A hipoxia okozta méhen belüli növekedés korlátozása növeli a patkányok érzékenységét a magas zsírtartalmú étrend okozta metabolikus szindróma iránt.

C.F.R.-C. és V.W.D. egyformán járult hozzá ehhez a munkához.

Absztrakt

CÉLKITŰZÉS Elismert tény, hogy a magas zsírtartalmú étrendre adott szisztémás válaszban figyelemre méltó változékonyság figyelhető meg, amelyet genetikai tényezőkkel nem lehet teljesen megmagyarázni. Ezenkívül az intrauterin növekedés korlátozásához (IUGR) vezető terhességi szövődmények a későbbi életben a metabolikus szindróma (MetS) kialakulásának fokozott kockázatával jártak. Így feltételeztük, hogy az IUGR-vel született utódok állandó metabolikus változásokat mutatnak, amelyek hajlamosabbá teszik őket a HF diéta által kiváltott MetS-re.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK A normál (kontroll) vagy hipoxiával indukált IUGR-ben született SD patkányokat alacsony zsírtartalmú (10% zsírtartalmú) vagy HF (45% zsírtartalmú) étrendbe randomizálták. 9 hetes etetés után értékelték a MetS-ben részt vevő fiziológiai és molekuláris utakat.

EREDMÉNYEK Az IUGR utódok csökkent energiafogyasztást és fizikai aktivitást mutattak a kontrollokhoz képest. HF diétával táplált utódoknál az IUGR a teljes testzsírtartalom csökkenésével, az intraabdominális zsírlerakódás és az adipocita méret relatív növekedésével, a leptin, triglicerid és szabad zsírsavak éhomi plazmakoncentrációjának növekedésével, valamint a trigliceridek és ceramidok mind a májban, mind a vázizmokban. A lipid homeosztázis ezen változásai in vivo inzulinrezisztenciával és csökkent glükóz toleranciával jártak, és a protein kináz C increased fokozott foszforilációjával, az 1 inzulinreceptor szubsztrát gátlásával és a protein kináz B (PKB; más néven Akt) csökkent aktivációjával társultak. inzulinra reagálva a májban és a vázizmokban.

KÖVETKEZTETÉSEK Az IUGR fokozza a HF étrend specifikus káros anyagcsere-reakcióit. Eredményeink azt sugallják, hogy az IUGR-ben született utódok különös figyelmet és nyomon követést igényelhetnek a MetS korai megjelenésének megakadályozása érdekében.

Az elhízott fiatal felnőttek aránya az utóbbi évtizedekben drámaian megnőtt. Ezenkívül számos, az elhízással összefüggő kórkép eléri a prevalenciát a fiatalok körében, és jelentős költségekkel jár az egészségügyi ellátórendszer számára (1). Bár a metabolikus szindróma (MetS) legtöbb elemének komplex patofiziológiája van, amelyet mind az öröklődő tényezők (2), mind a környezeti változók (3) erős hatása jellemez, egyértelmű, hogy az olyan viselkedésmódok, mint a csökkent fizikai aktivitás és a magas zsírtartalmú (HF) fogyasztás ) és a hiperkalórikus nyugati diéták is nagy szerepet játszanak patofiziológiájukban (4). Érdekes módon óriási eltérés mutatkozik a különböző egyének hasonló környezeti, táplálkozási és viselkedési viszonyokra adott válaszaiban (5), amelyeket elsősorban genetikai különbségeknek tulajdonítottak (6). Egyre több bizonyíték azonban azt sugallja, hogy a hátrányos környezeti feltételek a fejlődés döntő szakaszaiban szintén hajlamosíthatják az egyéneket arra, hogy felnőttkorukban a MetS különböző komponenseit mutassák (7).

A hipoxia által kiváltott IUGR jól jellemzett kísérleti egérmodelljének felhasználásával, amely utánozza az emberi terhesség alatt gyakran megfigyelt szövődményeket, korábban kimutattuk, hogy a hipoxiás környezetből született felnőtt IUGR utódoknak károsodott az érrendszerük (20,21), fokozott a szívérzékenységük az iszkémiára./reperfúziós sérülés (22), és bal kamrai hipertrófia (csak hímeknél) és diasztolés diszfunkció (mind hímeknél, mind nőstényeknél) alakul ki a patkányok életkorával (20,23). Ezek az eredmények együttesen azt sugallják, hogy az öregedés maga is olyan stresszor, amely nagyobb súlyossággal érinti az IUGR-ben született utódokat (23). Ezenkívül a hipoxia által kiváltott IUGR modellt alkalmazó kísérleti vizsgálat során megfigyeltük, hogy az öregedés során a hím IUGR utódok hajlamosak voltak több perikardiális és intraabdominális zsír felhalmozódására a nemhez és az életkorhoz illeszkedő kontrollokhoz képest. A prenatális magzati hipoxia lehetséges hosszú távú hatásainak tanulmányozásához ennek a tanulmánynak a célja az volt, hogy megvizsgálja, hogy a hipoxia által kiváltott IUGR növeli-e az elhízás, a diszlipidémia és az inzulinrezisztencia iránti hajlandóságot a HF-étrendnek kitett fiatal felnőtt patkányokban, valamint a jelátviteli utak vizsgálatát. amelyek hozzájárulhatnak az IUGR-bonyolult terhességek születésének hosszú távú metabolikus hatásaihoz.

KUTATÁSI TERVEZÉS ÉS MÓDSZEREK

Hypoxia okozta IUGR modell.

A nőstény SD patkányokat 3 hónapos korban kaptuk meg (Charles River, Quebec, Kanada), akklimatizálódtunk, majd az állattartó létesítményben pároztattuk. A vemhesség során a patkányoknak ad libitum hozzáférést biztosítottak a vízhez és a laboratóriumi normál egéreledelhez (LabDiet Ref. 5001; 3,02 kcal/mg, 23% fehérje, 4,5% zsír, 6% rost). A vemhesség 15. napján a patkányokat randomizálták, hogy normális környezeti körülmények között folytassák (kontroll, n = 6), vagy folyamatosan kamrába helyezték nitrogénnel, hogy a vemhesség utolsó 6 napjában 11,5% oxigénkoncentrációt tartsanak fenn (IUGR, n = 6) (20,23,24). Amint azt korábban leírtuk (22), a hipoxiás környezetnek kitett gátaknál csökken az élelmiszer-bevitel (~ 40%); ugyanakkor a fizikai aktivitás is jelentősen csökken. A születés idején az almokat nyolc hím kölyökkutyára csökkentették, majd 3 hetes korukban elválasztották őket, és ketrecenként kettőt elhelyeztek. A tanulmány összes eljárását az Alberta Egyetem Állatvédelmi Bizottsága hagyta jóvá.

A diéta okozta elhízás és MetS.

Elválasztás után az egyes kísérleti csoportokból származó hím utódokat (kontrollok, n = 36; IUGR, n = 36) véletlenszerűen kiosztották alacsony zsírtartalmú étrend (10% zsírtartalom, Research Diets D12450B) vagy HF étrend ( 45% zsírtartalmú, Research Diets D12451), ahogyan mi és más csoportok (25,26) korábban leírtuk (a részletes étrend-összetételeket az 1. kiegészítő táblázat tartalmazza). Ezért négy különböző kísérleti csoportot hoztak létre: kontroll utódok, akik LF étrendet kaptak (n = 18 hat alomból), kontroll utódok, akik HF étrendet kaptak (n = 18 hat alomból), IUGR utódok, akik LF étrendet kaptak (n = 18 hat alomból) és IUGR utódok, akik HF étrendet kaptak (n = 18 hat alomból). Ezután a patkányokat véletlenszerűen három lehetséges kísérleti alcsoportba soroltuk (A, B vagy C jelöléssel), amelyek meghatározták az ezen állatokon végzett méréseket. Mivel az egyes kísérleti csoportokba tartozó összes patkány más alomhoz tartozott, az utódokat használtuk elemzési egységként. A patkányok ad libitum hozzáférést kaptak bármelyik étrendhez. Kilenc héttel az elválasztás után kísérleti elemzéseket végeztek. A táplálkozási beavatkozás hosszát a rágcsálókon végzett korábbi vizsgálatok alapján választották ki, amelyek hasonló metabolikus sértésekkel bizonyították számos metabolikus változás kiváltását (27).

A táplálékbevitel, a testsúly és a testösszetétel elemzése.

Az elválasztás után az állatok táplálékfelvételét és testtömegét hetente kétszer mérték. 9 hetes táplálkozási beavatkozás után a C alcsoport utódainál meghatároztuk a testösszetételt Minispec teljes testösszetétel-analizátorral (Burker Minispec LF90 II, Hamilton, Ontario, Kanada).

Fizikai aktivitás, oxigénfogyasztás és légzéscsere arány (A alcsoport).

Az oxigénfogyasztást (V o 2), a CO2 termelést (V co 2) és a hőtermelést közvetett kalorimetriával határoztuk meg az átfogó laboratóriumi állatfigyelő rendszer (Metabolikus ketrec; Oxymax/CLAMS; Columbus Instruments, Columbus, OH) alkalmazásával. A fizikai aktivitást kéttengelyes detektálással (X, Z) figyeltük infravörös fotocella technológiával. A teljes fizikai aktivitást úgy számítottuk ki, hogy az ambuláns mozgáshoz és a tipikus viselkedéshez tartozó Z-számokat (nevelést) hozzáadtuk az összes számhoz.

A keringő tényezők meghatározása (B és C alcsoport).

Az IUGR és az étrend hatása a testösszetételre a Minispec (A) által meghatározott 9 hetes étrend, a testtömeg által korrigált összes hasi zsír és a Minispec (C) által becsült teljes zsírsúly után. Reprezentatív képek az omentális zsírszövetről (40 × nagyítás) (D) és az intraabdominális adipocita átlagos átmérőjéről (E). LF diéta: 10% zsír, 3,85 kcal/g; HF diéta: 45% zsír, 4,73 kcal/g. * Az egyes címkék melletti P értékek az egyes variációs források (diéta vagy IUGR) hatásának jelentőségét jelentik az ANOVA által kiszámítva. † P A táblázat megtekintése:

Soron belüli megtekintése
Felugró ablak megtekintése

A glükóz és az adipokin keringő koncentrációi a kontroll és IUGR patkányokban LF és HF étrendet tápláltak

Az IUGR és a HF étrend hatása a keringő és szöveti lipidekre.

Ahogy az várható volt, a HF diéta mind a kontroll, mind az IUGR patkányokban megnövelte a plazma és a szövet lipid koncentrációját (2. táblázat). Az IUGR patkányok azonban súlyosabb hiperlipidémiát mutattak, mint a kontroll patkányok. Ezenkívül a HF-vel táplált IUGR patkányok a májban és a gastrocnemius izmokban is magasabb koncentrációjú triacil-glicerint és ceramidokat mutattak, mint a HF-vel táplált kontroll utódok (2. táblázat).

A kontroll és az IUGR patkányok keringő és szöveti lipidkoncentrációi LF és HF étrendet tápláltak

Az IUGR és a HF étrend hatása a glükóz homeosztázisra.

Bár a 9 hetes HF-étrend egyik kísérleti csoportban sem eredményezett éhomi hiperglikémiát, a HF-étrendben részesülő utódoknak magasabb volt az éheztetett plazma inzulin-koncentrációja és a HOMA-indexe, mint az LF-étrendet tápláló patkányoknak (1. táblázat). A normál éhomi plazma glükóz- és inzulinkoncentrációval összhangban az egész test glükóz elhelyezése és az inzulin tolerancia hasonló volt mindkét LF étrendben részesülő patkánycsoportban (3A. És C. Ábra). Ezzel szemben a HF-diéta csökkentette a glükóz toleranciát és rontotta az inzulinra adott reakciót mindkét patkánycsoportban, összehasonlítva az LF-étrendet fogyasztókkal. Érdekes azonban megjegyezni, hogy a csökkent glükóz-elhelyezés és az inzulinérzékenység szignifikánsan hangsúlyosabb volt az IUGR-vel született és HF-étrendben részesülő patkány utódokban, mint hasonló táplálkozási körülmények között a kontrollokban (3B. És D. Ábra).

IUGR, HF étrend és károsodott glükóz anyagcsere.

Figyelembe véve, hogy a gyulladást az elhízás okozta inzulinrezisztencia potenciális mediátoraként azonosították (47), érdekes, hogy a csoportok között nem figyeltek meg különbségeket a gyulladásos markerekben. Mivel ezeket a paramétereket az élet korai szakaszában mértük egy rövid táplálkozási beavatkozás után (9 hetes étrend), lehetséges, hogy ezeknél az állatoknál még nem állapítottak meg gyulladásgátló fenotípust. Érdekes módon ezen a ponton figyelemre méltóak voltak az inzulin homeosztázis változásai, ami azt sugallja, hogy az IUGR és a HF étrend glükóz homeosztázisra gyakorolt főbb szinergetikus hatásai nem közvetíthetők gyulladásos utakon keresztül.

Hypoxia okozta IUGR egérmodellünk egyik korlátja, hogy a hipoxiás sértés nemcsak a magzatokat, hanem a gátat is érinti; ezért a magzat és az anya hipoxiára adott válaszainak lehetséges kölcsönhatását is figyelembe kell venni. E potenciálisan zavaró változók ellenére az ebben a vizsgálatban használt hipoxia által kiváltott IUGR egér modellt alaposan jellemezték (20,22,23,48), és ez az egyetlen nem invazív technika, amely rágcsálókban izobár magzati hipoxia kiváltására szolgál.

Összefoglalva, tanulmányunk szilárd bizonyítékokkal támasztja alá a hypoxia által kiváltott IUGR metabolikus funkcióra gyakorolt programozási hatásait azáltal, hogy megváltoztatja a zsírszövet válaszát a HF diétára, és növeli az étrend által kiváltott adipocita diszfunkció és az inzulinrezisztencia súlyosságát. Eredményeink azt sugallják, hogy az IUGR-t okozó prenatális sértések alapvető szerepet játszhatnak a HF-diétákra adott hosszú távú szisztémás válasz meghatározásában. Eredményeink arra utalnak, hogy a korai anyagcsere-programozás hozzájárulhat a táplálkozási beavatkozásokra adott válasz megfigyelt változékonyságához, és elősegítheti a szív- és érrendszeri és anyagcsere-betegségek kialakulását az élet későbbi szakaszaiban, különösen olyan környezetekben, ahol a HF-étrend elterjedt (49).

KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Ezt a munkát a Nők és Gyermekek Egészségügyi Kutatóintézetének és a Kanadai Egészségügyi Kutatóintézetek kutatási támogatásával, valamint a Kanadai Szív és Stroke Alapítvány (H&S) személyi díjával támogatták.

C.F.R.-C., V.W.D. és J.S.M. támogatta a H&S és az Alberta Heritage Foundation for Medical Research (AHFMR). C.F.R.-C. az anyák, a magzatok és az újszülöttek egészségével foglalkozó stratégiai képzési program és a Tomorrow’s Cardiovascular Health Professionals munkatársa. S.D.P. a H&S új nyomozója. J.R.B.D. AHFMR vezető tudós és kanadai kutatási elnök a szívbetegségek és anyagcsere molekuláris biológiájában. S.T.D. AHFMR tudós és kanadai kutatási elnök a női szív- és érrendszeri egészség területén.

A cikk szempontjából lényeges összeférhetetlenségről nem számoltak be.