A hasmenés farmakológiai kezelése rövid bél szindrómában szenvedő betegeknél

Vanderbilt Egyetem Orvosi Központ, Nashville, Tennessee

Vanessa J. Kumpf, PharmD, BCNSP, Vanderbilt University Medical Center, 1211 21st Ave S, 514 Medical Arts Bldg, Nashville, TN 37232, USA. E-mail: [email protected] További cikkek keresése a szerzőtől

Vanderbilt Egyetem Orvosi Központ, Nashville, Tennessee

Absztrakt

Antimotilitás szerek

Az SBS-ben szenvedő betegeknél a hasmenés elsődleges oka a fokozott bélmozgás, ami a vékonybél felgyorsult tranzitidejét eredményezi. Az SBS megnövekedett bélmotilitásának hátterében álló etiológia nem világos, de feltételezhetően összefüggésbe hozható a disztális GI traktusból normálisan felszabaduló bélmotilitás inhibitorának elvesztésével. Valójában a végső jejunostomiában szenvedő betegeknél a folyadékok béltranszportja gyorsabb, mint a folytonos vastagbélben szenvedőknél, valószínűleg az alacsony YY-peptid, glükagon-szerű 1-es peptid és/vagy glükagon-szerű 2-es peptid alacsonyabb szintje miatt 11 - 12

A felgyorsult bélmozgást tipikusan opioidokkal vagy opioid receptor agonistákkal kezelik, amelyek gátolják a bél simaizmainak összehúzódását. Az ennek eredményeként megnövekedett béltranzit idő nagyobb tápanyagfelszívódást tesz lehetővé. A 13, 14 A loperamid és a difenoxilát-atropin általában az első vonalbeli választás az antimotilitási szereknél (1. ábra). Perifériásan korlátozott µ-opioid receptor agonistaként a loperamid nem vált ki olyan nemkívánatos központi idegrendszeri (CNS) hatásokat, mint például szedáció, eufórikus hatások vagy függőség. 15 Ezenkívül a loperamid hatékony; ileostomiában szenvedő betegeknél a loperamid-kezelés 27% -kal csökkent a sztómafolyadék nedves tömegében (P 16 A loperamiddal ellentétben az opioid receptor agonista difenoxilát átjut a vér-agy gáton. 17 Mindazonáltal a difenoxilát korlátozott visszaélési potenciállal rendelkezik, mivel a hozzáadott atropin kellemetlen antikolinerg hatást vált ki, ha nagy dózisban alkalmazzák (pl. Xerostomia, tachycardia, mydriasis). 18, 19 Kis klinikai vizsgálatokban a difenoxilátnak és a loperamidnak hasonló hatékonysága volt a krónikus hasmenés kezelésében, bár egyes vizsgálatok a loperamid szempontjából szerény előnyt mutattak a difenoxiláttal szemben. 20

Kezelési algoritmus a rövid bél szindrómával járó hasmenés farmakológiai kezelésére. H2 = hisztamin-2-típusú receptor.

Egyéb antimotilitási szerek közé tartozik a kodein, a morfin és az ópium tinktúra. Ezek az opioidok nem korlátozódnak a perifériás idegrendszerre, ezért CNS-hatásokat válthatnak ki. 21 Bár a betegeknél gyakran kialakul az tolerancia az opioidok vagy az opioid receptor agonisták fájdalomcsillapító tulajdonságai iránt, az antidiarrhealis hatással szembeni tolerancia ritka, és a hatékony dózis hónapoktól évekig változatlan maradhat. 22.

Ajánlások az antimotilitás szerek használatára

A kiválasztott első vonalbeli antimotilitási szer adagolását fokozatosan, 3-5 napos időközönként kell növelni, mindaddig, amíg az előny észlelhető, nemkívánatos események bekövetkeznek, vagy el nem éri az ajánlott maximális dózist (1. táblázat és 1. ábra). A difenoxilát esetében egyes betegek számára előnyös lehet az ajánlott maximális dózist meghaladó dózis. Ha a szer nem eredményez előnyöket vagy nemkívánatos eseményeket vált ki, akkor az alkalmazást fel kell függeszteni, és el kell kezdeni a kezelést egy második vonalbeli szerrel. Ha a páciens részleges választ tapasztal az első vonalbeli szerre, akkor hozzá lehet adni egy második szert, és a dózist ugyanolyan fokozatosan emelhetjük a kívánt válasz eléréséig. A maximális hatás eléréséhez a betegek többféle antimotilitást igényelhetnek. Az optimalizálási folyamat során a betegeket iránymutatásokkal kell ellátni a dózis titrálására, mivel a válaszok változhatnak az étrend megváltozásától és/vagy a betegség folyamán bekövetkező változásoktól. A gastrocolicus reflex miatt az antimotilitást elősegítő szereket 30-60 perccel kell beadni étkezés előtt. Közvetlenül alvás előtt beadott további adag segíthet minimalizálni az éjszakai fürdőszobai utakat.

0,1–0,3 mg tapasz Q7D

BID, naponta kétszer; CII – CV, kábítószer-ütemterv, amelyet az Egyesült Államok Kábítószer-végrehajtási Igazgatósága szabályozott kábítószerekről állított össze; IV, intravénás; OTC, a pultnál; PO, szájon át; Q7D, 7 naponta; QID, napi 4 alkalommal; Rx, csak vényre kapható; SC, szubkután; TID, naponta háromszor.
a Bizonyos esetekben a maximális ajánlott adagot meghaladó adagokra lehet szükség.

Gyomorsav hiperszekréció

Az egészséges egyének átlagosan 750 ml/nap (100–1500 ml/d tartományban) gyomornedvet választanak ki. A bélrezekciót követően a betegek több mint felénél megnő a gyomorsav felszabadulás, amely akár 4100 ml/nap is elérheti. A gyomorsav hiperszekréció általában átmeneti, és a reszekciót követően néhány héten vagy hónapon belül gyakran megszűnik. 24, 25 Noha a jelenség hátterében álló mechanizmusokat nem határozták meg egyértelműen, a gyomorsav hiperszekréciót okozhatja a gyomorsav-szekréció 1 vagy több endogén bélgátlójának elvesztése. A bélinhibitor 25 fő jelöltje a kolecisztokinin, a szekretin és a neurotenzin. 26.

A gyomor hiperszekretiójának leküzdésére használt tipikus második vonalbeli szerek közé tartozik a 2-es típusú hisztamin receptor (H2) antagonisták (pl. Famotidin, ranitidin, cimetidin) és az α2-adrenerg receptor agonisták (pl. Klonidin). A H2 antagonisták blokkolják a hisztamin, a gyomornyálkahártyából a gyomor nyálkahártyájából felszabaduló savszekréció helyi közvetítőjének működését. 35 Általában a H2 antagonistákat tekintik másodvonalas kezelésnek, mivel csökkent a PPI-khez viszonyított hatékonysága. 23, 30

A klonidin hatása nem korlátozódik a gyomorsav hiperszekréciójának gátlására. A klonidin stimulálja az enterális idegsejtek α2-adrenerg receptorait, amelyek szintén csökkentik a gyomor és a vastagbél motilitását, valamint a bélfolyadék szekrécióját. 36 A SBS-ben szenvedő betegeknél a klonidin alkalmazását alátámasztó bizonyítékok korlátozottak. 8 parenterális táplálkozástól (PN) függő end-jejunostomiás beteg vizsgálatában egy 0,3 mg klonidin tapasz 9% -kal csökkentette a széklet súlyát (P =, 05) és a széklet nátriumvesztesége 11% -kal csökkent (P = .04). 37 Ezenkívül egy esettanulmány 2 olyan SBS-ben szenvedő beteget ír le, akik refrakterek voltak a többszörös hasmenés elleni szerre; a klonidinnel végzett kezelés kb. 2,5–3 L/d-rel csökkentette sztóma-kibocsátásukat. 38

Az oktreotid hatékony lehet azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak kellőképpen más hasmenés-ellenes terápiákra. Az oktreotid, a szomatosztatin peptid hormon hosszú hatású analógja, több mechanizmus révén gátolja a hasmenést, beleértve a gasztrin és más GI hormonok gátlását. Az oktreotid inaktiválja az adenilát-ciklázt is, és ezáltal gátolja az ionok mozgását a bélhámban. Ezenkívül az oktreotid meghosszabbítja a béltranzit időt SBS-ben szenvedő betegeknél. 40 A PN-támogatástól függő 10 end-jejunostomiás beteg vizsgálatában az oktreotid átlagosan 3,3 L/d-kal csökkentette az ostomia kimenetelét (P Az oktreotid alkalmazását korlátozza magas költsége, a szubkután injekcióval történő beadás kényelmetlensége és a kapcsolódó mellékhatások, köztük a kolelithiasis kockázata, amely már megnőtt a SBS-ben szenvedő betegeknél. 41, 42 Ezenkívül az oktreotid egyes preklinikai vizsgálatokban csökkentette a bél adaptációját a reszekciót követően. 43 44 45 - 46

Ajánlások a savszuppressziós terápia használatára

A savas szuppressziós terápia csökkentheti a széklet mennyiségét; ha nem, akkor az adagolás vagy az adagolás gyakoriságának növelése indokolt lehet. Hasonlóan az antimotilitási szerekhez, a savszuppresszorokat is alacsony dózisban kell elkezdeni, és felfelé kell titrálni, hogy a maximális hatékonyság minimális mellékhatás nélkül történjen. A hasmenés súlyosbodása esetén a PPI-kezelést fel kell függeszteni. Ha az orális adagolással nem sikerül elérni a kellő felszívódást, akkor az intravénás beadás a PPI-k és a H2 antagonisták egyik lehetősége. 30 H2 receptor antagonistát is adhatunk a PN készítményekhez. A PPI-k vagy a H2-antagonisták leállításakor a betegeket szorosan ellenőrizni kell a savas visszapattanás szempontjából, és szükség esetén a kezelést újra kell kezdeni. 31 Mivel a klonidint eredetileg vérnyomáscsökkentő szerként fejlesztették ki, a hipotenzió aggodalomra ad okot, ha SBS-hez alkalmazzák. Ezért ajánlott a klonidin dózisának lassú emelése, rendszeres vérnyomásvizsgálattal együtt. 38

Choleretic hasmenés

Mivel az epesók elsősorban a disztális ileumban szívódnak fel, néhány ileális reszekcióval rendelkező beteg 48 A vastagbél baktériumok ezeket a sókat dekonjugálják szabad epesavakká, serkentve a klorid és a víz mozgását a vastagbélbe. Az ebből eredő koleretikus hasmenés kezelhető epesav-kötő gyantákkal (pl. Kolesztiramin, kolesztipol, koleszevelám), nem emészthető anioncserélő polimerekkel, amelyek a vastagbélben lévő epesavakhoz kötődnek. Ezek a gyanták oldhatatlan komplexeket képeznek az epesókkal, amelyek aztán kiválasztódnak.

Ajánlások az epesav-kötő gyanták használatára

Korlátozott ilealis reszekcióval rendelkező betegek (48 Ezzel szemben a kiterjedtebb ilealis reszekcióval rendelkező betegeknél az epesavak nettó vesztesége tapasztalható, mivel több epesav választódik ki, mint amennyit a máj szintézisével pótolni lehet. 50 epesavmegkötő gyanta súlyosbíthatja a steatorrheát és a zsír felszívódását, ezért kerülni kell 48, 51 Az epesavkötő gyantákat még azoknál a betegeknél is körültekintően kell alkalmazni, amelyek nem kölcsönhatásba lépnek nem célzott gyógyszerekkel és tápanyagokkal. Az epesavmegkötő gyanták számos gyógyszerkészítményt megköthetnek, beleértve a loperamidot és néhány nem szteroid gyulladáscsökkentőt, csökkentve ezek aktivitását.52 Az epesavkötő gyantákkal történő kezelés során a zsírban oldódó vitaminok hiányának megelőzése érdekében a betegeknek vizet kell adni A, D, E és K. vitaminok könnyen elegyedő összetétele 49

Baktériumok elszaporodása

Számos tényező növeli a bélbaktériumok elszaporodásának kockázatát az SBS-ben szenvedő betegek körében. A GI-maradvány anatómiája a baktériumok elszaporodásának elsődleges mozgatója lehet. Például vak hurkú vagy vékonybél dilatációval rendelkező betegeknél csökkent a bélmozgás, ami a béltartalom stagnálását eredményezheti, és elősegítheti a helyi baktériumok fermentációját. 23, 53 Azok a betegek, akiknek reszekciója magában foglalja a terminális ileum és/vagy ileocecalis szelep eltávolítását, anaerob vastagbél-baktériumok vándorlását tapasztalhatják a vékonybélben ezen anatómiai átmeneti zóna megbomlása miatt. 54 Végül az SBS-ben szenvedő betegek számára általánosan felírt gyógyszerek, beleértve az antimotilitást és a savt elnyomó terápiákat, képesek megzavarni a normál baktériumflórát és lehetővé teszik a túlszaporodást. 23, 53

A bélbaktériumok elszaporodásának többféle következménye van. A tünetek közé tartozik a hasmenés, hasi fájdalom, puffadás és puffadás. 25 Az étkezés utáni puffadás és a hasi görcsök idő előtti jóllakottsághoz vezetnek, ami gátolhatja a tápanyagok bevitelét és súlycsökkenést eredményezhet. Az érintett betegek vitaminhiányt is tapasztalhatnak, mivel az anaerob baktériumok megkötik a B12-vitamint és az epesókat dekonjugálják, megzavarva a zsír és a zsírban oldódó vitaminok felszívódását. 25, 54 A baktériumok tapadása a bélhámba és a baktériumok toxinjainak felszabadulása elősegítheti a nyálkahártya gyulladását és sérülését, ami fokozott bélpermeabilitást eredményezhet. 54 SBS-ben és ép vastagbélben szenvedő betegeknél ritkán alakulhat ki D-tejsavas acidózis és encephalopathia a D-tejsavat termelő baktériumok vastagbélproliferációját követően, amely enantiomer az emberek által általában nagyon alacsony koncentrációban szintetizálódik és metabolizálódik. A D-laktátot termelő baktériumok az SBS-ben szenvedő betegek vastagbélében gyarapodnak, mivel a felszívódási zavar növeli a szénhidrátok helyi hozzáférhetőségét, ezek az előnyös szubsztrátjuk az erjedéshez.

A bélbaktériumok elszaporodását antibiotikum-terápiával kezelik. A probiotikumokat azonban egyre inkább kiegészítő kezelésként írják fel (1. táblázat és 1. ábra). Egy preklinikai vizsgálat eredményei szerint a probiotikumok elősegíthetik a bél adaptációját és csökkenthetik a GI epithelium permeabilitását. 55 Kevés információ áll rendelkezésre a probiotikumok hatékonyságáról SBS-ben szenvedő humán betegeknél. A gyermekgyógyászati vizsgálatok korlátozott bizonyítékai azt sugallják, hogy a probiotikumok növelhetik a magasság és a súlygyarapodás mértékét, és javíthatják a széklet bakteriális összetételét. 56

Ajánlások a baktériumok elszaporodásának kezelésére

Ha a tüneti bélbaktériumok elszaporodását antibiotikumokkal kezelik, a gyógyszer rotációja és az antibiotikumok nélküli intervallumok beépítése csökkentheti a rezisztens törzsek kialakulásának lehetőségét. 4 Ha az antibiotikum-terápia nem oldja meg a tüneteket, fontolja meg az antibiotikum-szer cseréjét. Alternatív megoldásként probiotikum is hozzáadható a programhoz. A probiotikus termékeket egyetlen szövetségi hivatal sem szabályozza. Ezért a kereskedelemben kapható készítmények nem tartalmazhatnak elegendő számú élő szervezetet a maximális terápiás hatás eléréséhez, vagy esetleg nem tesztelték őket a gyomor-bél traktus túlélésének biztosítására. Ha probiotikus terápiát folytatnak, ajánlott olyan baktériumfajok beadása, amelyek nem termelnek D-tejsavat a D-tejsavas acidózis kockázatának csökkentése érdekében. 56 Ha a tünetek az antibiotikus és probiotikus terápia ellenére is fennállnak, fontolja meg a motilitás- és savszuppresszív gyógyszerek dózisának csökkentését vagy a hasmenés elleni szerek váltását.

Zsír felszívódási zavar

Ajánlások a hasnyálmirigy-enzim pótlására és az epesav-kiegészítőkre

A hasnyálmirigy enzimpótlás hatékonyságának maximalizálása érdekében a terápiát el kell kezdeni a gyomor pH-jának és a GI motilitásának normalizálását követően savszuppresszióval és antimotilitási terápiával. 23 Mind a hasnyálmirigy enzimeket, mind az epesavakat étkezés közben kell bevenni, hogy az emésztés során fokozzák a rendelkezésre állást. Jelenleg az epesavakat csak kiegészítőként értékesítik, ezért az Egyesült Államok Élelmiszer- és Gyógyszerügyi Hivatala (FDA) nem szabályozza azokat. Ezért ezeket a szereket fokozott óvatossággal kell alkalmazni. Az epesavakat csak a gyomor normalizált pH-jával szabad bevenni, mivel a gyomorsav hiperszekréciója esetén kicsapódási lehetőség áll fenn. 59 A kiegészítő epesavak súlyosbíthatják a hasmenést is 58, 60; az epesavpótló kezelésben részesülő betegeket gondosan ellenőrizni kell a súlyosbodó tünetek szempontjából.

Általános klinikai ajánlások és következtetések

Az SBS-hez társuló malabszorpció miatt a betegeknél nagyobb adag gyógyszerekre lehet szükség, mint amire általában szükség van (1. táblázat). Egyes betegeknél a tabletták vagy kapszulák épségben jutnak át az emésztőrendszeren; ezekben az esetekben a gyógyszereket lenyelés előtt porítani lehet, vagy ha rendelkezésre állnak, folyékony szuszpenziókkal helyettesíthetők. 61 A szorbitot tartalmazó folyékony készítményeket azonban kerülni kell, mert súlyosbíthatják a hasmenést. Az enterálisan bevont vagy késleltetett felszabadulású készítmények nem alkalmazhatók SBS-ben szenvedő betegeknél, mert a korlátozott bélfelület, a felgyorsult béltranzit és a gyomorsav túlzott szekréciója megváltoztathatja a farmakokinetikai tulajdonságokat és csökkentheti a biológiai hozzáférhetőséget. Ha az orális adagolás nem eredményez elegendő felszívódást, fontolja meg az alternatív bejuttatási módszereket, például transzdermális, bukkális, rektális és IV-es utakat, ha megvalósítható. 25 Végül, a hasmenés elleni gyógyszerek dózisai, különösen a szűk terápiás tartományúak, szükségessé tehetik az új trofikus terápiákkal történő kezelés megkezdését, amelyek fokozzák a bél felszívódását.

A hasmenés kezelése SBS-ben szenvedő betegeknél fokozatos megközelítést igényel. Általános szabályként a jobban tolerálható gyógyszereket kell választani első vonalbeli választásként. Az egyes gyógyszerek és adagok számát lassan növelni kell a kívánt hatás elérése érdekében, miközben minimalizálni kell a nemkívánatos eseményeket. Ha módosítani kell a kezelési rendet, a gyógyszereket egyenként kell cserélni, elegendő idő áll rendelkezésre a válasz értékeléséhez (≥3–5 nap), mielőtt további változtatásokat kezdeményeznének. A tünetek kezelésének optimalizálásához próba-hiba módszerre lehet szükség.

A legtöbb SBS-ben szenvedő beteg betegségének során gyengítő hasmenést tapasztal, ami negatívan befolyásolhatja az egészségügyi eredményeket és az életminőséget. A hasmenés kezelése ezeknél a betegeknél kihívást jelent. Mivel az SBS-hez társuló hasmenésnek többféle etiológiája lehet, több gyógyszerre is szükség lehet. Ez a betegpopuláció rendkívül heterogén a maradék anatómia, a táplálkozási követelmények és a betegség súlyossága szempontjából. Ezért a kezelést egyénileg kell meghatározni a maximális hatékonyság elérése érdekében. A hasmenés kontrolljának elérése kulcsfontosságú az adagolás optimalizálásának lépésenkénti megközelítésében, az adagok lassú titrálásával és a lehetséges gyógyszer-gyógyszer kölcsönhatások alapos mérlegelésével.

Köszönetnyilvánítás

Az orvosi írásbeli segítséget Heather Heerssen, PhD, a Complete Healthcare Communications, Inc. (Chadds Ford, PA) a szerző irányításával nyújtotta.