Vaszkuláris kockázat az elhízásban: Tények, tévhitek és ismeretlen

Cikk információk

Ramzi A Ajjan, Leeds Institute of Cardiovascular and Metabolic Medicine, LIGHT Laboratories, University of Leeds, Clarendon Way, Leeds LS2 9JT, Egyesült Királyság. E-mail: [e-mail védett]

Absztrakt

Bevezetés

Elhízás, gyulladás és érelmeszesedés

A túlzott centrális zsírbetegség, amely mind a zsigeri, mind a szubkután zsírszövetet magában foglalja, krónikus, alacsony fokú gyulladásos állapotot hoz létre, amely hajlamos az inzulinrezisztenciára és a pro-trombotikus 4–6 fenotípusra, és közvetlenül befolyásolhatja a szív szerkezetét és csökkentheti a bal kamra működését. 7

Az ateroszklerotikus plakkok kialakulása krónikus gyulladásos folyamat, amelyet részben az endoteliális sejtek (EC) diszfunkciója vált ki, ami gyulladásos sejtek beszivárgását és fokozott lipid-lerakódást okoz, gyorsított simaizom-proliferációval párosulva, amelynek végén az atheromatous elváltozás képződik. Az EK diszfunkció a nitrogén-monoxid (NO) biohasznosulásának csökkenését és ezt követően a vérlemezkék aktivációjának növekedését, a simaizomsejtek proliferációjának növekedését és a tapadási molekulák fokozott expresszióját eredményezi. Ez viszont gyulladásos sejtek - például makrofágok - toborzódásához vezet az érfalhoz, oxidált kis sűrűségű lipoproteinek (LDL) felvételéhez vezet, amelyek habsejtképződést eredményeznek. Ezek fibrotikus változásokon mennek keresztül, a különféle citokinek által közvetített helyi gyulladásos folyamat következtében, ezáltal képezve az érelmeszesedést. 10–12 Az elhízás gyulladásos közeggel, inzulinrezisztenciával és rendezetlen haemostaticus rendszerrel társul, amelyek kulcsfontosságú mechanizmusok az aterotrombotikus események fokozott kockázatához (1. ábra).

1. ábra: Az elhízásban a szív- és érrendszeri betegségekhez hozzájáruló tényezők összefoglalása. A felesleges méhen kívüli zsírszövet jelenléte az inzulinrezisztencia kialakulásához vezet, ami endoteliális sejtek (EC) diszfunkcióhoz vezet, csökkenti a nitrogén-oxid (NO) hozzáférhetőségét, fokozza a pro-atherogén kis LDL-koleszterin oxidációját, megnövekedett reaktív oxigénfajok (ROS) és megnövekedett gyulladásos citokinek, például IL-6 és TNF-a. Ezek az események felgyorsult ateroszklerotikus plakkképződéshez és fokozott érzékenységhez vezetnek a lepedék felszakadására. Ezzel párhuzamosan egy pro-trombotikus környezet vált ki, ami az alvadási faktorok (szöveti faktor, fibrinogén, FVII és FVIII) megnövekedett generációjához, a vérlemezkék fokozott aktiválódásához és adhéziójához vezet, és csökkenti az alvadék lízisét az anti-fibrinolitikus fehérje plazminogén aktivátor inhibitorának fokozott termelésével. -1 (PAI-1).

Nem teljesen tisztázott, hogyan váltja ki a gyulladást a zsírszöveten belül, de az egyértelmű, hogy az elhízás hipertrofált adipocytái számos gyulladásgátló mediátort szabadítanak fel, beleértve a citokineket, például az interleukin (IL) -6 és a tumor nekrózis faktor alfa (TNF-α), az adipokinek, például a leptin, valamint a retinolt kötő 4-es fehérje (RBP4), a C3-komplement, a szabad zsírsavak (FFA-k) és a monocita kemoattraktáns-1-fehérje (MCP-1). 13–15 Ez viszont az immunsejtek, elsősorban a makrofágok fokozott toborzását eredményezi, amelyek egyszer aktiválódtak, tovább ösztönzik ezt a gyulladást az IL-6, IL-1β és TNF-α felszabadulásán keresztül. 16 –18

Az elhízás fokozott aterotrombózisának mechanizmusai

Ateroszklerotikus plakkképződés

A megnövekedett keringő leptin, IL-6 és TNF-a jelenléte az atheromatous plakkképződést serkenti az MCP-1 kemoattraktáns fehérjék és az érsejt-adhéziós molekula-1 (VCAM-1) fokozott expressziójával az EC-kben, ami fokozott makrofág-infiltrációhoz és simaizomsejtekhez vezet. proliferáció és fokozott lipidlerakódás a csökkent lipoprotein lipáz aktivitás révén. 19,20 A mitokondriális reaktív oxigénfajok (ROS) generációja megnövekszik, ami további EC-diszfunkciókat eredményez, a csökkent NO-hozzáférhetőség miatt, ami viszont növeli az NF-kB transzkripciós faktor aktivitását, valamint a TNF-α és IL-expressziót 6. Ezenkívül az IL-6 indukálja a májban a C-reaktív fehérje (CRP) expresszióját, amely erősen összefügg a CVD-vel, és hozzájárulhat az érelmeszesedéshez azáltal, hogy a tapadási molekulák expresszióját a fentiek szerint fokozza. Az IL-6 emellett csökkenti az adiponektin termelését az adipocitákból, amelynek erős gyulladáscsökkentő és antiaterogén tulajdonságai vannak, mivel csökkenti az ROS képződését, növeli az NO termelést és csökkenti az NF-κB aktivitását, amelyek mind segítik az EK működésének fenntartását. és korlátozza a habsejtek fejlődését az artériás sejtfalakon belül.

Az inzulinrezisztencia gyakran követi az elhízással járó gyulladás kialakulását, és ez további káros hatással van a vaszkuláris EC-kre. Az inzulinérzékeny zsírsejteken belüli lipolízis finoman kiegyensúlyozott az energiaigénnyel, de ez elveszik az inzulinrezisztenciában, ami fokozott lipolízist és FFA felszabadulást okoz. Az inzulinrezisztencia pro-ateroszklerotikus hatásainak nagy része a kapcsolódó diszlipidémiához kapcsolódik, amely magában foglalja az emelkedett trigliceridszintet, az alacsony nagy sűrűségű lipoprotein (HDL) koleszterint és az LDL koleszterin megváltozott összetételét. Az inzulinrezisztens hepatocitákon belül megnő a trigliceridekben gazdag, nagyon kis sűrűségű lipoproteinek (VLDL) termelése, ami a HDL metabolizmusának fokozódásával kevesebb koleszterin eltávolítását eredményezi az érrendszerből. A máj lipáz- és koleszterilészter transzferfehérje (CETP) aktivitása nagyobb számú kis LDL részecskét eredményez, amelyek könnyebben oxidálódnak és beszivárognak az EC falába, és így habos sejtek képződnek. A megnövekedett keringő FFA szintén hozzájárul a csökkent NO-hozzáférhetőséghez és a fent leírt ROS-szint növekedéséhez.

Trombózis

Az elhízás pro-trombotikus állapothoz kapcsolódik, és számos koagulációs faktor és 24, 25 fibrinolitikus fehérje megnövekedett plazmaszintjéhez vagy aktivitásához kapcsolódik, ami nagyrészt a leírt gyulladásos, inzulinrezisztens állapot következménye. A szöveti sérülés után az alvadék képződését a szöveti faktor (TF) indítja el a sérült EC-k felületén. Az enzimatikus reakciók kaszkádja következik be, amelyek számos koagulációs faktort (F) aktiválnak, amelynek eredményeként trombin keletkezik, amelynek két fontos funkciója van: először az oldható fibrinogént oldhatatlan fibrinné alakítja, a második pedig az FXIII-at aktiválja, amely kereszt révén stabilizálja a fibrin alvadékot a fibrinrostok összekapcsolása. A folyamatot a fibrinolitikus út szabályozza, amely a fibrin képződésével aktiválódik, és segíti a vérrögképződés lokalizálását, és megindítja a vérrög lízisét a 26. plazmin hatására (2. ábra).

2. ábra: A fibrin alvadék képződésének és a fibrinolízisnek egyszerűsített ábrája. A lepedék repedése vagy hasadása után TF/FVII komplex képződik és a vérlemezkék aktiválódnak. Ennek eredményeként számos koagulációs faktor aktiválódik, és végül a protrombin átalakul trombinná, amely az oldható fibrinogént fibrinné alakítja. Fibrinszálakból álló hálózat képződik, amelyet az FXIII hatásai stabilizálnak, összekapcsolva a szálakat. Az alvadék lízise a szöveti plazminogén aktivátorral (tPA) történő plazminogén plazminmá történő átalakulását követően következik be, amely fibrin lebomlási termékeket hoz létre. A fibrinolízist a plazminogén aktivátor inhibitor-1 (PAI-1) szabályozza, amely gátolja a tPA-t, és az α2-antiplasmin (α2-ap), amely gátolja a plazmin aktivitását.

Az elhízott egyéneknél a fibrinogénszint megnövekszik, valószínűleg a fokozott májtermelésnek köszönhető, amely az IL-6 fokozott termeléséből ered. A hyperfibrinogenaemia társul a CVD-vel, és ex vivo egy kompakt alvadási struktúrát hoz létre, amely ellenállóbb a fibrinolízissel szemben. 28 A véralvadási faktorok, például a VII. És a VIII. Faktor megnövekedett plazmaszintje az elhízásban is előfordul, amely összefügg a koszorúér betegséggel (CAD). Ezenkívül a gyulladásgátló citokinek felelősek az anti-fibrinolitikus szer 1-es plazminogén-aktivátor inhibitor (PAI-1) és a TF fokozott máj- és zsír felszabadulásáért. A 29–31 TF megindítja az oldhatatlan fibrin alvadék kialakulását, és ismert, hogy emelkedett a CAD-ben szenvedő betegeknél. A PAI-1 kulcsfontosságú anti-fibrinolitikus fehérje, és a csökkent véralvadási lízis miatt az emelkedett szintek társulnak a CVD-vel. Végül az adipokin-leptin szintén szerepet játszik a megnövekedett trombózis-potenciálban azáltal, hogy növeli a TF expresszióját a monocitákból és az EC a koszorúerekben is. 32

A vérlemezkék aktiválódása, amely az aterotrombózis kialakulásának másik fontos tényezője, fokozza az elhízást, fokozva ezzel az alvadékképződést. A 32,33 vérlemezkék sokféle felületi receptorral rendelkeznek, és számos molekulát választanak ki a gyulladáshoz kapcsolódva 34, és ezáltal az elhízáshoz kapcsolódó számos rendellenesség hozzájárul a vérlemezke-aggregáció fokozásához, beleértve a csökkent NO-termelést, az adiponektin-szekréció csökkenését és az inzulinrezisztenciát a vérlemezkében. A thrombocytaaggregáció-gátló hatást az NO és a prosztaglandin I2 biztosítja, amelyet az inzulinreceptor-jelátvitel fokoz, és következésképpen elveszik az inzulinrezisztens elhízásban. Az inzulin szintén gátolja a trombocita TF felszabadulását, és ez a mechanizmus elvész az inzulinrezisztenciában. Sőt, a megemelkedett keringő IL-6, TNF-a és leptin szintén káros hatást fejt ki a vérlemezkék aktivációjának fokozásával. 32

A fogyás hatása az érrendszeri kockázatra és a különféle kezelési stratégiák differenciális hatása

A fenti folyamatok súlyvesztéssel történő megfordítása elméletileg a CVD csökkenéséhez vezet. A népesség egészére kiterjedő fogyás javítja a CVD-mortalitást, amint azt az 1990-es évek elejétől közepéig tartó kubai gazdasági válság idején megfigyelték, és ezalatt a népesség átlagos súlya 4-5 kg-mal esett vissza, aminek következtében a CVD-mortalitás csökkent. 35 Az érrendszeri kockázat csökkentése a súlycsökkenéssel azonban az alkalmazott módszertől függően változhat, és az érvédelem mértéke jelentősen eltér az egyének között olyan mechanizmusok által, amelyeket csak részben értenek meg.

Diéta és életmód

Súlycsökkenés és helyettesítő kardiovaszkuláris markerek

Kardiovaszkuláris eredmények

A felmerülő kérdés: vajon a helyettesítő kardiovaszkuláris markerek ezen változásai klinikailag jobb eredményt eredményeznek-e?

A testmozgás fontos szerepét a testsúly kezelésében egyre jobban megértik a CVD kockázatának javítása szempontjából. Egyedül a testmozgás nem valószínű, hogy klinikailag jelentős fogyást eredményezne, hacsak nem nagy intenzitású testmozgásról van szó, és mivel ilyen betegképzés fontos a reális célok kitűzése és a megfelelés támogatása érdekében. 47 Bonyolultabbá téve, hogy a kardiorespirációs alkalmasság javuló CVD mortalitással jár, a túlsúlyos fitt egyéneknél alacsonyabb arány figyelhető meg az egészséges testsúlyú, alkalmatlan egyénekhez képest. Úgy tűnik, hogy az étrend-kiigazítással összefüggésben a fizikai aktivitás nagyobb jótékony hatással van a testsúlyra, a zsírtömegre, a vérnyomásra és az inzulinérzékenységre 49, mint külön-külön, ezért fontos, hogy az étrendet és a fizikai aktivitást egyetlen beavatkozásként tárgyalják. Ezért önmagában a testsúlycsökkentés tudományos és társadalmi megszállottsága nem elegendő a CV kockázat csökkentéséhez, legalább középtávon, és a változások csomagjára van szükség az érrendszeri kockázat értelmes csökkentésének eléréséhez.

Farmakoterápia

A klinikai gyakorlatban az étrend és az életmód módosítása gyógyszeres terápiával történő kiegészítése a klinikailag értelmes fogyás elérése érdekében általános és népszerű forgatókönyv. Európában három elhízás elleni gyógyszer engedélyezett, nevezetesen az orlisztát, a liraglutid és a naltrexon/bupropion kombináció, bár az Egyesült Királyságban jelenleg csak orlistat írható fel. Két további szert engedélyeznek az Egyesült Államokban, a lorcaserint és a phentermine/topiramate ER kombinációt.

Súlycsökkenés és helyettesítő kardiovaszkuláris markerek

Orlisztát

Az orlisztát egy lipáz inhibitor, amely 30% -kal csökkenti a zsír felszívódását, és emiatt a betegek csökkentik a zsírbevitelt a gasztrointesztinális mellékhatások elkerülése érdekében. Ennek a gyógyszernek a használata a kalória-korlátozás és a megnövekedett fizikai aktivitás mellett 4 év után 340% -kal nagyobb testsúlycsökkenést ért el, mint a placebo 1640 betegnél, kedvezően befolyásolva a CVD kockázati tényezőket, például a vérnyomás, az összkoleszterin, az LDL-koleszterin, trigliceridek, éhomi glükóz és emelkedett HDL szint. Úgy tűnik, hogy a rövid távú alkalmazás jótékony hatással van a szisztémás gyulladásokra, csökkent plazma CRP-szinttel és megnövekedett gyulladásgátló adipokin, adiponektin szinttel. Javul az inzulinrezisztencia, valamint a pre-diabéteszes elhízott egyéneknél a T2DM-re való progresszió. 50,51 Bizonyíték van arra is, hogy az orlisztát-kezelés az endoteliális funkció javulásával, 52 vérlemezke-aktivációval 53 és a PAI-1 alacsonyabb szintjével jár. 50 Ezen ígéretes eredmények ellenére a mai napig nem voltak olyan vizsgálatok, amelyek igazolták volna a CVD javulását ennek a szernek a használatával.

Naltrexon/bupropion SR

A naltrexon/bupropion SR kombinált gyógyszeres kezelés úgy tűnik, hogy súlycsökkenést okoz a hipotalamusz pro-opiomelanocortin sejtjeire (POMC) gyakorolt hatása révén. Úgy gondolják, hogy a dopamin és a noradrenalin újrafelvétel gátlója növeli a POMC neuronok anorektikus hatásait, míg a naltrexon, az opioid receptor antagonista blokkolja ezen idegsejtek automatikus gátlását. 54 A placebóval összehasonlítva (n = 752, testsúlycsökkenés 1,3%), körülbelül 5% -kal nagyobb a fogyás a naltrexone/bupropion SR-vel (n = 992, súlycsökkenés 6,4%) 1 év utáni legnagyobb dózisnál, 55,56, ami 9,3% -osn = 482) 1 évnél intenzív viselkedésmódosítással kombinálva (placebo 5,1%, n = 132). Kismértékű, de statisztikailag szignifikáns javulás volt tapasztalható a hsCRP, a triglcyeridek, a HDL és az inzulinrezisztencia plazmaszintjeiben, de semleges hatással volt az LDL-koleszterinre és a vérnyomásra. 55,56 Várható, hogy különösen a vérnyomás javul a súlycsökkenés ilyen mértékével, és ezért értékelni kell a gyógyszer káros érrendszeri hatásait. Nincsenek adatok a trombózisra vagy más gyulladásos markerekre gyakorolt hatásáról, és a kardiovaszkuláris kimenetelre vonatkozóan sem állnak rendelkezésre adatok.

Lorcaserin

Phentermine/topiramate ER

Glükagonszerű peptid 1 receptor agonisták

Kardiovaszkuláris eredmények

Felmerül az a javaslat is, hogy a GLP-1 RA kardiovaszkuláris kockázati markerekre gyakorolt jótékony hatása a kardiovaszkuláris kimenetel javulásához vezethet, és kevesebb súlyos kardiovaszkuláris esemény fordulhat elő, összehasonlítva az összevont adatok retrospektív elemzésével. 73,74 The Liraglutide Effect and Action in Diabetes: A kardiovaszkuláris kimenetel eredményeinek értékelése (LEADER) 2016 júniusában közzétett vizsgálata szerint a liraglutid csoportban a kardiovaszkuláris halálozások 22% -kal csökkentek a placebóval összehasonlítva (kockázati arány (HR), 0,78; 95% konfidencia intervallum (CI), 0,66–0,97; o = 0,007), és bevont CVD-vel rendelkező és anélkül szenvedő betegek. Az átlagos testsúlycsökkenés a kezelési csoportban a placebóhoz képest szerény volt, 3 kg körüli, és összefüggésbe hozható azzal a ténnyel, hogy a liraglutid csoport körülbelül 28% -át valamilyen inzulinkezeléssel kezdték a vizsgálat során. 75 Ezeknek az eredményeknek a nem diabéteszes kohorszra való kiterjesztése problematikus lehet, de ezek biztató eredmények.

Bariatrikus műtét

Súlycsökkenés és helyettesítő kardiovaszkuláris markerek

Kardiovaszkuláris eredmények

Vita

1. táblázat: A súlycsökkentő beavatkozások súlyra, gyulladásra, koagulációra és szív- és érrendszeri betegségekre gyakorolt hatásainak összefoglalása.

Következtetés

Az elhízásban a CVD-hez vezető folyamatok sokrétűek, összetettek és csak részben érthetők meg, bár a bizonyítékok egyre növekszenek. Ismeretes, hogy a túlzott méhen kívüli adipozitás a hepatocitákban, a miocitákban és a hasnyálmirigy β-sejtjeiben IR-hez vezet, ami súlyosbítja a gyulladásos és pro-trombotikus közeget, tökéletes vihart hozva létre az aterotrombózis és a CVD kialakulásában. A körülbelül 10% -os fogyást eredményező súlycsökkentési stratégiák pozitív hatással vannak erre az aterotrombotikus állapotra azáltal, hogy csillapítják a gyulladást, javítják az inzulinérzékenységet és csökkentik a trombózis potenciálját, valamint javulnak más klasszikus kardiovaszkuláris kockázati tényezők, például a magas vérnyomás, a hiperglikémia és a dyslipidaemia.

A cukorbetegség kezeléséhez hasonlóan a sikeres testsúly-szabályozáshoz egyénre szabott megközelítésre van szükség a klinikailag értelmes fogyás (és az azt követő karbantartás) eléréséhez, ezáltal javítva a kardiometabolikus diszfunkciót és az életminőséget. A kezelés fő alappillérének magában kell foglalnia az elérhető fizikai aktivitást a kardiorespirációs alkalmasság növelése érdekében, a mediterrán stílusú étrendet magában foglaló étrendváltozásokat és a csökkentett adagméretet. Számos esetben a farmakoterápiára való áttérésre lesz szükség, és a jelenleg rendelkezésre álló orvosi lehetőségek közül a GLP-1 RA, az étrend és a fizikai aktivitás kiegészítéseként, úgy tűnik, hogy a legtöbb előnyt kínálja a fogyás, a megnövekedett inzulinérzékenység és a pro -trombotikus tényezők, amelyek a CVD csökkenésének csökkenésében teljesednek ki. A cukorbetegségben szenvedő betegeknél a GLP-1 RA és az SGLT2i kombinálása szintén terápiás lehetőség lehet a jövőben.

Sokak számára megfelelőbb lesz a kezelést bariatrikus műtétté fokozni az étrend és az életmód megváltoztatása után, és egy érv szól a bariatrikus műtét kritériumainak megváltoztatására, kevesebb hangsúlyt fektetve a BMI-re, és inkább a metabolikus rendellenességben szenvedők azonosítására a megnövekedett arány miatt. zsigeri zsírosság például. A bariatrikus műtét az a beavatkozás, amely a legnagyobb mértékű fogyással jár, és ami hosszú távon fenntartható, a CVD későbbi javulásával. Rövidlátó lehet azonban, hogy a műtét kritériumaként kizárólag a CVD-re koncentrálunk, mivel ez figyelmen kívül hagyhatja az elhízás káros hatásait a rák kockázatára, az ízületi gyulladásra, a mentális egészségre és az életminőségre. Amíg az Egyesült Királyságban általában nem állnak rendelkezésre hatékonyabb súlycsökkentő gyógyszerek, az elhízással és annak szövődményeivel már sújtott betegek egészségének jelentős javításának egyetlen módja az, hogy megnövelik a bariatrikus műtétek mennyiségét, amelyek viszonylag biztonságosak, bizonyított hosszú távú egészségügyi előnyök és pozitív egészségügyi közgazdaságtan. 107.

Ellentétes érdekek nyilatkozata
A szerző (k) nem nyilatkoztak potenciális összeférhetetlenségről a cikk kutatásával, szerzőségével és/vagy publikációjával kapcsolatban.

Finanszírozás
A szerző (k) nem kaptak pénzügyi támogatást a cikk kutatásához, szerzőségéhez és/vagy publikálásához.