Az új súlycsökkentő gyógyszer reményt ad az elhízás biztonságosabb kezelésére

Az Oxfordi és Cambridge-i Egyetem kutatócsoportja, a DPAG Ana Domingos egyetemi docensének vezetésével kifejlesztett egy új súlycsökkentő amfetamint, amely potenciálisan elkerülheti a hagyományos kezelések káros mellékhatásait.

Az elhízás az egész világon jelentős egészségügyi probléma, és számos súlyos egészségi állapotban érintett, mint például a cukorbetegség, a szívbetegségek és a rák. Annak ellenére, hogy hivatalosan krónikus betegségnek nyilvánították, nagyon kevés tartós és költséghatékony elhízási kezelés létezik. Történelmileg az amfetamin (AMPH) osztályú gyógyszerek voltak a legnépszerűbb elhízás elleni gyógyszerek, amelyeket fel kell írni, és széles körben a leghatékonyabbaknak számítanak, miközben a legolcsóbbak. Az agyban dolgoznak az étvágy csökkentésében és a mozgás vagy az állóképesség növelésében. Ezekről a gyógyszerekről azonban ismert a szimpatikus idegrendszer, az idegrendszer perifériás részének erős aktiválása is, amelyről ismert, hogy gyorsítja a pulzusszámot, összehúzza az ereket és emeli a vérnyomást. Következésképpen amellett, hogy függőséget okoznak, mellékhatásokat mutathatnak, például veszélyesen megnövekedett pulzusszámot és magas vérnyomást.

Ana Domingos egyetemi docens és Dr. Gonçalo Bernardes, a Cambridge-i Egyetem vezette kutatócsoport azt gyanította, hogy az amfetaminok szívbetegségei az agyból származhatnak. Ha ez a helyzet áll fenn, akkor feltételezték, hogy ha olyan gyógyszert tudnak megtervezni, amely nem lépi át a vér-agy gátat, akkor elkerülhetik ezeket a nem kívánt eredményeket, miközben esetleg megtartják az elhízás elleni fellépést. A sejtmetabolizmusban megjelent új cikkben a csapat kimutatta, hogy az AMPH szív mellékhatásai valóban az agyból származnak, és módosított amfetamint mutattak be, amely nem jut be az agyba, miközben elkerüli ismert mellékhatásait.

Hipotézisük igazolására a portugál kutatókkal együttműködve a csapat polietilénglikol (PEG) polimer láncokat kapcsolt az amfetaminhoz egy PEGiláció néven ismert eljárás során. A PEGilációt gyakran használják egy gyógyszer elfedésére a szervezet immunrendszeréből, vagy a molekulák hidrodinamikai méretének (oldatban lévő méretének) növelésére. Ennek a folyamatnak a segítségével létrehoztak egy nagyobb, PEGilált amfetamint, amelyet PEGyAMPH-nak neveztek el. Nagyobb mérete miatt a PEGyAMPH nem tud behatolni a vér-agy gátba, és a csoport kimutatta, hogy valóban nincs jelen a PEGyAMPH-val kezelt egerek agyában, amelyek nem mutattak elnyomott táplálkozást és fokozott mozgást. A viselkedési hatások hiánya további megerősítést jelentett arról, hogy a PEGyAMPH nem lépte át a vér-agy gátat.

A csapat ezután különböző gyógyszeradagolási utakat használt annak megerősítésére, hogy az amfetaminok kardiovaszkuláris hatásait nem perifériásan, hanem központilag okozzák, az agyból származnak. Bármely vegyület közvetlenül az agyba juttatva kardiovaszkuláris mellékhatásokat vált ki. Ezzel ellentétben, és az amfetaminnal ellentétben ezek az ártalmas mellékhatások elmúltak, ha az agy-kímélő PEGyAMPH-t szisztémásan szállítják.

Azt is megállapították, hogy az agyból származó jeleket vevő perifériás szimpatikus idegsejtek aktiválására van szükség ahhoz, hogy a központi hatású amfetaminok hatékonyan stimulálják a lipolízist és elősegítsék a fogyást. Megállapítható, hogy az amfetamin-kezelés elhízásellenes hatása intakt szimpatikus idegrendszer hiányában nem annyira hatékony, annak ellenére, hogy viselkedési hatása van az étvágyra és a mozgásra.

A PEGyAMPH továbbra is elősegítheti a szimpatikus idegsejtek aktiválódását és növelheti a perifériás szimpatikus kibocsátást a zsírszövetekre. A kutatók ennek következtében a vegyületet úgy alkották meg szimpatizátor, megkülönböztetni kémiai elődjétől, amely hírhedten szimpatomimetikus. Megmutatták, hogy a PEGyAMPH hatását főként a β2-adrenoceptor (ADRB2) közvetíti, amelyekről kimutatták, hogy megkönnyítik a perifériás szimpatikus neuronok aktiválódását. Ezeket az idegsejteket korábban Domingos professzor csapata kimutatta, hogy zsírgyulladást eredményeznek, ha az agyból érkező jelek váltják ki őket. A kutatók ezt követően bebizonyították, hogy a PEGyAMPH megvédte az egereket az elhízástól, annak ellenére, hogy nem voltak viselkedési hatások, például csökkent étvágy és fokozott mozgásszervi aktivitás.

A PEGyAMPH fokozta a szimpatikusan stimulált zsírbontást a testben, egy lipolízis nevű sejtes folyamat révén. Emellett fokozta a termogenezist, a hőtermelés folyamatát, amely a zsírban tárolt kalóriákat égeti el. Fontos, hogy bár a PEGyAMPH a termogenezist megemeli, a módosítatlan amfetaminokkal ellentétben, ez nem okoz magasabb testhőmérsékletet, mert eltérő hatást gyakorolnak a perifériás érrendszerre és ezáltal a hőszabályozásra. Az amfetamin vazokonstriktor, míg a PEGyAMPH elősegíti az értágulatot a simaizom ellazulásán keresztül, lehetővé téve a nagyobb hőelvezetést, amely normalizálja a test testhőmérsékletét. Így az új gyógyszer energiaelnyelőként funkcionál, ahol a hőtermelés közvetlenül kapcsolódik annak elvezetéséhez. Domingos professzor azt mondta: "ez olyan, mintha bekapcsolnánk a meleget és nyitva hagynánk az ablakokat a tél folyamán: látni fogja, hogy emelkedik a gázszámlája!"

Az újonnan tervezett gyógyszer számos előnnyel jár a fogyás hagyományos amfetamin kezelésével szemben. Mivel nem lépi át a vér-agy gátat, a PEGyAMPH nem okoz függőséget, és nem befolyásolja a szív- és érrendszeri funkciókat sem, elkerülve ezzel az amfetaminok által okozott negatív mellékhatásokat. Ezenkívül javította az egerek vércukorszintjét az inzulinérzékenység növelésével, megakadályozva ezzel a hiperinsulinémiát, amely állapot megelőzi a 2-es típusú cukorbetegség kialakulását. Ezért a PEGyAMPH csökkenti az elhízást, az AMPH-hoz hasonló méretű hatással, ugyanakkor külön mechanizmussal rendelkezik, mivel megkíméli az agy működésével kapcsolatos hatásokat, felülbírálva a kalóriabevitelt az energiafelhasználás növelésével.

Míg a PEGyAMPH jelenleg csak preklinikailag validált, ezért még mindig kísérleti szakaszban van, ez az új súlycsökkentő gyógyszer reményt nyújt a jelenleg elérhetőnél biztonságosabb és költséghatékonyabb kezelésre.

Szöveg jóváírás: Instituto Gulbenkian de Ciência (IGC) a sajtóközleményhez.

Rajzfilm hitel