elhízás és a cachexia tehát a betegségspektrum ellentétes végeit képviseli, azonos súlyszabályozó rendszerekkel.

A transzlációs humán kutatás kihívásai

Willie Sutton vezetését követve, amikor a testtömeg ellenőrzésének megértéséről van szó, a „pénz”, hogy úgy mondjam, az agyban van. Nem váratlanul nagy kihívást jelentett annak meghatározása, hogy az állatok mely megállapításai relevánsak az ember számára.

Sejtszinten az étvágyszabályozáshoz vezető idegsejtek modulációja neurotranszmitterek (pl. Dopamin, szerotonin) vagy neuroendokrin faktorok (pl. Α-melanocita stimuláló hormon) transzinaptikus bejuttatásával valósulhat meg, depolarizációs potenciál terjesztésével egyik neuronról a másikra, vagy mindkettő. Az agyi képalkotás számos fejlődése lehetővé tette az emberek agytevékenységének közvetett mérését. Például a funkcionális mágneses rezonancia képalkotás (fMRI), az artériás spin jelölés (ASL) és a pozitron emissziós tomográfia (PET) méri az idegsejtek aktivitásának fiziológiai markereit (pl. Az aktív idegsejtek és az őket támogató sejtek fokozott véráramlása és glükózfelvétel) vagy neurotranszmitter kötődése (pl. dopamin) a receptorokhoz. Ezek a technikák azonban továbbra is a tényleges neuronaktivitás helyettesítői maradnak, és a jelenleg rendelkezésre álló térbeli és időbeli felbontások nem biztosítják a hipotalamusz és az agytörzs magjain belüli vagy közötti funkcionális kommunikáció meghatározásának részletességét.

Ezenkívül a perifériás hormonális és egyéb testtömeg-modulátorok listája gyorsan bővül, ezért fontos, hogy ezeket az új eredményeket beépítsük a meglévő fiziológiai konstrukciókba. Például a glükózital fogyasztására adott agyi reakció tanulmányozása egyértelmű javaslatnak tűnik. A glükóz bevitelének egyszerű cselekedete során mért agyi aktivitás-változások azonban sokkal többet jelentenek, mint az emelkedő vércukorszint-válaszok. Amint elkezdik az italt, ízlelje meg a szájban a receptorokat, majd a nyelőcsőben és a gyomorban lévő szakaszon lévő receptorokat azonnal jeleket küldje az agynak. Röviddel ezután számos bélhormon (pl. Inzulin, kolecisztokinin, glükagon-szerű 1-es peptid) szekréciója és mások (pl. Ghrelin) gátlása, amelyek központi agyi receptorokkal rendelkeznek, a glükóz növekedésének előrejelzésében vagy válaszként jelentkeznek.

A glükóz baktériumok általi metabolizmusa a bél mikrobiomjában, valamint a májban (pl. Laktát) további, központilag ható metabolikus szubsztrátok képződését eredményezi. Végül, sok hormon és szubsztrát vér-agy gáttranszportjának és farmakológiai tulajdonságainak általában nem megfelelő megértése gyakran kitalálja, hogy az agyi aktivitás mért változásai megfelelnek-e egy hormon vagy tápanyag receptorhoz való kötődésének, vagy idegi jelátviteli eredmények az eredeti aktiválási helytől lefelé. Ezért a glükóz lenyelésének és emésztésének egyszerű cselekedete olyan neurológiai és hormonális jelek kaszkádját váltja ki, amelyek összefognak, időben átfedik egymást, és a későbbi agyi válaszok értelmezését megnehezítik. Más szóval, bonyolult.

Összegzés

Még csak most kezdjük megérteni a testtömeg-szabályozás neuroendokrin kontrolljának alapjául szolgáló fiziológiát, valamint az elhízás és a cachexia kifejeződését eredményező patofiziológiát emberben. A legtöbb krónikus betegséghez hasonlóan a valóság az, hogy ennek a rendszernek az összetettsége meghiúsítja az eredeti reményünket egy olyan egyszerű modell iránt, amely könnyen kísérletezhet, és nyilvánvaló és hatékony kezelésre utal. Miközben haladunk ezekkel a tanulmányokkal, a kutatás növekedésének egyik legnagyobb területe az élelmiszer-bevitel viselkedési modelljeinek áttekintése volt a fent említett agyi képalkotó technikák alkalmazásával. A játékelmélet, az impulzivitás-szabályozás és a „jutalom” központok mind az elhízott betegek fokozott ételfogyasztásának szabályozói. Mivel az embereknél az állatokhoz képest nagymértékben kibővített kéreg a gondolkodás és a viselkedés összetettségét biztosítja, ez egy nagy, feltérképezhetetlen területet hagy maga után.

KLINIKAI GYAKORLÓ SZEMLE

A zsírszövet és a gyomor-bél traktus (GIT) által termelt több jel vesz részt az energia homeosztázis és a testtömeg szabályozásában. A központi idegrendszer (CNS) felelős ezen perifériás jelek integrálásáért a külső és belső közegből származó egyéb információkkal, beleértve a dopaminerg, adrenerg, szerotonerg, opioid és endokannabinoid (EC) szabályozási útvonalakat. Mindezek a bemeneti jelek számos kompenzációs választ váltanak ki az energiafogyasztás és a ráfordítás egyensúlyának fenntartása érdekében. Ennek a komplex gépnek egy vagy több alkatrészének hibás működése energia-egyensúlyhiányhoz és a testtömeg jelentős változásához vezethet. A mechanizmus megértésében elért kiemelkedő tudományos eredmények új lehetőségeket nyitottak az elhízás kezelésére szolgáló új farmakológiai stratégiák kidolgozásában.

Fogyás elleni gyógyszerek: A kudarcok és a megvonások története

Újszerű gyógyszerek, új remények, régi félelmek

2012-ben, 13 év elteltével az FDA két új gyógyszert hagyott jóvá az elhízás elleni küzdelemben. Az első a lorcaserin (Belviq, Arena Pharmaceuticals) volt, egy szelektív szerotonin 5HT2c receptor agonista, amely szabályozza az étvágyat és csökkenti az ételbevitelt, és nem befolyásolja az energiafelhasználást. A klinikai vizsgálatok során a lorcaserin jelentős, de még mindig szerény súlycsökkenést váltott ki a placebóhoz képest, az átlagos testtömeg-változás egy év után 4,5-5,8% volt. Hatásmechanizmusa hasonló a fenfluraminéhoz, amelyet a szívbillentyűk károsodása miatt vontak ki a piacról. Patkányokban a lorcaserin növelte az emlő- és agydaganatok előfordulását, de a jelenlegi bizonyítékok nagy biztonságot jelentenek az embereknél. Mindazonáltal egy régi félelem visszatért, mivel az Arena nemrégiben értesítette az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek bizottságát (CHMP) az európai Belviq forgalomba hozatali engedély iránti kérelmének visszavonásáról, mivel nincs elég idő a CHMP összes biztonsági aggályának kezelésére.

A második jóváhagyott gyógyszer a régóta fennálló anorektikus szer fentermin és az antiepileptikus gyógyszer topiramát kombinációja nyújtott hatóanyag-leadású készítményben (PHEN + TOP ER; Qsymia, Vivus). A klinikai vizsgálatokban a testtömeg átlagos százalékos változása egy év alatt a PHEN + TOP ER alkalmazásával 7,8% és 10,9% között volt, az értékek szignifikánsan nagyobbak, mint a placebo csoportokban. Ismét egy régi félelem jelent meg, mivel a PHEN + TOP ER terápia a nyugalmi pulzus emelkedésével jár (hasonlóan a sibutraminnal), ami növelheti a halálos aritmiák kockázatát. Egy másik probléma a topiramáttal kapcsolatos teratogenitás, és ezért az FDA jóváhagyása kockázatértékelési és -csökkentési stratégiát (REMS) követelt meg.

Összegzés: Régi célok, új koncepciók

Az elhízás elleni küzdelem következő fordulója valószínűleg régi célokra támaszkodik. Továbbra is tanúbizonyságot teszünk a központi idegrendszeren belüli specifikus neurotranszmitterekre és receptorokra ható szelektívebb, hatékonyabb és biztonságosabb vegyületek végtelen kereséséről. Az első CB1R antagonistákkal kapcsolatos problémák ellenére van remény, hogy a periférián korlátozott CB1R antagonisták elkerülhetik a
a központi blokkolók ismert nemkívánatos mellékhatásai.

A GIT-agy jelátviteli utakon végzett farmakológiai beavatkozások ma valósággá válnak a 2-es típusú cukorbetegség kezelésében, és értékesnek bizonyulhatnak az elhízás súlycsökkenése szempontjából. Például az exenatid és a liraglutid GLP-1 analógjai fogyást eredményezhetnek, és ígéretes alternatívák önmagukban vagy más GIT-et és metabolikus receptorokat megcélzó vegyületekkel kombinálva, nem cukorbeteg elhízott populációban történő jövőbeni alkalmazásra.

Két, az agy különböző szabályozási mechanizmusaiban egyszerre ható két gyógyszer alacsonyabb dózisainak kombinálásának újszerű koncepciója jelentős figyelmet keltett. A Qsymia mellett az ezen a területen folyamatban lévő kísérletek magukban foglalják a bupropion asszociációját az opioid antagonista naltrexonnal egy nyújtott felszabadulású (Contrave) vagy az antiepileptikus zonisamid (Empatic) segítségével. És még ennél is többet kell várni, azon az előfeltevésen alapulva, hogy a kombinált terápiák magasabb hatékonyságot eredményezhetnek, kevesebb mellékhatással. Csak az idő fogja megmondani, hogy ez igaz-e. Eközben nem lennék meglepve, ha egy új elhízásellenes szert fedezne fel a szerendipitás a folyamatban lévő különféle készítmények között, elsősorban cukorbetegség, magas vérnyomás, depresszió és más betegségek kezelésére.

- Ezt a cikket Daniel J. Bernard, PhD és Margaret E. Wierman, az Endokrin Társaság Kutatási Ügyek Bizottságának áttekintése végezte.